1、第六章第六章 免疫应答免疫应答（immune responseimmune response，IrIr）第一节第一节 免疫应答概述免疫应答概述 免疫应答（免疫应答（immune responseimmune response，IRIR）是指免）是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。疫系统识别和清除抗原的整个过程。在多数情况下对机体是保护性的生理反应，在多数情况下对机体是保护性的生理反应，但在一定条件下也可以导致免疫病理损伤但在一定条件下也可以导致免疫病理损伤特异性免疫应答免疫系统识别和清除抗原过程特异性免疫应答免疫系统识别和清除抗原过程功能功能生理性（有利）生理性（有利）病理性（有害）病理性（
2、有害）免疫防御免疫防御防御病原微生物侵害防御病原微生物侵害超敏反应超敏反应/免疫缺陷免疫缺陷免疫自稳免疫自稳清除损伤或衰老细胞清除损伤或衰老细胞自身免疫病自身免疫病免疫监视免疫监视清除复制错误清除复制错误/突变细胞突变细胞细胞癌变细胞癌变/持续感染持续感染一、免疫应答的类型 固有免疫应答（非特异性免疫应答）机体在种系发生和漫长进化过程中逐渐形成的一类可以遗传的天然免疫功能，在识别和排除病原微生物的入侵过程中发挥固有免疫应答的作用，最先形成1）先天固有，稳定遗传；2）作用无特异性；3）即刻发挥免疫效应；4）维持时间短且无免疫记忆；适应性免疫应答，又称获得性免疫应答参与固有免疫的组分 组织屏障 皮
3、肤屏障、黏膜屏障、胎盘屏障和血-脑屏障 免疫细胞 吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、NKT细胞、T细胞和B1细胞等 免疫分子 补体、急性期蛋白、防御素、细胞因子、抗菌肽和溶菌酶等可溶性天然免疫分子可溶性天然免疫分子 天然免疫分子天然免疫分子 识识 别别 对对 象象 效效 应应 溶菌酶溶菌酶细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 甘露糖结合蛋白（甘露糖结合蛋白（MBPMBP）富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活补体 C C反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP）细菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯胆碱 激活补体 补体补体与细胞及微生物表 杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞等价结合 LPSLPS结
4、合蛋白（结合蛋白（LBPLBP）LPS 促进LPS与CD14结合 可溶性可溶性CD14CD14 LPS 促进细胞与LPS结合天然免疫细胞天然免疫细胞肥大细胞肥大细胞 哨兵细胞哨兵细胞巨噬细胞巨噬细胞 常驻边防细胞常驻边防细胞中性粒细胞中性粒细胞野战细胞野战细胞NKNK细胞细胞机动兵细胞机动兵细胞树突细胞树突细胞 工程兵细胞工程兵细胞适应性免疫应答适应性免疫应答是抗原特异性免疫细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，并是抗原特异性免疫细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，并产生一系列免疫生物学效应的过程。其包括：产生一系列免疫生物学效应的过程。其包括：T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 B
5、 B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答 免疫耐受免疫耐受特异性免疫应答的主要特征特异性免疫应答的主要特征 高度特异性高度特异性 更有效地识别自我和非我抗原物质更有效地识别自我和非我抗原物质 有免疫记忆作用有免疫记忆作用 可形成免疫耐受可形成免疫耐受二、适应性免疫应答的基本过程二、适应性免疫应答的基本过程1.感应阶段感应阶段 是指是指APC摄取、加工、处理、提呈抗原；摄取、加工、处理、提呈抗原；T/B细胞的抗原受体特异性识别抗原，此阶段又称抗细胞的抗原受体特异性识别抗原，此阶段又称抗原识别阶段原识别阶段2.增殖和分化阶段增殖和分化阶段3.效应阶段效应阶段 是指免疫效应细胞和效应分子共同
6、发挥作用，是指免疫效应细胞和效应分子共同发挥作用，产生体液免疫和细胞免疫效应的阶段。其结果是产生体液免疫和细胞免疫效应的阶段。其结果是清除非己抗原物质或诱导免疫耐受，从而维持机清除非己抗原物质或诱导免疫耐受，从而维持机体正常生理状态，病理情况下也可能引发免疫相体正常生理状态，病理情况下也可能引发免疫相关性疾病关性疾病 第二节第二节 抗原提呈抗原提呈 APC或靶细胞胞浆内自身产生或摄入胞内的抗或靶细胞胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的抗原肽片断，以适合原消化降解为一定大小的抗原肽片断，以适合与胞内与胞内MHC分子结合，此过程称为抗原加工分子结合，此过程称为抗原加工（antigen
7、 processing）或抗原处理）或抗原处理 抗原肽与抗原肽与MHC分子结合称抗原肽分子结合称抗原肽-MHC分子复分子复合物，并表达在细胞表面，以供合物，并表达在细胞表面，以供T细胞识别，细胞识别，此过程称为抗原提呈（此过程称为抗原提呈（antigen presenting）第二节第二节 抗原提呈抗原提呈 根据被提呈抗原的来源不同，可将其分为根据被提呈抗原的来源不同，可将其分为外源性抗原和内源性抗原；前者来源于细外源性抗原和内源性抗原；前者来源于细胞外的抗原，如被吞噬或吞饮的细胞、细胞外的抗原，如被吞噬或吞饮的细胞、细菌、微生物蛋白分子或某些自身成分等。菌、微生物蛋白分子或某些自身成分等。后
8、者是细胞内合成的抗原，如病毒感染细后者是细胞内合成的抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的蛋胞所合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的蛋白以及胞内某些自身正常成分等。白以及胞内某些自身正常成分等。第二节第二节 抗原提呈抗原提呈 外源性抗原可在局部或通过淋巴液和血液转运至外源性抗原可在局部或通过淋巴液和血液转运至淋巴组织，被该部位的抗原提呈细胞（淋巴组织，被该部位的抗原提呈细胞（APC）摄）摄取、加工、处理，并以抗原肽取、加工、处理，并以抗原肽-MHC-类分子复类分子复合物的形式表达于合物的形式表达于APCAPC表面，供特异性表面，供特异性CD4+ThCD4+Th细胞细胞识别，此为溶酶体途
9、径或识别，此为溶酶体途径或MHC-类途径类途径 内源性抗原在胞内加工后形成的抗原肽则与内源性抗原在胞内加工后形成的抗原肽则与MHC-类分子结合，以抗原肽类分子结合，以抗原肽-MHC-类分子类分子复合物的形式提呈给复合物的形式提呈给CD8+TCD8+T细胞，此为胞质溶胶途细胞，此为胞质溶胶途径或径或MHC-类途径类途径一、胞质溶胶途径（一、胞质溶胶途径（MHC-类途径）类途径）二、溶酶体途径（MHC-类途径）第三节第三节 T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 胸腺内发育成熟的初始胸腺内发育成熟的初始T细胞进入血循环，穿细胞进入血循环，穿越淋巴结的高内皮静脉到达外周淋巴器官，转越淋巴结的
10、高内皮静脉到达外周淋巴器官，转归为初始归为初始T细胞，初始细胞，初始T细胞识别细胞识别APC所提呈所提呈的特异性抗原而产生免疫应答。的特异性抗原而产生免疫应答。T细胞介导的细胞免疫应答通常由细胞介导的细胞免疫应答通常由TD抗原引起，抗原引起，在多种免疫细胞协同下完成。参与细胞免疫应在多种免疫细胞协同下完成。参与细胞免疫应答的细胞主要包括答的细胞主要包括APC、具有免疫调节作用的、具有免疫调节作用的细胞和效应细胞和效应T细胞等。细胞等。一、T细胞对抗原的识别 未接受抗原刺激的未接受抗原刺激的T细胞被称为初始细胞被称为初始T细胞细胞（naive T cell）。初始）。初始T细胞表面的细胞表面的T
11、CR在特异性识别在特异性识别APC所提呈抗原肽时，须同所提呈抗原肽时，须同时识别与抗原肽形成复合物的时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，分子，此即此即T细胞双识别。这种特性称为细胞双识别。这种特性称为MHC限限制性（制性（MHC restriction）APC将抗原提呈给特异性将抗原提呈给特异性T细胞，该过程涉细胞，该过程涉及两种细胞表面多种分子间的相互作用，及两种细胞表面多种分子间的相互作用，形成免疫突触（形成免疫突触（immune synapse）一、一、T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 T细胞细胞TCR特异性识别抗原特异性识别抗原 初始初始T细胞与细胞与APC随机接触，通过某些黏附分
12、子随机接触，通过某些黏附分子相互作用发生短暂而可逆性的结合，相互作用发生短暂而可逆性的结合，TCR从从APC表表面大量抗原肽面大量抗原肽-MHC分子复合物中筛选特异性抗原肽。分子复合物中筛选特异性抗原肽。识别后传导第一活化信号识别后传导第一活化信号 T细胞共受体参与细胞共受体参与T细胞的抗原识别细胞的抗原识别 T细胞表面细胞表面CD4或或CD8分子是分子是TCR识别抗原的共识别抗原的共受体。二者分别与受体。二者分别与APC表面表面MHC类或类或类分子结类分子结合，可提高合，可提高TCR与特异性与特异性p-MHC的亲和力，从而明的亲和力，从而明显增强显增强T细胞对抗原刺激的敏感性。细胞对抗原刺激
13、的敏感性。二、二、T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化（一）（一）T细胞活化细胞活化 T细胞接受抗原刺激后，需要双信号和细胞接受抗原刺激后，需要双信号和细胞因子的作用才能够完全活化。细胞因子的作用才能够完全活化。第二节第二节 T细胞活化的过程细胞活化的过程 T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。的作用。T细胞活化的第一信号来自其受体细胞活化的第一信号来自其受体TCR与抗与抗原的特异性结合，即原的特异性结合，即T细胞对抗原识别细胞对抗原识别 T细胞活化的第二信号来自协同刺激分子，细胞活化的第二信号来自协同刺激分子，即即APC上的协同刺激分子与上的
14、协同刺激分子与T细胞表面的相细胞表面的相应受体的相互作用应受体的相互作用 两个信号的介导，涉及到一系列免疫分子两个信号的介导，涉及到一系列免疫分子协同刺激初始初始T细胞的完全活化需要两细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。种活化信号的协同作用。第一信号由第一信号由TCR识别抗原产生，识别抗原产生，经经CD3分子将信号传导到细胞分子将信号传导到细胞内。由于接受抗原刺激的是抗内。由于接受抗原刺激的是抗原特异性原特异性T细胞克隆，第一信细胞克隆，第一信号的基本作用是使号的基本作用是使T细胞克隆细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免被抗原活化后产生的适应性免疫应答疫应答,具有严格的特异性。具有严格的特
15、异性。第二信号（或称为协同刺激信第二信号（或称为协同刺激信号）则由抗原提呈细胞（号）则由抗原提呈细胞（APC）或靶细胞表面的协同刺激分子或靶细胞表面的协同刺激分子与与T细胞表面的相应协同刺激细胞表面的相应协同刺激分子受体相互作用而产生分子受体相互作用而产生初始初始T细胞激活的第一信号和第二信号细胞激活的第一信号和第二信号1.T1.T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 APC APC将抗原肽将抗原肽-MHC-MHC分子复合物递呈给分子复合物递呈给T T细胞，细胞，TCRTCR特异性识别于特异性识别于MHCMHC分子凹槽中的分子凹槽中的抗原肽，引起抗原肽，引起TCRTCR交联并启动抗原识别信号，
16、交联并启动抗原识别信号，即第一信号，导致即第一信号，导致CD3CD3和共受体（和共受体（CD4CD4或或CD8CD8）分子的胞浆段尾部相聚，激活与胞浆段尾分子的胞浆段尾部相聚，激活与胞浆段尾部相联的酪氨酸激素，促使含酪氨酸的蛋部相联的酪氨酸激素，促使含酪氨酸的蛋白磷酸化，启动激酶活化的级联反应，最白磷酸化，启动激酶活化的级联反应，最终通过激活转录因子二导致编码细胞因子终通过激活转录因子二导致编码细胞因子及其受体的基因转录和产物合成及其受体的基因转录和产物合成2.T细胞激活的第二信号细胞激活的第二信号 APC和和T细胞表面黏附分子对（如细胞表面黏附分子对（如B7/CD28、LFA-1/ICAM-
17、1或或ICAM-2、CD2/LFA-3等）结合，可向等）结合，可向T细胞细胞提供第二激活信号，即共刺激信号，从而是提供第二激活信号，即共刺激信号，从而是T细胞完全活细胞完全活化。化。B7/CD28是重要的共刺激分子，其主要作用是促进是重要的共刺激分子，其主要作用是促进IL-2合成受阻，则抗原刺激不能激活特异性合成受阻，则抗原刺激不能激活特异性T细胞，导致细胞，导致T细胞失能（细胞失能（anergy）。激活的专职）。激活的专职APC高表达共刺激分高表达共刺激分子，而正常组织及精制的子，而正常组织及精制的APC则不表达或仅表达共刺激分则不表达或仅表达共刺激分子。由于缺乏共刺激信号使自身反应性子。由
18、于缺乏共刺激信号使自身反应性T细胞处于无能状细胞处于无能状态，从而有利于维持自身耐受。态，从而有利于维持自身耐受。CTLA4与与CD28具有高度同源性，但该分子与具有高度同源性，但该分子与B7的亲和力的亲和力比比CD28高约高约20倍。倍。CD28/B7参与参与T细胞的激活，但在细胞的激活，但在T细胞激活至峰值后细胞激活至峰值后CTLA4表达则增加，后者与表达则增加，后者与B7结合可结合可启动抑制性信号，从而有效制约特异性启动抑制性信号，从而有效制约特异性T细胞克隆的过度细胞克隆的过度增殖。增殖。3.细胞因子参与细胞因子参与T细胞活化细胞活化 除上述双信号外，除上述双信号外，T细胞的充分活化还
19、有赖细胞的充分活化还有赖于细胞因子参与。活化的于细胞因子参与。活化的APC和和T细胞可分细胞可分泌泌IL-1、IL-2、IL-2、IL-12等多种细胞因子，等多种细胞因子，它们在它们在T细胞激活中发挥重要作用细胞激活中发挥重要作用（二）T细胞增殖和分化 激活的激活的T细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂而大量增殖，并分化为效应而大量增殖，并分化为效应T细胞，然后离开淋细胞，然后离开淋巴细胞随血循环到达感染部位。多种细胞因子参巴细胞随血循环到达感染部位。多种细胞因子参与与T细胞增殖和分化过程，其中最重要者为细胞增殖和分化过程，其中最重要者为IL-2。静止静止T细胞
20、仅表达低亲和力细胞仅表达低亲和力IL-2R（）；激活的）；激活的T细胞可高表达细胞可高表达IL-2R（）并分泌）并分泌IL-2。通过。通过自分泌及旁分泌作用，自分泌及旁分泌作用，IL-2与与T细胞表面细胞表面IL-2R集集合，介导合，介导T细胞增殖和分化。此外，细胞增殖和分化。此外，IL-4、IL-12、IL-15等细胞因子也在等细胞因子也在T细胞增殖和分化中发挥重细胞增殖和分化中发挥重要作用要作用1.CD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 局部微环境中存在的细胞因子种类是调控局部微环境中存在的细胞因子种类是调控Th0细胞分化的关键因素，例如细胞分化的关键因素，例如IL-12可促可促进进Th0
21、细胞分化为细胞分化为Th1细胞；细胞；IL-4可促进可促进Th0细胞分化为细胞分化为Th2细胞，细胞，Th0细胞的分化细胞的分化方向是决定机体免疫应答类型的重要因素：方向是决定机体免疫应答类型的重要因素：Th1细胞主要介导细胞免疫应答，细胞主要介导细胞免疫应答，Th2细胞细胞主要介导体液免疫应答主要介导体液免疫应答2.CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化初始初始CD8+T细胞的激活主要有两种方式：细胞的激活主要有两种方式：Th细胞非依赖性：如病毒感染的细胞非依赖性：如病毒感染的DC，由于，由于其高表达共刺激分子，可直接刺激其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8+T细胞合成细胞合成IL-2，促使
22、，促使CD8+T细胞自身增殖细胞自身增殖并分化为细胞毒并分化为细胞毒T细胞，而无需细胞，而无需Th细胞辅助细胞辅助 Th细胞依赖性：细胞依赖性：CD8+T细胞作用的靶细胞细胞作用的靶细胞一般仅低于表达或不表达共刺激分子，不一般仅低于表达或不表达共刺激分子，不能刺激初始能刺激初始CD8+T细胞，而需要细胞，而需要APC及及CD4+T细胞的辅助细胞的辅助2、CD8+T细胞的增殖分化2.CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 机体对特定抗原长生初次免疫应答后，部机体对特定抗原长生初次免疫应答后，部分活化的分活化的T细胞可转变为记忆细胞可转变为记忆T细胞（细胞（Tm），），参与再次免疫应答。当抗原再次
23、进入机体，参与再次免疫应答。当抗原再次进入机体，少量抗原即可刺激少量抗原即可刺激Tm，并迅速产生强烈、，并迅速产生强烈、持久的应答。持久的应答。三、三、T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制 初始初始T细胞接受抗原刺激后增殖、分化为效应细胞接受抗原刺激后增殖、分化为效应T细细胞，其细胞表面高表达胞，其细胞表面高表达FasL，可介导靶细胞凋亡；，可介导靶细胞凋亡；效应效应T细胞可分泌多种活性分子，如细胞毒素细胞可分泌多种活性分子，如细胞毒素（穿孔素、颗粒酶等）、各种蛋白酶、细胞因子（穿孔素、颗粒酶等）、各种蛋白酶、细胞因子等发挥不同的生物学效应等发挥不同的生物学效应 不同类型效应不同类型
24、效应T细胞作用与不同靶细胞，其生物细胞作用与不同靶细胞，其生物学效应及机制各异。学效应及机制各异。主要介绍主要介绍CD8+T细胞和细胞和CD4+Th1细胞介导的细胞细胞介导的细胞免疫效应免疫效应（一）（一）CTL介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应 CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。等。CTL多为多为CD8+T细胞，可识别细胞，可识别MHC-类分子递呈的抗原；约类分子递呈的抗原；约10%10%的的CTLCTL为为CD4+TCD4+T细细胞，可识别胞，可识别MHC-MHC-类分子递呈的抗原
25、。类分子递呈的抗原。CTLCTL可高效、连续特异性地杀伤靶细胞，而不可高效、连续特异性地杀伤靶细胞，而不损害正常组织。损害正常组织。（一）致死性攻击（一）致死性攻击 穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 Fas/FasL途径途径1.效效-靶细胞结合靶细胞结合 效应效应CTL高表达黏附分子（如高表达黏附分子（如LFA-1、CD2等），可有效结合表达相应配体（等），可有效结合表达相应配体（ICAM、LFA-3等）的靶细胞。一旦等）的靶细胞。一旦TCR遭遇特异性遭遇特异性抗原，抗原，TCR的激活信号可增强效的激活信号可增强效-靶细胞表靶细胞表面黏附分子对的亲和力，并在细胞接触部面黏附分子对的亲和力，并
26、在细胞接触部位形成紧密、狭小的空间，使位形成紧密、狭小的空间，使CTL分泌的分泌的非特异性效应分子集中于此，从而选择性非特异性效应分子集中于此，从而选择性杀伤所接触的靶细胞，但不影响临近正常杀伤所接触的靶细胞，但不影响临近正常细胞。细胞。2.致死性攻击致死性攻击CTL主要通过两条途径杀伤靶细胞主要通过两条途径杀伤靶细胞 穿孔素穿孔素/颗粒酶途径：颗粒酶途径：TNF与与FasL途径：途径：（二）（二）Th1细胞介导的细胞免疫效细胞介导的细胞免疫效应应 某些胞内寄生的病原体（如分枝杆菌属的某些胞内寄生的病原体（如分枝杆菌属的结核杆菌和麻风杆菌）可在巨噬细胞的吞结核杆菌和麻风杆菌）可在巨噬细胞的吞噬
27、小体内生长，并逃避特异性抗体和噬小体内生长，并逃避特异性抗体和CTL攻击。针对此类胞内寄生病原体，攻击。针对此类胞内寄生病原体，Th1细胞细胞可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而攻击之。而攻击之。1.Th1 细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 Th1细胞可产生多种细胞因子，通过多途径细胞可产生多种细胞因子，通过多途径作用与巨噬细胞作用与巨噬细胞（1）激活巨噬细胞）激活巨噬细胞（2）诱生并募集巨噬细胞）诱生并募集巨噬细胞2.Th1细胞对细胞对T细胞的作用细胞的作用 Th1细胞产生细胞产生IL-2等细胞因子，可促进等细胞因子，可促进Th1细胞、细胞、CT
28、L等增殖，从而放大免疫效应等增殖，从而放大免疫效应3.Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用 Th1细胞产生淋巴毒素和细胞产生淋巴毒素和THF-，可活化中，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体的作用性粒细胞，促进其杀伤病原体的作用第四节第四节 B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答 成熟的成熟的B细胞离开骨髓进入外周循环，这些细胞离开骨髓进入外周循环，这些细胞若未遭遇相应抗原，即在数周内死亡；细胞若未遭遇相应抗原，即在数周内死亡；若遭遇特异性抗原，则活化、增殖，并分化若遭遇特异性抗原，则活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥清除为浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥
29、清除病原体的作用。在病原体的作用。在B细胞应答，由浆细胞所细胞应答，由浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）是主要的效应产生的抗体（存在于体液中）是主要的效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答分子，故将此类应答称为体液免疫应答（humoral immune response）B淋巴细胞的显微结构淋巴细胞的显微结构（一）（一）B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别 B细胞针对细胞针对TD抗原的应答需抗原特异性抗原的应答需抗原特异性T细胞辅助。与细胞辅助。与TCR不同，不同，BCR分子可变区分子可变区能直接识别天然抗原决定基，而无需能直接识别天然抗原决定基，而无需APC对抗原的处理和递呈，也无对抗原的
30、处理和递呈，也无MHC限制性。限制性。必须指出的是，虽然抗原特异性必须指出的是，虽然抗原特异性B细胞与细胞与Th细胞所识别的表位不同，但二者须识别细胞所识别的表位不同，但二者须识别同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。（二）特异性（二）特异性B细胞的活化细胞的活化 与与T细胞相似，细胞相似，B细胞活化也需要双信号和细胞活化也需要双信号和细胞因子参与。细胞因子参与。第一活化信号经由第一活化信号经由Ig/Ig传导入胞内传导入胞内活性封闭活性封闭第第1信号信号第第2信号信号B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型CD40 CD40LTh没有没有Th细胞的帮助细
31、胞的帮助BBIFN-g g,IL-4,IL-5第第1信号信号MHC-II/抗原肽抗原肽/TCRCD4二、二、B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化 B细胞表面的细胞表面的BCR共受体复合物（共受体复合物（CD21-CD19-CD81）在）在B细胞活化中发挥如下重要作用：细胞活化中发挥如下重要作用：可使可使B B细胞对抗原刺激的敏感性增强；细胞对抗原刺激的敏感性增强；对结合又补体片断的免疫复合物或抗原，对结合又补体片断的免疫复合物或抗原，BCRBCR可特可特异性识别其中的抗原组分，而异性识别其中的抗原组分，而BCRBCR共受体的共受体的CD21CD21可可与补体片断（如与补体片断（如C3dC
32、3d）结合，通过受体）结合，通过受体/共受体交共受体交联，使联，使CD19CD19胞内段相联的酪氨酸激酶和胞内段相联的酪氨酸激酶和IgIg/Ig/Ig相关的酪氨酸激酶发生磷酸化，通过一系列级联相关的酪氨酸激酶发生磷酸化，通过一系列级联反应，促使相关基因表达，使反应，促使相关基因表达，使B B细胞激活和增殖细胞激活和增殖B细胞的发育过程细胞的发育过程抗原非依赖阶段：在胚肝或骨髓抗原非依赖阶段：在胚肝或骨髓淋巴干细胞淋巴干细胞原原B细胞细胞前前B细胞细胞未成熟细胞未成熟细胞成熟成熟B细胞细胞Ig 基基 因因 重重 排排胞浆胞浆+sIgM+抗原依赖阶段：外周淋巴器官抗原依赖阶段：外周淋巴器官成熟成熟
33、B细胞细胞sIgM+sIgD+sIgM+sIgD+活化活化B细胞细胞sIgM+sIgD+抗原抗原记忆记忆B细胞细胞sIgG+sIgA+浆细胞浆细胞胞浆胞浆Ig B B细胞的抗原呈递功能细胞的抗原呈递功能2.B细胞激活的同刺激信号细胞激活的同刺激信号 B细胞激活有赖于细胞激活有赖于T细胞辅助，通过细胞辅助，通过B细胞与细胞与Th细细胞间复杂的相互作用，胞间复杂的相互作用，B细胞获得其活化所必需的细胞获得其活化所必需的共刺激信号。初始共刺激信号。初始Th细胞特异性识别细胞特异性识别APC（主要（主要是是DC）所递呈的抗原肽）所递呈的抗原肽-MHC-类分子复合物而类分子复合物而被激活，在外周淋巴组织
34、（如淋巴结等）的被激活，在外周淋巴组织（如淋巴结等）的T T细胞细胞区增殖，并分化为效应区增殖，并分化为效应ThTh细胞。效应细胞。效应ThTh细胞识别细胞识别 B B细胞递呈的特异性抗原，诱导表达多种膜分子，细胞递呈的特异性抗原，诱导表达多种膜分子，其中最重要者为其中最重要者为CD40LCD40L。ThTh细胞表面细胞表面CD4OLCD4OL可与可与B B细细胞表面胞表面CD40CD40结合，向结合，向B B细胞提供共刺激信号。其主细胞提供共刺激信号。其主要效应为：促进要效应为：促进B B细胞进入增殖周期；使细胞进入增殖周期；使B B细胞表细胞表达达B7B7分子增加，以增强分子增加，以增强B
35、细胞的激活需要第一信号和第二信号的协同刺激细胞的激活需要第一信号和第二信号的协同刺激(二二)B细胞的增殖、分化细胞的增殖、分化 抗原特异性抗原特异性B细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 B细胞在生发中心的分化成熟与转归细胞在生发中心的分化成熟与转归浆细胞 B记忆 细胞暗区明区生 发 中 心树突细胞初级淋巴小结早期生发中心生发中心（三）B细胞在生发中心的分化成熟Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌细胞因子ThBBBTh 细胞活化、增殖B 细胞扩增浆细胞BCR抗原TDTD 抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程Bm CD28
36、二、体液免疫应答的一般规律二、体液免疫应答的一般规律 病原体初次侵入机体所引发的应答称为初次免病原体初次侵入机体所引发的应答称为初次免疫应答（疫应答（primary immune response）。在初次）。在初次应答的晚期，随着抗原被清除，多数效应应答的晚期，随着抗原被清除，多数效应T细胞细胞和浆细胞均发生死亡，同时抗体浓度下降。和浆细胞均发生死亡，同时抗体浓度下降。但是，应答过程中所形成的记忆性但是，应答过程中所形成的记忆性T细胞和细胞和B细胞具有长寿命而得以保存，一旦再次遭遇同样细胞具有长寿命而得以保存，一旦再次遭遇同样的抗原刺激，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特的抗原刺激，记忆性淋巴细
37、胞可迅速、高效、特异地产生应答，此即为再次免疫应答异地产生应答，此即为再次免疫应答（secondary immune respone）（一）初次免疫应答 机体初次接受抗原刺激后，抗体产生的过机体初次接受抗原刺激后，抗体产生的过程可人为划分为若干阶段：程可人为划分为若干阶段：潜伏期潜伏期 对数期对数期 平台期平台期 下降期下降期 初次应答主要产生初次应答主要产生IgM类抗体，后期可产生类抗体，后期可产生IgG，所产生的抗体总量及其与抗原的亲和，所产生的抗体总量及其与抗原的亲和力均较低力均较低（二）再次免疫应答 相同抗体再次侵入机体，免疫系统可迅速、高效相同抗体再次侵入机体，免疫系统可迅速、高效地
38、产生特异性应答。由于记忆性地产生特异性应答。由于记忆性B细胞表达高亲细胞表达高亲和力和力BCR，可竞争性结合低剂量抗原而被激活，可竞争性结合低剂量抗原而被激活，故仅需很低抗原量即可有效启动再次免疫应答。故仅需很低抗原量即可有效启动再次免疫应答。再次免疫应答过程中，记忆性再次免疫应答过程中，记忆性B细胞作为细胞作为APC摄摄取、处理抗原，并将抗原递呈给记忆性取、处理抗原，并将抗原递呈给记忆性Th细胞。细胞。激活的激活的Th细胞所表达的多种膜分子和大量分泌型细胞所表达的多种膜分子和大量分泌型细胞因子又作用于记忆性细胞因子又作用于记忆性B细胞，使之迅速增殖细胞，使之迅速增殖并分化为浆细胞，合成和分泌
39、抗体。并分化为浆细胞，合成和分泌抗体。由于记忆性由于记忆性B细胞在初次应答的生发中心已细胞在初次应答的生发中心已经历增殖、突变、选择及抗体类别转换、经历增殖、突变、选择及抗体类别转换、亲和力成熟，故其应答过程及所产生的抗亲和力成熟，故其应答过程及所产生的抗体具有如下特征：体具有如下特征：应答迅速而持久，其潜伏期明显缩短，迅应答迅速而持久，其潜伏期明显缩短，迅速到达平台期，下降期平缓；速到达平台期，下降期平缓；应答强度高，其平台区抗体水平比初次应应答强度高，其平台区抗体水平比初次应答高答高1010倍以上，且持续时间长；倍以上，且持续时间长；再次应答的抗体类别主要使再次应答的抗体类别主要使IgGI
40、gG；再次免疫；再次免疫应答产生的抗体亲和力明显高于初次应答。应答产生的抗体亲和力明显高于初次应答。体液免疫应答的一般规律 _ 初次应答初次应答 再次应答再次应答 _ 潜伏期潜伏期 长长 短短 高峰浓度高峰浓度 低低 高高 维持时间维持时间 短短 长长 AbAb类型类型 主要为主要为IgM IgM 主要为主要为IgGIgG Ab Ab效价效价 低低 高高 亲和力亲和力 低低 高高 _三、三、B细胞对细胞对TI抗原的免疫识别抗原的免疫识别 某些抗原，如某些细菌多糖、多聚蛋白质某些抗原，如某些细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等，能刺激初始及脂多糖等，能刺激初始B细胞，而无需抗细胞，而无需抗原特异性原特
41、异性T细胞的辅助，称为细胞的辅助，称为TI-Ag。能在。能在无胸腺动物诱导强的抗体应答无胸腺动物诱导强的抗体应答 TI抗原分为抗原分为TI-1和和TI-2，以不同机制刺激，以不同机制刺激B细胞细胞 TI-1常称为常称为B细胞丝裂原细胞丝裂原 TI-2为细菌胞壁与荚膜多糖，只能刺激成熟为细菌胞壁与荚膜多糖，只能刺激成熟B细胞细胞第二节第二节 B细胞对细胞对TI抗原的免疫识别抗原的免疫识别B细胞对TI-2抗原的应答作用 为机体提供了一种抗一类重要病原体的快速为机体提供了一种抗一类重要病原体的快速而特殊的反应。而特殊的反应。大多数胞外菌有胞壁多糖，它能使细菌抵抗大多数胞外菌有胞壁多糖，它能使细菌抵抗
42、吞噬细胞的吞噬消化吞噬细胞的吞噬消化 在没有抗原特异性在没有抗原特异性T细胞辅助下，迅速产生细胞辅助下，迅速产生的抗荚膜多糖抗体能包被有荚膜的化脓菌，的抗荚膜多糖抗体能包被有荚膜的化脓菌，使之易被吞噬消化使之易被吞噬消化TI-2抗原 主要是细菌胞壁与荚膜多糖主要是细菌胞壁与荚膜多糖含有高密度重复性含有高密度重复性B细胞表位，可与抗原特异性细胞表位，可与抗原特异性B细胞的细胞的BCR广泛交联广泛交联四、B细胞应答的效应 中和作用中和作用 免疫调理作用免疫调理作用 激活补体激活补体 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 分泌型分泌型IgA的局部抗感染作用的局部抗感染作用 免
43、疫损伤作用免疫损伤作用第五节第五节 免疫耐受免疫耐受 免疫耐受（免疫耐受（immunotolerance）指机体免疫系统）指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的特异性免疫无应答或接触某种抗原后所表现出的特异性免疫无应答或低应答。低应答。免疫耐受可天然形成，如机体对自身组织抗原的免疫耐受可天然形成，如机体对自身组织抗原的自身耐受；也可为后天获得，如人工注射某种抗自身耐受；也可为后天获得，如人工注射某种抗原后诱导的获得性耐受。原后诱导的获得性耐受。免疫耐受形成的抗原称为耐受原（免疫耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen）。）。同一抗原物质在不同情况下可为耐受原或免疫原同一抗原物质在不同情况下
44、可为耐受原或免疫原（immumogen），取决于抗原的理化性质及剂），取决于抗原的理化性质及剂量、免疫途径和机体的遗传背景等因素。量、免疫途径和机体的遗传背景等因素。免疫耐受的建立与免疫应答的建立具免疫耐受的建立与免疫应答的建立具有共同的特点，即均需抗原的诱导，均具有共同的特点，即均需抗原的诱导，均具有抗原特异性和免疫记忆。免疫耐受的特有抗原特异性和免疫记忆。免疫耐受的特异性是指机体仅对某一特定抗原无应答或异性是指机体仅对某一特定抗原无应答或低应答，但对其他无关抗原仍保持正常的低应答，但对其他无关抗原仍保持正常的免疫应答能力。因此，免疫耐受有别于免免疫应答能力。因此，免疫耐受有别于免疫抑制或免
45、疫缺陷所导致的非特异性免疫疫抑制或免疫缺陷所导致的非特异性免疫抑制或无反应，后者无抗原特异性，对各抑制或无反应，后者无抗原特异性，对各种抗原均呈无应答或低应答。种抗原均呈无应答或低应答。一、免疫耐受的诱导条件和形成机制一、免疫耐受的诱导条件和形成机制（一）免疫耐受诱导条件（一）免疫耐受诱导条件1、抗原因素、抗原因素（1）抗原性质）抗原性质（2）抗原剂量）抗原剂量（3）抗原免疫途径）抗原免疫途径（4）其他因素）其他因素2、机体因素、机体因素 免疫系统成熟程度免疫系统成熟程度 动物种类与品系动物种类与品系 机体生理状态机体生理状态（二）免疫耐受形成的机制（二）免疫耐受形成的机制 中枢免疫耐受克隆清除及克隆流产中枢免疫耐受克隆清除及克隆流产2、外周免疫耐受克隆无能、外周免疫耐受克隆无能二、免疫耐受的建立、维持和终止（一）免疫耐受的建立和维持（二）免疫耐受的终止三、研究免疫耐受的意义 免疫学理论的核心问题是免疫系统对“自己”和“非己”的有效识别，是维持机体免疫稳定和正常生理功能的基础和关键。课堂练习课堂练习 T细胞活化的第一信号和第二信号分别是什细胞活化的第一信号和第二信号分别是什么么 B细胞活化的第一信号和第二信号细胞活化的第一信号和第二信号 简述细胞免疫的过程简述细胞免疫的过程 简述体液免疫的过程简述体液免疫的过程 初次免疫应答和再次免疫应答的异同初次免疫应答和再次免疫应答的异同
