1、抗癌药物的种类抗癌药物作用机理(1)抗癌药物作用机理(2)周期特异性药物的特点 作用弱而慢 需要一定时间才能发挥杀伤作用 剂量反应曲线为一条渐进线 小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再上升，出现平波 在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主要因素时间依赖型周期非特异性药物的特点 杀伤力较强，作用强而快 剂量反应曲线接近直线浓度依赖型 药物浓度越高，杀伤作用越大 剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍 对G0期细胞有作用，即对增殖比率(GF)低的肿瘤有作用 适用于常规化疗和超大剂量化疗方案影响药物治疗的因素(1) 肿瘤负荷（实体瘤） 多量癌细胞处于非增殖的G0期 负荷越大，增殖比率越低
2、，G0细胞越多 尽早治疗 肿瘤细胞的遗传异质性 多次突变导致抗药瘤株出现并存活 肿瘤越大，抗药瘤株越多 联合用药或序贯交替治疗 （MOPP/ABV方案治疗霍奇金病）MOPP/ABV联合用药方案联合用药方案药物组成药物组成剂量剂量用法用法氮芥氮芥长春新碱长春新碱甲基苄肼甲基苄肼强的松强的松阿霉素阿霉素平阳霉素平阳霉素长春花碱长春花碱6mg/m6mg/m2 2 1.4mg/m1.4mg/m2 2 100mg/m100mg/m2 2 40mg/m40mg/m2 2 35mg/m35mg/m2 2 10mg/m10mg/m2 2 6mg/m6mg/m2 2 第第1 1天天 第第1 1天天口服口服 1
3、17 7天天口服口服 1 11414天天 第第8 8天天 第第8 8天天 第第8 8天天28天天重复重复疗程疗程共共6个个疗程疗程影响药物治疗的因素(2) 肿瘤抗药性(1)多药耐药(MDR) 接触1种药物，产生对多种药物的耐药性 多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素 多药耐药特点： 亲脂性药物，分子量300900D 药物通过被动扩散进入细胞 药物在MDR细胞中聚集较敏感细胞少，胞内药物浓度低 编码细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR基因明显扩增P-糖蛋白糖蛋白P-糖蛋白糖蛋白影响药物治疗的因素(3) 肿瘤抗药性(2)多药耐药蛋白(MRP) 谷胱苷肽代谢致抗癌药物的失活 靶
4、点酶(拓扑异构酶、吲哚满还原酶）的上游调节 药物治疗后细胞凋亡(apoptosis)减少 癌基因bcl-2的过度表达 抑癌基因p53的缺失影响药物治疗的因素(4) 剂量强度(Dose intensity) Hryniuk等(1986)：不论给药途径、用药方案及疗程中单位时间内所给药剂量如何，均以mg/m2.w表示 剂量强度与疗效明显相关。剂量降低20，疗效将降低50 接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低 应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗 必须要有预防毒性反应的措施抗癌药物的合理应用 药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学 治疗策略 治疗目的与治疗形式 毒副作用及其处理 药师在癌症治疗中的作用
5、药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学 肿瘤细胞增殖的特点 指数性生长 经30次倍增后，细胞数可达109，重约1g，直径约1cm，形成可诊断的病灶 病灶的出现约需数月数年 再经10次倍增，肿瘤负荷达1012，重约1kg，多数患者致死 早期根治性治疗，治愈几率大药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学 药物剂量与肿瘤细胞存活呈线性关系，符合“一级动力学”规律 一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶性细胞（在无细胞耐药情况下）101099.9/疗程5个疗程 临床完全缓解指标为109，并非治愈，若停止治疗，将复发 剂量高低与残留细胞数密切相关1011肿瘤细胞：环磷酰胺1.5g残留5.5107 0.75g残留2.4
6、109药物剂量降低50，残留细胞增加98 根治性治疗必须分阶段 诱导缓解治疗阶段：使肿瘤细胞数109 巩固与强化治疗阶段：完全杀灭(total kill)，需重点考虑抗药性治疗策略(2) 时间的制定多疗程 每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期 增殖周期短的肿瘤绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋巴瘤、部分小细胞肺癌 增殖周期相对较短的肿瘤恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤治疗策略(3) 联合治疗 选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物 尽量选择两种以上作用机制不同的药物 周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配伍 选择毒副作用不同的药物进行配伍治疗策略(4) 综合治疗 序贯疗法(sequen
7、tial therapy) 先化疗后放疗远程转移为主或晚期肿瘤 先放疗后化疗局部蔓延、区域淋巴结转移为主或早期肿瘤 同时疗法(concurrent therapy) 局部化疗与放疗增敏结合 减少最佳剂量防止毒性相加 低铂用于放疗增敏而减少局部复发、高铂用于减少远程转移 交替疗法(alternating therapy)“三文治”法 化疗放疗化疗 急性毒副作用较少，病人耐受性提高，疗效相对较好治疗目的与治疗形式(1) 根治性化疗(curative chemotherapy) 适用于需全身化疗的肿瘤 急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌 诱导化疗(induction chemotherapy
8、)完全缓解（完全响应，complete response） 联合化疗无复发生存率(relapse-free survival) 辅助化疗(adjuvant chemotherapy) 用于局部治疗（手术或放疗）后 针对微转移病灶，防止复发转移 适应肿瘤： 骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤治疗目的与治疗形式(2) 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy) 用于手术或放疗局部治疗前 使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤 使部分局部晚期患者也可以手术治疗 清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后 适用肿瘤： 减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组
9、织肉瘤等 改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌治疗目的与治疗形式(3) 姑息化疗(palliative chemotherapy) 用于无法治疗的癌症 以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命为目的 治疗形式： 全身性化疗 胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液 肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌 适用肿瘤： 非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌等毒副作用及其处理(1)大类大类症状症状药物药物处理处理骨髓抑制骨髓抑制白细胞减少，血小板降低，少严重贫血III级以上：蒽环类、氮芥、鬼臼毒素类、长春花碱、异长春花碱、长春酰胺、氮烯咪胺、卡铂严重延迟性骨
10、髓抑制：亚硝脲类、丝裂霉素、甲基苄肼血小板减少：乐铂GM-CSFG-CSF粒细胞和血小板胃肠道反应胃肠道反应1）恶心和呕吐a）顺铂、氮烯咪胺、放线菌素D、氮芥类；b）环磷酰胺、亚硝脲、蒽环类、异环磷酰胺、阿糖胞苷；c）博莱霉素、5-Fu、长春花碱、长春新碱镇吐剂：5-HT3受体拮抗剂、Ondansetron、Granisetron、Tropisetron、Dolasetron2）粘膜炎口腔炎、唇损害、舌炎、食管炎、口腔溃疡氨甲碟呤、放线菌素D、丙眯腙、5-Fu局部对症治疗3）腹泻和便秘5-Fu 、阿糖胞苷、放线菌素D、羟基脲、氨甲碟呤、长春碱类使用止泻药、大便软化剂和轻泻药食物中增加纤维含量和
11、水份治疗目的与治疗形式(3) 姑息化疗(palliative chemotherapy) 用于无法治疗的癌症 以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命为目的 治疗形式： 全身性化疗 胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液 肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌 适用肿瘤： 非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌等毒副作用及其处理(2)大类大类症状症状药物药物处理处理心肺毒性心肺毒性1）肺损害博莱霉素、白消安、亚硝脲类、丝裂霉素注意药物使用剂量皮质类固醇激素2）心脏毒性心肌病、严重心率失常、心包炎、心肌缺血、心肌梗死蒽环类阿霉素总剂量：单药：550mg/m2联合：450mg/m2放疗： 3
12、50mg/m2对症治疗VE、辅酶Q10肝脏毒性肝脏毒性1）肝细胞性功能障碍、药物性肝炎左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、鬼臼乙叉甙、硫唑嘌呤、6-羟基嘌呤对症处理谷胱苷肽等2）静脉闭塞性肝病氮烯咪胺、放线菌素D、大剂量环磷酰胺3）慢性肝纤维化大剂量氨甲碟呤肾和膀胱毒性肾和膀胱毒性1）出血性膀胱炎大剂量环磷酰胺、异环磷酰胺同时应用巯乙磺酸钠2）远近曲小管损害顺铂水化和利尿3）肾小管堵塞大剂量氨甲碟呤水化和碱化毒副作用及其处理(3)大类大类症状症状药物药物处理处理脱发脱发秃头蒽环类、烷化剂、鬼臼毒素类、长春碱类、紫杉醇、5-Fu、氨甲碟呤心理辅导带冰帽局部毒性局部毒性1）血栓性静脉炎蒽环类抗氧化剂二甲亚矾
13、氮芥硫代硫酸钠2）药物外渗致局部组织坏死丝裂霉素VB6长春碱类透明质酸酶和热敷神经毒性神经毒性1）末梢神经病变跟腱反射消失、全反射消失、肢端对称性感觉异常、肌无力、垂足和肌萎缩长春花碱、铂类、氨甲碟呤、5-Fu停药对症治疗2）自主神经病变便秘、麻痹性肠梗阻、阳痿、尿潴留、体位性低血压3）脑神经病变视神经病变、复视、面瘫毒副作用及其处理(4)大类大类症状症状药物药物处理处理过敏性反应过敏性反应紫杉醇用药前给予皮质类固醇激素和抗组胺左旋门冬酰胺酶1020发生率皮试、预防性观察博莱霉素用药前给予皮质类固醇激素远期毒性远期毒性1）致癌作用：急性白血病烷化剂、亚硝脲类合理治疗方案2）不育和致畸精子数量减少导致男性不育环磷酰胺、瘤可宁、氮芥、甲基苄肼、亚硝脲类不可逆的性腺功能障碍MOPP联合化疗女性永久性卵巢功能障碍和闭经烷化剂药师在癌症治疗中的作用 协助医生制订合理的治疗方案 预防抗肿瘤药物的毒性 解决治疗过程中营养支持、疼痛、感染、恶心与呕吐等问题 提供药物信息服务给医生、病人与家属肿瘤药物治疗进展 局部化疗 生物治疗 分化诱导治疗 血管靶治疗 生化调节治疗 超大剂量化疗 基因治疗
