1、原料药国际注册程序原料药国际注册程序及现场检查要求及现场检查要求 2012年年12月月26日日1. 国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势.032. 药品注册相关概念药品注册相关概念.063. 药品国际注册程序药品国际注册程序.104. 原料药生产现场检查要求原料药生产现场检查要求.195. DMF及及EDMF文件的区别文件的区别.25返回目录返回目录1. 国内外原料药市场的发展趋势1.1 药品市场增长预测药品市场增长预测七个药品市场增长国为：巴西、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、韩国和土耳其。药品市场增长七国2010年整体增长率为12-14%，今后5年为13-16%。中国市场继续保
2、持每年20%以上的市场增长，现在起到2013年，中国药品市场将为世界药品市场增长贡献21%。1.2 向美欧市场供货的竞争向美欧市场供货的竞争印度公司瞄准美欧市场中国经常是印度供应链的一部分为数不多的私营中国公司-落后于印度3-5年越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包返回目录返回目录1. 国内外原料药市场的发展趋势1.31.3中国企业的应对策略中国企业的应对策略保持内供原料药或健全的采购
3、合作关系避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权早做准备，在独家保护到期前7-10年完善注册申报所需的技术包和支持数据，并回复来自不同市场药监机构的缺陷信高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备竞争力的选择，有利于首个申报/首个上市和解决复杂的技术问题，内供原料药可以降低成本速度和低成本：低成本是仿制药业务模式的一个既定部分，高成本公司不具备竞争力，但是低成本公司不能仅依靠低成本参与竞争，仿制速度对仿制药市场是至关重要的返回目录返回目录返回目录返回目录2. 药品注册相关概念2.1 机构缩写及介绍机构缩写及介绍1.EC：欧盟理事会：欧盟理事会（The European Council）的
4、缩写，即“部长会议”，由来自欧盟27个成员国的各国政府部长所组成的理事会，是欧盟的主要决策机构之一2.EU：欧洲理事会欧洲理事会（Council of the European Union）的缩写，即“首脑会议”，由欧盟27个成员国的国家元首或政府首脑与欧盟委员会主席共同参加的首脑会议，是欧盟事实上的最高决策机构、但不列入欧盟机构序列中3.EMA：欧洲药品局：欧洲药品局（European Medicines Agency）的缩写，前身是欧洲药品评价署（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 简称EMEA）;是欧盟理事会下
5、属的一个机构4.EDQM：欧洲药品质量指导委员会：欧洲药品质量指导委员会（European Directorate for the quality of medicines）的缩写，是欧洲理事会的下属机构5.FDA：食品和药物管理局：食品和药物管理局（Food and Drug Administration）的简称。有时也代表美国FDA，美国FDA是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关6.SFDA：国家食品药品监督管理局：国家食品药品监督管理局（State food and drug administration）的缩写,是国务院综合监督食品、保
6、健品、化妆品安全管理和主管药品监管的直属机构返回目录返回目录2. 药品注册相关概念2.2 文件或证书缩写及释义文件或证书缩写及释义1.DMF：药物主文件：药物主文件（drug master file）的缩写，它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料；根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF或ASMF），一种是美国FDA所要求的。EDMF要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；美国DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职
7、责等方面的内容2.MAA：药品上市许可申请：药品上市许可申请，向欧洲药管局提交的药品上市许可申请，只针对制剂，不针对原料药3.MAH：药品上市许可证：药品上市许可证，由欧盟理事会（EC）发放，在欧盟各成员国均有效4.CEP：欧洲药典适用性证书：欧洲药典适用性证书（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia）的缩写，早期称COS；由欧洲理事会（EU）发放，CEP认证不仅被所有欧盟成员国所承认，而且被很多承认欧洲药典地位的国家所认可，如很多欧盟以外的欧洲国家、澳大利亚和中国。CEP证书能够替代EDMF文件用
8、于药品上市申请和原料药来源的变更申请返回目录返回目录2. 药品注册相关概念2.2 文件或概念缩写及释义文件或概念缩写及释义5.GMP认证：认证：GMP是药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice）的缩写；GMP认证是指由省食品药品监督管理局组织GMP评审专家对企业人员、培训、厂房设施、生产环境、卫生状况、物料管理、生产管理、质量管理、销售管理等企业涉及的所有环节进行检查，评定是否达到规范要求的过程。6.CGMP认证：认证：CGMP是国际GMP规范（Current Good Manufacturing Practice）的缩写，是目前美欧日等国执行的GMP规范；
9、CGMP规范并不等同于我国目前正在实行的GMP规范； 目前我国正在实行的GMP更注重的是硬件设施的改造，而CGMP认证更注重的是软件建设；按照习惯，我们通常将欧盟对我国内企业的认证称为COS认证（现在称CEP认证），将美国对我国内企业的认证称为FDA认证。返回目录返回目录返回目录返回目录3. 药品国际注册程序3.1 国内外药品注册方式中国：中国：由药品生产企业提出申请，原料药和制剂独立申报，分别获得产品批准文号；通过认证将获得GMP证书。欧盟：欧盟：EDMF文件递交程序：文件递交程序：原料药从属于制剂申报，原料药和制剂可以是不同的企业，通过批准后获取一个注册登记号，没有证书。CEP认证程序：认
10、证程序： 原料药的另一种申报方式，目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药质量符合最新的欧洲药典要求，申请通过认证后发给CEP证书。美国：美国：原料药从属于制剂申报，国外原料药要进入美国需通过美国代理机构向FDA申请，通过FDA认证后厂家会获得一份检查报告，在此报告中会提及该企业申请注册的品种符合GMP标题21联邦法规。3.2 药品国际注册的定义： 药品国际注册是指药品出口到国外时必须获得进口国的许可，即获得许可证，按照进口国对进口药品注册等级管理办法编制相关文件，提出申请，递交资料，获得许可证的过程。返回目录返回目录返回目录返回目录3.3 药品国际注册的分类：1.1.按区域分：按区域分
11、：美国注册（简称FDA注册）；欧洲药典委员会注册（即CEP）；出口到欧洲的某个国家（即EDMF）；世界上其它国家的注册（如在印度，日本，南非，俄罗斯等国的注册）。2.2.按按类别类别分：分：申请FDA注册； 申请CEP认证； 申请EDMF号.3) 3) 按注册药品的使用对象分：按注册药品的使用对象分：人用药注册，即DMF注册;兽用药注册，即VMF注册.3. 药品国际注册程序返回目录返回目录3.4 药品进入欧美的注册流程：1.1.原料药申请原料药申请FDAFDA注册的基本流程注册的基本流程编写CTD (Common Technical Document，即通用技术文件) 格式DMF文件；通过一个
12、美国代理(商)，明确其责任，并在药品注册事务上与FDA联系，向FDA递交DMF文件，递交DMF无需任何费用；FDA收到DMF后，立即进行格式审查，如果没有问题，会马上给出一个DMF号；制剂用户上市申请引用原料药的DMF；原料药厂家提供3批符合客户标准，商业生产的样品；制剂用户进行制剂稳定性实验，6个月证明符合要求；制剂用户向FDA申请对原料药厂家进行检查；FDA检查前DMF缺陷信的整改;DMF文件递交后，原料药厂家按ICH Q7A原料药的GMP指导原则的要求对工厂进行整改和培训；3. 药品国际注册程序3. 药品国际注册程序3.4 药品进入欧美的注册流程：1.1.原料药申请原料药申请FDAFDA
13、注册的基本流程（续）注册的基本流程（续）FDA派官员到原料药生产厂家，按Q7A指南对照已上报的DMF文件，对申请产品进行检查。FDA官员在现场检查的基础上出具书面意见给生产厂家，并向FDA报告检查结果；FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家，并输入美国海关的管理系统，该原料药即获准可以进入美国市场；根据用户订单，可能需要用户审计，该产品销往美国市场；原料药生产厂家每年向FDA递交一份DMF年度修订报告；一般每2-3年可能要接受一次复查。FDAFDA管制要求管制要求 FDA要求所有的外国厂商（化妆品除外）在进入美国市场以前进行生产设施及产品注册，以便于FDA对产品的全称跟踪与监控。FDA是一执法
14、机构而非服务机构。返回目录返回目录3. 药品国际注册程序3.4 药品进入欧美的注册流程：2.2.原料药申请原料药申请CEPCEP注册的基本流程注册的基本流程按CTD格式编写EDMF文件；将申请表和申请文件递交给欧洲药品质量指导委员会(EDQM)，并缴纳审查费3000欧元；按指定方式向EDQM认证秘书处寄送2批足够量的(一般为10克左右)具有商业代表性的样品进行全检；认证秘书处核实收到的申报文件的完整性后，于八天内寄出收函通知。并在4个月内指定主评审专家和助理对文件进行审阅；若通过审核的话，秘书处于第5个月内作出结论并颁发CEP证书；CEP证书有效期为5年，有效期满前6个月应进行更新；若EDQM
15、认为必要时，将会通知厂家接受GMP现场检查，厂家需支付检查费用5000欧元。完成一个CEP认证过程大约需要两年时间，最快也要一年半，其中编写CEP文件大约需69个月的时间。返回目录返回目录3. 药品国际注册程序3.4 药品进入欧美的注册流程：2.2.原料药申请原料药申请CEPCEP注册的基本流程注册的基本流程CEPCEP证书的效力证书的效力 CEP的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药的质量符合最新的欧洲药典要求。申请人只要获得了CEP证书，就只需向欧洲客户出示并提供证书复印件，欧洲客户即可凭此证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在35个欧洲药典委员会成员国中的任一国上市。CEPC
16、EP证书的适用范围证书的适用范围本程序使用于已被欧洲药典委员会采纳了其专论（总论和/或指定的个论）的原料药：制造或萃取的有机或无机物质（活性物质的或赋形剂）；发酵制造的间接基因产品，是微生物的代谢物；有动物疯牛病（TSE）因子传播风险的产品；此程序不适用于直接基因产品（蛋白质），从人体组织，疫苗获得的产品及血液产品和预备品。返回目录返回目录3. 药品国际注册程序3.4 药品进入欧美的注册流程：3.3.原料药申请原料药申请EDMFEDMF号的基本流程号的基本流程根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可申请时递交。递交的EDMF包括两个部分：申请者部分(AP，即公开部分)
17、和限制部分(RP，即保密部分)，2003年7月1日之前称为Open Part(OP,即公开部分)和Closed Part(CP，即保密部分)；将EDMF的公开部分和保密部分组成一个完整的副本由原料药生产厂家直接寄给某欧洲国家的相关评审机构；EDMF公开部分的另一个副本由原料药厂家提前寄给制剂药品上市申请人，申请人将此公开部分作为他们制剂上市许可申请文件的一部分；当该相关评审机构评阅并证明所递交的EDMF号申请文件有效性后，向申请人给出EDMF号(即Reference No.);当该药品制剂在该国上市许可后，原料药生产厂家就可以将其产品出口到该欧洲国家。返回目录返回目录3. 药品国际注册程序3.
18、4 药品进入欧美的注册流程：4.CEP4.CEP程序与程序与EDMFEDMF程序的比较程序的比较相同点a.支持性材料，制剂药上市申请(MAA)b.证明原料药质量c.持有人可以生产商、贸易商或代理商d.符合CGMP要求、ICH Q7不同点a.适用品种：CEP程序只适用于Ph.Eur收载的原料药；EDMF程序适合所有原料药b.信息查询：CEP程序有证书，信息可以网上查询；EDMF程序只有成员国药管当局给的EDMF登记号，制剂申请审评时需查询该号c.申请方式：CEP程序独立申请，集中评估；EDMF程序只能依附制剂申请d.文件内容：CEP程序只有1个文件；EDMF程序有两个部分，公开/保密部分e.有效
19、范围：CEP证书得到欧盟所有成员国及其他一些国家的认可；EDMF程序向单个国家申请，不同欧洲国家需重新审评返回目录返回目录返回目录返回目录4. 原料药生产现场检查要求4.1 FDA现场检查的程序及要求1.FDA1.FDA对原料药检查的依据对原料药检查的依据对非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场核查 依据Q7用于活性成分（原料药）的GMP指南对无菌原料药的无菌部分的现场核查 依据联邦法规（Code of federal regulations）的第210、211条款2.FDA2.FDA现场检查时间及程序现场检查时间及程序检查人数检查人数 1-2人，2008年前每次派2人（1名检查官和1名药
20、物审查专家），近年来只派1名检查官到我国原料药生产企业检查检查时间检查时间 一般4-5天检查程序检查程序预备会议：约2-3hr现场检查：约2.5-3日 文件检查：约1-1.5日总结会议：约半天返回目录返回目录4. 原料药生产现场检查要求4.1 FDA现场检查的程序及要求3.FDA3.FDA系统检查法系统检查法对原料药，FDA现场检查按照7356.002F指南进行现场检查六大系统：质量系统、厂房设施与设备系统、物料管理系统、生产系统、包装与贴签系统、实验室控制系统。5.FDA5.FDA检查结论检查结论 现场提出异议、483表、警告信返回目录返回目录4. 原料药生产现场检查要求返回目录返回目录4.
21、2 EDQM现场检查的程序及要求1.EDQM1.EDQM检查分类检查分类欧洲药典成员国内检查 2名Ph.Eur成员国检查员+1名被检查者所在国检查员非欧洲药典成员国检查 1-2名Ph.Eur成员国检查员+1名被检查者所在国地方检查员（邀请参加） 1名EDQM证书处官员2.EDQM2.EDQM现场检查程序现场检查程序首次会议首次会议 检查官简述检查范围及目的 企业进行公司整体介绍及公司QA系统介绍执行检查执行检查 一般情况下，检查日程会包括每天的开始和结束时间，午餐时间1hr，时间安排很紧，不排除每天延长检查时间的情况 检查组每天检查结束，一般情况会将当天发现的问题与厂方沟通 对于第二天的检查内
22、容，一般不提前告知4. 原料药生产现场检查要求返回目录返回目录4.2 EDQM现场检查的程序及要求2.EDQM2.EDQM现场检查程序现场检查程序末次会议末次会议 最后一天结束会议（检查员内部碰头会） 检查员宣布检查缺陷 公司就不能接受的意见提出异议和解释，双方取得一致意见后，公司需做出接受检查结果的表态 检查官的正式书面检查报告将在检查结束后6周内提供给厂方，厂方按要求提供整改报告3.EDQM3.EDQM现场检查重点现场检查重点 与ICH Q7的符合性/EU GMP指南partII 与CEP申请文件的符合性 与CGMP的符合性 与申报的DMF文件的一致性4. 原料药生产现场检查要求返回目录返
23、回目录4.2 EDQM现场检查的程序及要求4.EDQM4.EDQM审评结论审评结论 Ph.Eur方法可以完全控制质量-颁发CEP证书 Ph.Eur方法不能完全控制质量，但厂家另提供的方法可以保证完全控制质量-颁发CEP证书 不充分（列表说明）-1次发补机会-补充资料通过审核后-颁发CEP证书 Ph.Eur方法适合控制该物质质量，或杂质的检测方法或TSE评估未达成一致-拒绝该申请返回目录返回目录5. DMF文件和EDMF文件的区别返回目录返回目录 DMF和EMDF分别作为美国申报和欧洲申报的药品主文件，总的来说，都是药品生产，质量等方面的一个全面体现，但由于二者针对的市场不同，还是具有一定的区别
24、。 1.1.从结构来说，DMF是由一本完整的资料构成；而EDMF包括四个部分，分别为EDMF公开部分，保密部分，QOS公开部分，保密部分。2.2.由于文件结构的不同，所以从内容上来讲，EDMF的编制比DMF显得复杂一些，这是因为四个部分内容均有重叠，只是针对同一内容，各个部分所描述的程度不同。最能体现这一点就是工艺描述，在四个部分中均由工艺描述，但事实上，只有保密部分才有完整的工艺，公开部分均只是工艺的浅述，不体现工艺细节。 3.3.从质量部分来讲，由于市场不同，所以参照的药典不同，总的来说，DMF参照美国药典，EDMF参照欧洲药典（上市对照品、培养基、检测方法、纯化水及PE等）。之中值得注意的是，关于原料，一般没有特定的要求，但特殊情况下，会有官方要求按照本国药典进行检验，这一点，在欧洲申报中较为突出。 4.4.另外，DMF提交所需附的各种声明信，在DMF不同部分均有体现，而EDMF则不同感谢您的倾听！感谢您的倾听！
