1、总论总论 第七章第七章 药物制剂分析药物制剂分析药物分析学药物分析学目目 录录药物制剂分析的特点药物制剂分析的特点1药物制剂的溶出度试验药物制剂的溶出度试验2药物制剂的含量均匀度检查药物制剂的含量均匀度检查3药物剂型分析药物剂型分析4辅料与药物的相容性分析辅料与药物的相容性分析制剂标准的项目比原料药复杂UV法法254nmUV法法306nm双波长双波长UV法法盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪非水非水滴定法滴定法原原 料料片片 剂剂注射剂注射剂(抗氧剂抗氧剂)片剂片剂注射剂注射剂糖浆剂糖浆剂口服浓缩液口服浓缩液(USP24) 制剂标准的项目比原料药复杂1.1.药物制剂分析的特点药物制剂分析的特点鉴别特点鉴别特
2、点检查特点检查特点含量测定含量测定 特点特点杂质检查项目可能不同。不需重复原 料药的项目，而检查在制剂制备和贮藏过程中可能引入的杂质。限量要求不同。剂型常规检查保证均一性、安全性、有效性测定方法可能不同化学原料注重精密度；制剂注重选择性和灵敏度。结果表示不同原料多用百分含量，制剂多用标示量。含量合格要求不同2、含量测定结果表示不同滴定分析法：原料：纯度原料：纯度 制剂：与标示量的偏差制剂：与标示量的偏差UVUV法：法：2.药物制剂的溶出度试验药物制剂的溶出度试验 系指药物从片剂、胶囊剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。测定药物制剂溶出度的过程，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外
3、试验方法。溶出度溶出度 dissolution rate:溶出度试验溶出度试验 dissolution test:72.药物制剂的溶出度试验药物制剂的溶出度试验 溶出度溶出度 dissolution rate:溶出度试验溶出度试验 dissolution test:8药物溶出理论1溶出度测定2体外溶出度与体内生物利用度的相关性3药物溶出理论药物溶出理论 K1K2K3DK1K2K3D 溶 解 溶 解 扩 散 扩 散B. 非崩解剂型A. 崩解剂型 崩解 分散 图 1-7-1 固体制剂的药物溶出过程示意图Fig.1-7-1 Schemes of drug dissolution process of
4、 solid preparations9药物溶出过程药物溶出过程药物溶出理论药物溶出理论漏槽条件 下，CsatCsol 特定药物在特定溶出条件下，D和 h 为一定值dW/dt：溶出速率K：溶出速率常数D：溶解药物的扩散系数h：扩散层厚度S：药物粒子的表面积Csat：药物在溶出介质中 的饱和浓度Csol：任一时间药物在总 体介质中的浓度10Noyes-Whitney方程方程药物溶出理论药物溶出理论3制剂处方和工艺制剂处方和工艺2药物的理化性质药物的理化性质溶解度、水合状态、晶型等1药物粒子大小药物粒子大小影响药物溶出的主要因素影响药物溶出的主要因素11溶出度测定溶出度测定12适用于大部分口服固体
5、制剂。易漂浮的制剂首选。适用于大部分口服固体制剂。适用于小剂量固体制剂，主要满足UV测定法的要求。篮法篮法basket method浆法浆法paddle method小杯法小杯法small vessel methodChP 测定方法测定方法第一法 转篮法转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。转篮旋转时，摆动幅度不得超过1.0mm。 仪器装置： 除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器内, 加温使溶剂温度保持在370.5，调整转速使其稳定。 取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时， 除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适
6、量，立即经不大于0.8m微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。 取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。测 定 法：由不锈钢金属材料制成。旋转时摆动幅度A、B不得超过0.5mm。第二法 搅拌桨法仪器装置： 同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。 用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm0.1mm)焊接而成。周围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈钢丝十字形固定，一端可开关 。测 定
7、 法：除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂100250ml注入每个操作容器内，以下操作同第二法。 第三法 小杯搅拌桨法仪器装置：测 定 法：结果判断： 6片(个)中每片(个)的溶出量，按标示含量计算，均应不低于规定限度(Q)；供试品的取用量如为2片(个)或2片(个)以上时，算出每片(个)的平均溶出量，均不得低于规定限度(Q)；不再复试。除另有规定除另有规定外，限度外，限度(Q)(Q)为标示含量为标示含量的的7070。如如6 6片片( (个个) )中仅有中仅有1 1片片( (个个) )低于规定限度，但不低低于规定限度，但不低于于Q-10Q-10，且其平均溶出量不低于规定限度时，且其平均溶出量不低于
8、规定限度时, ,仍仍可判为符合规定。可判为符合规定。初、复试的初、复试的1212片片( (个个) )中仅有中仅有2 2片片( (个个) )低于低于Q-10Q-10，且，且其平均溶出量不低于规定限度时，亦可判为符合规其平均溶出量不低于规定限度时，亦可判为符合规定。定。如如6 6片片( (个个) )中有中有1 1片片( (个个) )低于低于Q-10Q-10，应另取，应另取6 6片片( (个个) )复试；复试；溶出度测定溶出度测定19影响测定结果的主要因素影响测定结果的主要因素溶出介质转速样液中颗粒的去除方法取样位置转篮干湿仪器工作环境操作因素: :仪器平稳度水浴箱水平度转杆垂直度转杆偏心度转篮/
9、桨底距杯底高度杯内温度稳定性转速稳定性仪器因素: :溶出度测定溶出度测定20溶出介质对测定结果的影响溶出介质对测定结果的影响介质的温度介质中溶解的气体溶出度测定溶出度测定21中国药典溶出度试验指导原则中国药典溶出度试验指导原则 在水中微溶至不溶的难溶性药物口服固体制剂； 因处方与生产工艺不同容易造成临床疗效差异的制剂、 治疗量与中毒量接近或不宜释放过快的口服固体制剂 （包括易溶性药物）； 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂和透皮贴剂。溶出度测定溶出度测定22中国药典溶出度试验指导原则中国药典溶出度试验指导原则水：最常用，良好脱气水的pH 为5.0-7.0。适用于溶解度对pH 不敏感的药物。盐酸溶液：
10、模拟酸性胃液的介质，适用于酸中稳定的药物，其浓度一般为0.01-0.1 mol/L，pH 1.0-2.0。乙酸盐缓冲液：模拟中等酸性胃液的介质，浓度一般为0.05 mol/L，pH 3.0-6.0。磷酸盐缓冲液：模拟中等酸性至弱碱性胃液或肠液的介质，其浓度一般为0.05 mol/L，pH 3.0-7.6。溶出度测定溶出度测定23中国药典溶出度试验指导原则中国药典溶出度试验指导原则推荐：篮法 50-100 r/min 桨法 50-75 r/min 小杯法 35-50 r/min一点法：一般固体制剂多点法：对溶出速率有特别要求的制剂常见限度：70-85%体外溶出度与体内生物利用度的相关性体外溶出度
11、与体内生物利用度的相关性24生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 根据药物的水溶解性（solubility）和肠渗透性 （permeability）对药物进行分类的一种科学方法 作为制定体外溶出度质量标准的依据 用于预测药物的体内外相关性 与溶出度试验相结合，判断是否能免做生 物等效性试验（bio-waiver）Biopharmaceutics classification system，BCS体外溶出度与体内生物利用度的相关性体外溶出度与体内生物利用度的相关性25生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统Biopharmaceutics classification system，BCS体外溶出度
12、与体内生物利用度的相关性体外溶出度与体内生物利用度的相关性26体内外相关性体内外相关性是指由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmax、cmax 或AUC）与同一制剂的物理化学性质之间建立的定量相关关系。IVIVC 一般是指制剂的体外溶出度与体内生物利用度之间的相关性。 In vivo-in vitro correlation，IVIVC体外溶出度与体内生物利用度的相关性体外溶出度与体内生物利用度的相关性27IVIVC的分类的分类 体外溶出速率与体内吸收速率之间的点对点相关。一般是线性相关。药品审评机构推荐的首选方法。体外平均溶出时间和体内平均滞留时间或体内平均溶出时间之间的相关
13、。不能预测实际的体内血药浓度- 时间曲线。应用并不广泛。溶出度参数（如t50%、t90%）和药动学参数（如cmax，AUC）之间的单点相关性。不能反映完整的血药浓度- 时间曲线。在处方筛选初期有一定作用。一个或几个药动学参数与不同溶出时间点的药物溶出量之间的多点相关性。有时，多重C 级与A 级相关性同样有用。B 级C 级多重C级A 级体外溶出度与体内生物利用度的相关性体外溶出度与体内生物利用度的相关性28IVIVC模型的建立模型的建立IVIVC 模型的评价模型的评价体外溶出度与体内生物利用度的相关性体外溶出度与体内生物利用度的相关性29方法学评价预测能力评价3.3.药物制剂的含量均匀度检查药物
14、制剂的含量均匀度检查30系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。控制小剂量或单剂量制剂的质量，保证给药剂量的准确性。检查目的：检查目的：含量均匀度：含量均匀度：Content uniformity凡检查含量均匀度的制剂，一般不再检查重（装）量差异。ChP 规定：规定：4.4.药物剂型分析药物剂型分析31片剂分析片剂分析1 1注射剂分析注射剂分析2 2胶囊剂分析3 3软膏剂、乳膏剂和糊剂的分析4 片剂检查分析General detection in Tablets片剂分析片剂分析33片剂的常规检查片剂的常规检查u重量差异 weight varia
15、tion定义：定义：每片重量与平均片重之间的差异程度。目的：目的：通过控制各片重量的一致性，来控制片剂中药物含量的均匀程度，从而保证用药剂量的准确。糖衣片：糖衣片：片心应检查并符合规定，包糖衣后不再检查。薄膜衣片：薄膜衣片：应在包薄膜衣后检查。u崩解时限 disintegration定义：定义：系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网所需时间的规定限度。规定：规定：凡检查溶出度、释放度、融变时限或分散均匀性的片剂，不再检查崩解时限。目的：目的：控制水溶性药物口服片剂的质量，保证药物疗效测定：测定：崩解仪一、常见干扰及排除方法制剂附加剂可能会对药物的测定与检查造成影响。发
16、制剂附加剂可能会对药物的测定与检查造成影响。发生影响时应予排除。生影响时应予排除。 固体制剂附加剂：固体制剂附加剂： 稀释剂、润滑剂、崩解剂等。稀释剂、润滑剂、崩解剂等。 注射剂附加剂：注射剂附加剂： 助溶剂、抗氧剂、等渗调节剂等。助溶剂、抗氧剂、等渗调节剂等。(一一) 糖类：糖类： 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等， 是固体是固体制剂的稀释剂，具有还原性。制剂的稀释剂，具有还原性。干扰氧化还原滴定：干扰氧化还原滴定： 高锰酸钾法、溴酸钾法等。高锰酸钾法、溴酸钾法等。【含量测定含量测定】取本品约取本品约0.5g，精密称定，加稀硫酸与新沸过的冷水各，精密称定，加稀硫酸与新沸过的
17、冷水各15ml溶解后，立即用高锰酸钾滴定液溶解后，立即用高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液显持续的粉红滴定至溶液显持续的粉红色。每色。每1ml高锰酸钾滴定液高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)相当于相当于27.80mg的的FeSO47H2O。 【含量测定含量测定】取本品取本品10片，置片，置200ml量瓶中，加稀硫酸量瓶中，加稀硫酸60ml与新沸过的冷与新沸过的冷水适量，振摇使硫酸亚铁溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀，用干燥水适量，振摇使硫酸亚铁溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸迅速滤过，精密量取续滤液滤纸迅速滤过，精密量取续滤液30ml，加邻二氮菲指示液数滴，立
18、即用硫酸，加邻二氮菲指示液数滴，立即用硫酸铈滴定液铈滴定液(0.1mol/L)滴定。每滴定。每1ml硫酸铈硫酸铈滴定液滴定液(0.1mol/L)相当于相当于27.80mg的的FeSO47H2O。 +0.941.28V(二二) 硬脂酸镁：硬脂酸镁： 固体制剂的润滑剂，以硬脂酸镁(C36H70O4Mg)和棕榈酸镁(C32H62O4Mg)为主的混合物。干扰作用：干扰作用：Mg2+干扰干扰EDTA配位滴定；配位滴定；硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。Mg2+干扰配位滴定消除：干扰配位滴定消除：n 配位常数：被测离子配位常数：被测离子-EDTA Mg2+-EDTA，不干扰；，不干扰
19、；n pH6.07.5，酒石酸可掩蔽。，酒石酸可掩蔽。p 干扰高氯酸滴定消除：干扰高氯酸滴定消除：p 被测药物含量被测药物含量硬脂酸含量，干扰可以忽略；硬脂酸含量，干扰可以忽略；p 脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，滴定。脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，滴定。硫酸奎尼丁片 Quinidine Sulfate Tablets 【规格】 0.2g 【含量测定】 取本品10片，除去糖衣，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于硫酸奎尼丁0.2g），加醋酐20ml，加热使完全溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验 校 正 。 每 1
20、 m l 高 氯 酸 滴 定 液 ( 0 . 1 m o l / L ) 相 当 于 2 6 . 1 0 m g 的(C20H24N2O2)2H2SO42H2O。 硫酸奎宁片硫酸奎宁片 Quinine Sulfate Tablets Quinine Sulfate Tablets 【规格规格】0.3g0.3g 【含量测定】取本品10片，除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于硫酸奎宁0.3g），置分液漏斗中，加氯化钠0.5g与0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml，混匀，精密加氯仿50ml，振摇10分钟，静置，分取氯仿液，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液25ml，加醋酐5ml与二甲基黄指
21、示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显玫瑰红色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于19.57mg的(C20H24N2O2)2H2SO42H2O。(三) 抗氧剂 具有还原性药物的注射剂中常加抗氧剂。 抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等。 对氧化还原滴定有干扰。NaHSO3 + CH3COCH3 (CH3)2C(OH)-SO3Na碘量法测定维生素C注射液 Na2S2O5 + H2O2NaHSO3NaHSO3 + HCHO HO-CH2-SO3Na碘量法测定安乃静注射液。但是，甲醛也具有还原性。氧化电位高时不
22、宜。 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠加入丙酮、或甲醛消除。1、加掩蔽剂、加掩蔽剂【规格规格】 (1)1ml0.25g (2)2ml0.5g (1)1ml0.25g (2)2ml0.5g【含量测定含量测定】 精密量取本品精密量取本品10ml10ml，置，置100ml100ml量瓶中，加乙醇量瓶中，加乙醇80ml80ml，再加水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取，再加水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取10ml10ml，置锥，置锥形瓶中，加乙醇形瓶中，加乙醇2ml2ml、水、水6.5ml6.5ml与甲醛溶液与甲醛溶液0.5ml0.5ml，放置，放置1 1分钟分钟，加盐酸溶液，加盐酸溶液(91000)1.
23、0ml(91000)1.0ml，摇匀，用碘滴定液，摇匀，用碘滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)滴定（控制滴定速度为每分钟滴定（控制滴定速度为每分钟3 35ml5ml），至溶液），至溶液所显的淡黄色在所显的淡黄色在3030秒钟内不褪。每秒钟内不褪。每1ml1ml碘滴定液碘滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)相相当于当于17.57mg17.57mg的的C C1313H H1616N N3 3NaONaO4 4SHSH2 2O O。安乃近注射液 Metamizole Sodium I2 2、加酸分解消除、加酸分解消除 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫
24、酸钠 均可均可被酸分解，加热逸出被酸分解，加热逸出SOSO2 2Na2S2O3 + 2HCl 2NaCl + H2S2O3(加热)NaHSO3+HCl NaCl + H2SO3 (加热)SO2 + H2OSO2 + H2O盐酸普鲁卡因胺注射液盐酸普鲁卡因胺注射液 Procainamide Hydrochloride Injection 本品为盐酸普鲁卡因胺的灭菌水溶液。 【规格】(1)1ml0.1g (2)2ml0.2g (3)5ml0.5g (4)10ml1g 【含量测定】精密量取本品5ml，加水加水40ml与盐酸溶液盐酸溶液(12)10ml，迅迅速煮沸速煮沸，立即冷却至室温，照永停滴定法(
25、附录 A)，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.18mg的C13H21N3OHCl。 3 3、加弱氧化剂氧化消除、加弱氧化剂氧化消除过氧化氢和硝酸，将抗氧剂(亚硫酸盐等)氧化，而不氧化的被测药物，不消耗滴定液。Na2SO3 + H2O2 Na2SO4 + H2ONa2SO3 + 2HNO3 Na2SO4 + 2NO2 + H2O盐酸异丙嗪注射液盐酸异丙嗪注射液【规格】2ml50mg本品为盐酸异丙嗪的灭菌水溶液。本品可加有适量的维生素C ( 0.01mol/L HCl中UV最大吸收243nm，吸收系数( )为545585)。【含量测定】
26、精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用盐酸溶液(91000)稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置另一100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录 A），在299nm的波长处测定吸收度，按C17H20N2SHCl的吸收系数( )为108计算，即得。4 4、UVUV吸收谱差消除干扰吸收谱差消除干扰盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪Chlorpromazine HydrochlorideUV 取本品，加盐酸溶液(91000)制成每1ml中含5g的溶液，照分光光度法(附录 A)测定，在254nm与306nm的波长处有最大吸收，在254nm的波长处吸收度约为0.46。盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射
27、液本品为盐酸氯丙嗪的灭菌水溶液。 【含量测定】避光操作。精密量取本品适量(约相当于盐酸氯丙嗪50mg)，置250ml量瓶中，加盐酸溶液(91000)至刻度，摇匀；精密量取10ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液(91000)至刻度，摇匀，照分光光度法(附录 A)，在306nm的波长处测定吸收度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系数( )为115计算，即得。 【规格】(1)1ml10mg(2)1ml25mg(3)2ml50mg 盐酸氯丙嗪片盐酸氯丙嗪片【性状】本品为糖衣片，除去糖衣后显白色。 【含量测定】 避光操作。取本品10片，除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸氯丙嗪10
28、mg)，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(91000)70ml，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置另一100ml量瓶中，加同一溶剂稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(附录 A)，在254nm254nm的波长的波长处测定吸收度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系数( )为915计算，即得。Chlorpromazine Hydrochloride Tablets【规格】(1)25mg(2)甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液( (USP)Menadiol Sodium InjectionMenadiol Sodium Injection本品为
29、灭菌水溶液。含苯甲酸、或苯酚抑菌剂，及焦亚硫酸钠。5. 萃取分离后萃取分离后 UV测定：测定：【含量测定含量测定】精密移取本品适量，用0.1mol/L盐酸稀释配制为每1ml含甲萘氢醌二磷酸酯钠50g的溶液，取上述溶液10ml置于60ml分液漏斗中，用15ml15ml三氯甲烷提取三氯甲烷提取三次，弃去有机层，取水层离心分离后作为供试液，于于290nm290nm处处测定其吸收值A290nm。另取甲萘氢醌二磷酸酯钠对照品同法测定，按计算含量，即得。0.9%氯化钠、5葡萄糖注射液等。对药物UV测定一般无干扰。葡萄糖中5-羟甲基糠醛(最大吸收波长284nm)对标示量较小的药物UV测定时可能有干扰。（四）
30、（四）等渗溶液等渗溶液复方乳酸钠(CH3CH(OH)COONa)葡萄糖注射液 Compound Sodium Lactate and Glucose Injection酸根测定：酸根测定： 氯离子总量硝酸银滴定； 游离酸直接氢氧化钠滴定； 乳酸钠阳离子交换后，氢氧化钠滴定，扣除游离酸和氯离子消耗，即得。（五）溶 剂 油 脂溶解性药物(甾体激素等)常配制成油溶液。 溶剂油对以水为溶剂的分析方法可产生影响：溶液浑浊，影响UV测定、容量滴定、HPLC测定。1、有机溶剂稀释法药物标示量高，稀释倍数大或测定溶剂对油溶解性好，溶剂油对测定无干扰。维生素E注射液 Vitamin E Injection 本品
31、为维生素E的灭菌油溶液。【含量测定】 精密量取本品2ml，置棕色具塞锥形瓶中，照维生素E项下的方法，精密加入内标溶液50ml，密塞，摇匀，取13l注入气相色谱仪，并依法测定校正因子，计算，即得。【规格】1ml 50mg维生素E 【含量测定】照气相色谱法(附录 E)测定。取正三十二烷适量，加正己烷溶解并稀释成每1ml中含1.0mg的溶液，摇匀，作为内标溶液。 测定法取本品约20mg，精密称定，置棕色具塞锥形瓶中，精密加入内标溶液10ml，密塞，振摇使溶解，取13l注入气相色谱仪，测定，计算，即得。复方己酸羟孕酮注射液Compound Hydroxyprogesterone Caproate In
32、jection本品为己酸羟孕酮和戊酸雌二醇的灭菌油溶液。 【含量测定】照高效液相色谱法（附录 D）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(85 15)为流动相；流速每分钟0.7ml；检测波长为225nm。 测定法 用内容量移液管精密量取本品1.0ml，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为戊酸雌二醇供试品溶液；精密量取1.0ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为己酸羟孕酮供试品溶液；取此两种供试品溶液各10l，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。.，依法测定，计算，即得。【规格】1ml
33、己酸羟孕酮250mg与戊酸雌二醇2、溶剂提取-HPLC法 用适当溶剂提取，部分分离后测定。 如：苯丙酸诺龙、黄体酮、丙酸睾酮等注射液丙酸睾酮注射液 Testosterone Propionate Injection本品为丙酸睾酮的灭菌油溶液。 【含量测定】HPLC测定：ODS柱；甲醇-水(70 30) 流动相； 检测波长254nm。柱效和分离度应符合要求。 内标溶液的制备 取苯丙酸诺龙约40mg，精密称定，置25ml量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。 测定法 用内容量移液管精密量取本品适量(约相当于丙酸睾酮50mg)，置50ml 量瓶中，用乙醚分数次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加乙
34、醚稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml 置具塞离心管中，在温水浴内使乙醚挥散；用甲醇振摇提取4次(第13次各5ml，第4次3ml)，每次振摇10分钟后离心15分钟，并用滴管将甲醇液移置25ml 量瓶中，合并提取液，精密加入内标溶液5ml,用甲醇稀释至刻度，摇匀，取510l 注入液相色谱仪，测定，即得。【规格】 (1)1ml 10mg (2)1ml 25mg (3)1ml 50mg 3、柱分配色谱法(1) USP测定丙酸睾酮注射液支持剂支持剂：硅烷化硅藻土硅烷化硅藻土固定相固定相：正庚烷正庚烷流动相：流动相：95%95%乙醇乙醇50:100上层固定液下层洗脱液本品为罂粟科植物罂粟Papaver so
35、mniferum L. 的未成熟蒴果被划破后渗出的乳状液经干燥制成。含吗啡按无水吗啡(C17H19NO3)计算，不得少于9.5%。 【含量测定】 照高效液相色谱法(附录 D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液-乙腈(5 5 2)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按吗啡峰计算应不低于1000。(2) 阿片中吗啡的含量测定测定法 (SPE(SPE柱准备柱准备) ) 取以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的固相小柱一支，加甲醇-水(3 1)混合溶液浸泡约20分钟后，依次加混合溶液10ml和水5ml各冲洗一
36、次，用pH9的氨试液冲洗至流出液pH9(碱性)，待用。 ( (供试品溶液的制备供试品溶液的制备) ) 取本品约5g，研细(过五号筛)，精密称取约1g,置200ml量瓶中，加5%醋酸溶液适量，超声处理30分钟，取出，放冷，用5%醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液0.5ml，置上述固相柱上，加氨溶液(12)2滴(调pH9)，摇匀(碱化供试液上SPE柱)，待溶剂滴尽后，用水20ml冲洗，加含20%甲醇的5%醋酸溶液洗脱，收集洗脱液5.0ml，摇匀，精密吸取洗脱液10l，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取在105干燥2小时的吗啡对照品，用含10%甲醇的5%醋酸溶液配制成每1ml约含吗啡
37、0.15mg的溶液，取10l注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。片剂分析片剂分析58片剂的含量测定片剂的含量测定u糖类的干扰及其排除 干扰：氧化还原滴定排除：过滤、改用弱氧化剂还原性：乳糖、其它糖类水解产生的葡萄糖片剂分析片剂分析59片剂的含量测定片剂的含量测定 硫酸亚铁片剂：铈量法； 原料：高锰酸钾法u硬脂酸镁的干扰及其排除 镁离子干扰配位滴定镁离子干扰配位滴定: :Mg2+EDTA-2NaOH-EDTA-Mg2+ 2Na+掩蔽法排除: : pH6-7.5时，酒石酸可掩蔽Mg2+ 硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定 排除干扰掩蔽法： 酒石酸、草酸等掩
38、蔽。提取分离法：有机溶剂提取药物UV法： 硬脂酸镁无UV吸收 Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O5 均可被强 酸分解, 反应式： Na2SO3 + 2HCl 2NaCl + H2O + SO2 NaHSO3 + HCl NaCl + H2O + SO2 Na2S2O5 + 2HCl 2NaCl + H2O + 2SO2药物含量较高、含量测定的取样量较少时，可用有机溶剂稀释后直接测定。常用弱氧化剂：H2O2、HNO3可与强还原剂（抗氧剂）发生反应，但不与药物反应注射剂分析注射剂分析60抗氧剂的干扰及其排除溶剂油的干扰及其排除含量测定结果的表示 干扰常用抗氧剂：常用抗氧剂：Na2SO3 Na
39、HSO3 Na2S2O5 Vitamin C 氧化还原滴定法氧化还原滴定法 亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法Vit C可能干扰可能干扰UV法法 排除排除1 1： 避开Vit C的最大吸收波长，可排除其对药物UV测定法的干扰。排除排除2 2：加掩蔽剂 丙酮或甲醛甲醛也是还原剂，用作掩蔽剂时，宜选氧化性弱的滴定剂测定药物含量。排除排除3：加酸使抗氧剂分解排除排除4：加弱氧化剂氧化干扰以水为溶剂的含量测定方法排除排除1：有机溶剂稀释法排除排除2：有机溶剂提取法排除排除3：柱色谱法%100标示量分含量本品相当于标示量的百Vm 静脉用注射剂及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量 检查：光阻法 显微
40、计数法 渗透：溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象 渗透压：阻止渗透所需施加的压力注射剂分析注射剂分析61注射剂的常规检查注射剂的常规检查 注射用无菌粉末需检查，其目的是控制各瓶间装量的一致性，以保证药物含量的均匀性，从而保证用药剂量的准确。常规常规检查检查装量 volume in a container 注射液及注射用浓溶液需检查，其目的是保证单剂量注射用量不少于标示量，以达到临床用药剂量的要求。装量差异 weight variation 渗透压摩尔浓度 osmolality 处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制渗透压摩尔浓度。可见异物 visible foreign par
41、ticulates规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，粒径或长度大于50m 检查： 灯检法 光散射法不溶性微粒 insoluble particulate matter 无菌 sterility test 检查：薄膜过滤法 直接接种法热原或细菌内毒素 静脉用注射剂需检查，以控制引起体温升高的杂质。 细菌内毒素细菌内毒素 bacterial endotoxins： 革兰阴性菌细胞壁的组分，由脂多糖和微量蛋白组成 检查：凝聚法、 光度测定法 热原热原 pyrogen: 药品中含有的能引起体温升高的杂质检查：家兔法二、制剂含量测定应用示例药物制剂中的附加剂，可能会对药物的测定与检查造成影响。制剂中
42、药物的标示量较低。制剂与其原料药的测定法常常不同。 制剂含量一般均用百分标示量表示。( (一一) )盐酸苯海拉明片和注射液的含量测定盐酸苯海拉明片和注射液的含量测定盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明原料药原料药的含量测定：高氯酸非水滴定法的含量测定：高氯酸非水滴定法(碱量碱量)盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明片片的含量测定：的含量测定：酸性染料比色法酸性染料比色法( (灵敏灵敏) )盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明注射液注射液的含量测定：的含量测定： 阴离子表面活性剂滴定法阴离子表面活性剂滴定法( (双相滴定双相滴定) ) 盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride【含量测定】取本品约0.2
43、g，精密称定，加冰醋酸20ml与醋酐4ml溶解后，再加醋酸汞试液4ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于29.18mg的C17H21NOHCl。 本品为N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐。按干燥品计算，含C17H21NOHCl不得少于99.0。 盐酸苯海拉明片盐酸苯海拉明片 Diphenhydramine Hydrochloride Tablets【含量测定】对照品溶液的制备精密称取盐酸苯海拉明对照品50mg，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量
44、取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备取本品10片，除去糖衣后精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸苯海拉明50mg)置100ml量瓶中，加水适量使盐酸苯海拉明溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置另一100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。 【规格】25mg 取溴甲酚绿50mg，加0.1mol/L氢氧化钠溶液0.7ml溶解后，加0.1mol/L邻苯二甲酸氢钾溶液50ml，0.1mol/L盐酸溶液3.5ml，加水稀释成100ml，摇匀，滤过，。精密量取对照品溶液与溶液各2ml，分别置分液，各加5ml与溶液3.0ml，摇匀，分别精
45、密加10ml，振摇提取3分钟，静置分层后，液至具塞离心管中，(2500转分)10分钟，取澄清的氯仿液，照分光光度法(附录 B)，在处分别吸收度，计算，即得。含量计算公式(标示量%, C%):式中式中:Ax供试品溶液的供试品溶液的吸收度吸收度Ar对照品溶液的对照品溶液的吸收度吸收度wr为对照品的称样量（为对照品的称样量（mg）Wx为片粉的称样量（为片粉的称样量（g） W为平均片重（为平均片重（g/片）片）CL (mg/Tab)为标示量为标示量由于供试品溶液和对照品溶液的稀释倍由于供试品溶液和对照品溶液的稀释倍数相同，所以计算时稀释倍数。数相同，所以计算时稀释倍数。%100)/(%WTabmgCW
46、wAACLv 本品为盐酸苯海拉明的灭菌水溶液。v 【含量测定】精密量取本品适量(约相当于20mg)，置具塞锥形瓶中，加水20ml，加50ml与5ml，再加1ml，用，至近时强力振摇，继续滴定至氯仿层由转变为；另精密称取盐酸苯海拉明对照品约20mg，照上述方法自“置具塞锥形瓶中”起，依法测定，根据二者消耗磺基丁二酸钠二辛酯试液的量(ml)的比值计算，即得。v 【规格】1ml20mg v烷基磺酸盐阴离子烷基磺酸盐阴离子结合成离子对结合成离子对 盐酸苯海拉明注射液盐酸苯海拉明注射液 Diphenhydramine Hydrochloride I(含量及均匀度)盐酸苯海索片(含量及均匀度) Benzh
47、exol Hydrochloride Tabletsv 【含量测定】取本品25片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸苯海索20mg)，置具塞锥形瓶中，加水8ml、稀硫酸3ml和氯仿25ml，再加混合指示液0.5ml，用0.25磺基丁二酸钠二辛酯溶液滴定，至近终点时强力振摇，继续滴定至氯仿层由；另精密称取盐酸苯海索对照品20mg，照上述方法自“置具塞锥形瓶中”起，依法测定，根据二者消耗0.25磺基丁二酸钠二辛酯溶液的量(ml)的比值计算，即得。v 【规格】2mg5.5.辅料与药物的相容性分析辅料与药物的相容性分析70辅料与药物的相互作用1 辅料与药物相容性的影响因素2辅料与药物的相容性分
48、析3辅料与药物的相互作用辅料与药物的相互作用71 改变药物的物理性质：改变药物的物理性质：颜色、形态、晶型、水合程度、溶解度等 干扰药物制剂的分析方法：干扰药物制剂的分析方法：物理作用：物理作用：化学作用：化学作用：可使药物与辅料发生各种化学反应而产生新的物质物理作用较强时，药物难以从辅料中解离而不能在溶剂中完全溶解，导致含量测定和回收率试验结果偏低。氢溴酸东莨菪碱片剂：含CMC-Na。以水提取药物回收率只有57.8%，以1 mol/L 盐酸提取药物可以完全定量回收。辅料与药物的相互作用辅料与药物的相互作用72物理作用物理作用u吸附减小药物粒子的粒径 提高药物的溶出度和生物利用度增大药物与溶出
49、介质接触的表面积吸附力过强，解吸附力相对较弱阻碍药物溶出降低药物的生物利用度正面作用positive interaction负面作用negative interaction辅料与药物的相互作用辅料与药物的相互作用73物理作用物理作用u吸附正面作用positive interaction负面作用negative interactionu复合常被用于改善药物的溶解性、溶出度和生物利用度，提高药物的稳定性。如，环糊精类包合物辅料与药物形成难溶性复合物，则会导致药物的溶解度和口服生物利用度下降。u包埋遇溶剂产生膨胀和胶凝现象的辅料，易与药物产生包埋作用。如羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉药物分子在辅料基质内部的包埋会阻碍药物溶解和释放。辅料与药物的相互作用辅料与药物的相互作用74化学作用化学作用几乎都是负面作用，导致辅料与药物不相容，不利于药物制剂的稳定性、安全性和有效性。辅料与药物的相互作用辅料与药物的相互作用75化学作用化学作用几乎都是负面作用，导致辅料与药物不相容，不利于药物制剂的稳定性、安全性和有效性。胺类（伯胺、仲胺）与还原糖（葡萄糖、乳糖、麦芽糖等）的反应 Maillard 反应：最典型的辅料与药物的化学作用辅料与药物相容性的影响因素辅料与药物相容性的影响因素76可直接与药物发生反应或加速药物的降解 如，硬脂酸镁中的氧化镁杂质可与布洛芬反应； 提供碱性环境加速药物（如阿司匹林）的
