1、遗传性卵巢癌综合征遗传性卵巢癌综合征郑州大学第二附属医院妇产科郑州大学第二附属医院妇产科 崔金全崔金全前 言尽管并不是所有的突变基因来自父母，但所有肿瘤的形成都是由一定基因的突变所致。然而有关肿瘤的家族病史研究文献很早就显示有些肿瘤患病的个体其一级和二级亲属中某些肿瘤的发生增高。作为父母生殖细胞一个或多个基因突变的结果，这些个体可能具有较高的癌症易感性，在这些个体中发生的癌症可能被分类为遗传性和家族性癌症。遗传性卵巢癌占所有卵巢癌的515%。已知至少有两类已经确定的可遗传的基因异常与卵巢癌的易感有关。与BRCA1和BRCA2突变有关的遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）几乎占所有遗传性卵巢癌的
2、90%；至少四个与DNA错配修复基因（MMR）突变（MLH1, MSH2, MSH6 和 PMS2）有关的Lynch综合征占10-15%。一些少见的与卵巢/乳腺癌发病有关的综合征 Li-Fraumeni Syndrome Cowden Syndrome乳腺和或卵巢癌遗传学风险评估乳腺和或卵巢癌遗传学风险评估（美国国立综合癌症网络NCCN 临床实践指南2011）未来风险评估的标准未来风险评估的标准一个满足以下一个或更多条件的先症者一个满足以下一个或更多条件的先症者:发病年龄较年轻的乳腺癌 （小于等于50岁） ER-, PR-, HER-2表达均阴性的乳腺癌 一个个体中有两个独立乳腺原发癌符合下列
3、条件中的任一条的任何年龄的乳腺癌先症者血亲亲戚中至少有一个年龄小于等于50岁的乳腺癌患者血亲亲戚中至少有一个卵巢或输卵管或原发腹膜上皮癌（年龄不限）血亲亲戚中至少有两个乳腺癌和/或胰腺癌（年龄不限）乳腺癌和以下一个或多个癌症的组合：甲状腺癌、肉瘤、肾上腺皮质癌、子宫内膜癌、胰腺癌、脑部肿瘤、浸润性胃癌、皮肤病、 白血病或家族性淋巴瘤卵巢或输卵管或原发腹膜癌 男性乳腺癌 一个符合下面一个或多个条件的家族史未患病个体：一个符合下面一个或多个条件的家族史未患病个体：两个或两个以上具有同一家族（母系或父系）的 原发性乳腺癌一个以上具有同一家族（母系或父系）的 原发性卵巢癌乳腺癌和一个或多个以下癌症的组
4、合：甲状腺癌、肉瘤、肾上腺皮质癌、子宫内膜癌、胰腺癌、脑部肿瘤、浸润性胃癌、皮肤病、 白血病或家族性淋巴瘤。在一个乳腺癌的易感基因中有一个已知的突变。易感人群男性乳腺癌建议转介予癌症遗传学专家乳腺和或卵巢癌遗传学风险评估内容乳腺和或卵巢癌遗传学风险评估内容（NCCN 临床实践指南2011）患者的需要和忧虑：患者的需要和忧虑： 对于基因检测癌症的风险的认知，包括益处、风险和局限性有癌症家族风险评估的目的详细的家族史：详细的家族史：展开的家谱包括第一，第二和第三级亲戚（父母，子女，兄弟姐妹，姑婶，叔伯，侄女，侄子，外祖父母，外孙，堂兄妹 曾祖父母，姑婆，舅公，曾孙，第一表兄妹癌症的类型双侧性确诊时
5、的年龄化学预防和/或降低风险的治疗史医学资料的记录，特别是早期癌症的病理报告。详细的内外科病史：详细的内外科病史：任何个体的癌症病史致癌物暴露（包括放疗史）复发史激素的应用以前的活检涉及特殊并发症的重点部位身体检查：涉及特殊并发症的重点部位身体检查：乳腺或卵巢皮肤粘膜包括口腔粘膜头围甲状腺与与BRCA1和和BRCA2突变有关的遗传性乳腺癌突变有关的遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征（卵巢癌综合征（HBOC)BRCA1是抑癌基因,位于17号染色体长臂(17q21),由22个编码外显子和2个非编码外显子构成,其编码蛋白由1863个氨基酸构成。BRCA1基因参与DNA损伤的修复和细胞对DNA损伤反应的细胞周
6、期时间点的调节，抑制肿瘤生长，然而其维持基因组稳定性的分子机制还不清。BRCA2也是一个抑癌基因,位于13号染色体长臂(13q1213),由27个外显子组成,其编码蛋白由3418个氨基酸构成。BRCA2基因参与复制介导的双链DNA断裂修复过程。正常生理状况下,BRCA1和BRCA2基因编码蛋白抑制肿瘤的生长，BRCA1或BRCA2基因发生突变,就有可能发生乳腺癌或卵巢癌。目前已经发现的BRCA基因突变种类有数百个之多。一般来说具有BRCA1突变的HBOC综合征的妇女，一生患卵巢癌的可能性为11-66%。BRCA2突变的携带者一生患卵巢癌的风险为10-20%。遗传性乳腺癌和/或卵巢癌综合征诊断标
7、准（NCCN 2011版）患者来自一个已知BRCA1/BRCA2基因突变的家庭患者有乳腺癌病史，同时具备一个或多个以下情况：乳诊断年龄小于等于45岁诊断年龄小于等于50岁且有一个患乳腺癌的近亲，诊断年龄小于等于50岁和/或至少有一个患卵巢上皮癌/输卵管癌/早期腹膜恶性肿瘤，发病年龄不限制具有两个乳腺结节，且第一个乳腺癌发生在50岁之前诊断年龄小于60岁的ER、PR和HER2阴性的乳腺癌诊断年龄小于50岁且有一个局限的家族史在任何年龄发病，同时有2个以上患有乳腺癌和/或卵巢上皮癌/输卵管癌/早期腹膜恶性肿瘤，他们在任何年龄均可发病男性近亲中有患乳腺癌者有患卵巢上皮癌/输卵管癌/早期腹膜恶性肿瘤的
8、病史携带有种族相关的高基因突变频率的个人，不一定具有家族史，如Ashkenazi Jewish 人男性乳腺癌患者在任何年龄发病的乳腺癌和/或卵巢癌患者，同时有2个以上患有胰腺癌的近亲，他们在任何年龄均可发病在任何年龄发病的胰腺癌患者，同时有2个以上患有乳腺癌和/或卵巢癌和/或胰腺癌的近亲，他们在任何年龄均可发病仅具备有家族史：一级或者二级近亲中具备以上任何一个标准具有患有乳腺癌和/或卵巢上皮癌/输卵管癌/早期腹膜恶性肿瘤的三级近亲，同时有2个以上二级近亲患者乳腺癌（至少一个乳腺癌患者小于等于50岁）和/或卵巢癌 如果符合已上标准，将行HBOS的进一步处理（NCCN 临床实践指南2011） 如果
9、没有缺乏相关基因突变的检测，仅有家族史，可以使用Clause tables评估患癌症的风险。 如果要评估BRCA基因突变的风险可使用BRCAPRO、BOADICEA。 危险度20-50%，认为妇女有高度的乳腺癌危险性HBOC处理处理(1) （NCCN 临床实践指南2011）从18岁开始乳腺自我测试锻炼和教育。从25岁开始临床乳腺检测，每6-12个月一次。从20-25岁开始每年行乳房X线照片和/或乳腺MRI筛查。或者在乳腺癌家族中根据最早发病年龄需个性化选择。根据具体情况讨论低风险乳房切除术的选择，商讨有关保护乳房的措施、重建选择和癌症风险的评估。理想上在30-40岁期间完成生育后可推荐实行低风
10、险的卵巢-输卵管切除术，或者要据家族性卵巢癌的最早发病年龄提供个性化方案。咨询包括生殖欲望、癌症风险系数讨论、乳腺和卵巢癌的防护措施、围绝经期症状的管理、短期激素替代疗法的可能，来评估自然绝经的最大年龄和相关的医疗问题。对那些没有选择卵巢-输卵管切除术的病人，认为可并行经阴道超声（最好是绝经前妇女月经周期的第1-10天）+CA125测试（最好是绝经前妇女月经周期的第5天）。从35岁开始每6个月一次或者在首次诊断家族性卵巢癌后提前5-10年。对乳腺和卵巢癌患者可考虑化学疗法，包括潜在的风险和受益。如果在临床实验中，可考虑行研究性成像试验和筛选研究（比如新颖的成像技术和更频繁的成像间隔）。妇女处理
11、妇女处理 预防性的双侧乳房切除术： 前瞻性研究，随访13-14年，手术可以减少90%的中到高危 妇女和已知有BRCA基因突变的妇女发生乳腺癌的机会。 预防性双侧附件切除术： 10个临床试验，手术可以减少80%具有BRCA基因突变妇女发生输卵管和卵巢癌的机会。 减少50%具有BRCA基因突变妇女发生乳腺癌。男性男性在35 岁开始乳房自我检查的培训和教育35岁开始，每6-12个月进行一次临床乳房检测40岁时考虑基线乳房X线检查，如果男性乳房发育或实质/腺体乳房密度在基线水平应每年行乳房X线检查坚持执行前列腺癌筛查指南（参阅NCCN前列腺癌早期诊断指南）男性男性和女性和女性进行有关肿瘤症状、体征的教
12、育，尤其关于BRCA基因突变的癌症请参阅合适的筛选其他癌症的NCCN指南（参阅肿瘤检测、预防及降低风险的NCCN指南）亲属（患癌症）的风险亲属（患癌症）的风险存在患遗传性癌症风险的亲戚，告知风险评估的办法，并进行管理。建议存在患癌症风险的亲属做遗传咨询和考虑基因测试 生殖选项生殖选项对于夫妇有要求他们的后代不携带家族BRCA基因突变的愿望，建议进行产前诊断和辅助生殖选项，包括植入前基因诊，讨论应包括已知的风险，限制，以及技术的优势对于BRCA2基因突变携带者，如果夫妇双方携带BRCA2突变基因，应该讨论后代患一种罕见的（隐性的）Fanconi贫血 /脑肿瘤型病的风险Lynch综合征综合征 是一
13、个遗传性的疾病，是最常见的一种在基因水平可以确定的直肠癌易感综合征，占所有直肠癌的2-3%。受影响的个体除具有高于正常人群发展为结肠癌的机会，而且其它脏器癌症的机会也增加，特别是子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、肝胆道癌、胰腺癌、输尿管和脑瘤尤其是胶质母细胞瘤，患者往往在50岁以前发病。据统计携带有以上所述的DNA错配修复基因突变的个体终生发生直肠癌的危险性为80%。Lynch综合征的定义标准综合征的定义标准（NCCN 临床实践指南2011）Lynch综合征家族中的女性成员，到70岁时子宫内膜癌积累风险明显大于结直肠癌。有些研究表明Lynch综合征亲属中的妇女患原发性卵巢癌终身危险性和标准化发
14、病率高于除子宫内膜癌以外的结肠外任何原发性癌症。Watson等（2008）报道来自已经证明或可疑MSH2和MLH1突变的Lynch综合征携带者卵巢癌终生危险性为6.7%。来自另外一个报道显示具有MLH1基因突变的Lynch综合征携带者到70岁时患卵巢的积累危险性是10.4%，而MSH2基因突变者到70岁时患卵巢的积累危险性为3.4%。MLH1突变相关的家族中卵巢癌诊断的平均年龄为51岁，MSH2突变有关的家族中卵巢癌诊断的平均年龄为45岁。（NCCN 临床实践指南2011）Lynch综合征遗传学筛查和处理综合征遗传学筛查和处理见NCCN结肠癌的筛查指南有关Lynchynch综合征部分综合征部分
15、L-Fraumeni综合征（综合征（LFS）是一个罕见的遗传性癌症综合征，又是具有终生高度患癌危险的高显性癌症综合征，年轻者患病，癌症发生谱广泛，肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质肿瘤和一定类型的脑肿瘤是该综合征的核心癌症，约占遗传性乳腺癌的1%。该综合征与生殖细胞的TP53基因的突变有关，TP53基因是个重要的抑癌基因，位于17号染色体，TP53蛋被认为基因组的卫士，在控制细胞周期和凋亡方面起着重要的左右。对于LFS的诊断标准和基因检查及处理我们可以参考NCCN的临床指南。卵巢癌中TP53的表达情况和突变情况 5060%的浆液性卵巢癌中有TP53的突变，TP53的突变可以在卵巢的临近囊性腺癌部位的包涵
16、囊肿及显微镜下的卵巢癌以及由于BRCA1突变而行预防性手术的输卵管上皮内癌检测到，说明P53的失活是卵巢癌相对早期的病理过程。Cowden 综合征罕见的癌症综合征，属于PTEN错构瘤综合征中的一部分，PTEN基因位于10号染色体，编码一个抑制基因蛋白，参与细胞调控和细胞生存。诊断为Cowden综合征的妇女具有高度的发生乳腺纤维瘤的机会，其终生发生乳腺癌的危险性为25-50%，平均发病年龄为38-46岁；内膜癌的危险性为5-10%，且子宫肌瘤的发生危险性增加。对于LFS的诊断标准和基因检查及处理我们可以参考NCCN的临床指南。PTEN与内膜癌和卵巢癌及与内膜癌和卵巢癌及DNA错配修复基因之间的错
17、配修复基因之间的关系关系子宫内膜癌中 20%缺乏PTEN的表达。Risinger et al. (1997) 34% 内膜癌存在有PTEN基因的突变Tashiro et al. (1997) 62%内膜样内膜样子宫内膜癌有PTEN突变，86%的微卫星不稳定性阳性的内膜样子宫内膜癌具有PTEN基因的突变Mutter etal. (2000) 83%内膜样内膜样子宫内膜癌有PTEN基因的突变，在正常内膜未见突变PTEN在子宫内膜样子宫内膜样内膜癌的蛋白表达丢失显著高于非子宫内膜样子宫内膜癌卵巢癌中子宫内膜样子宫内膜样腺癌和透明透明细胞癌中的PTEN突变和失表达情况常见于其它类型的癌症错配修复基因的突变与PTEN在肿瘤中的突变关系密切卵巢癌发展的二元模型示意图卵巢癌发展的二元模型示意图Mol Oncol. 2009 April ; 3(2): 97137. doi:10.1016/j.molonc.2009.02.004.结语 遗传性卵巢癌综合征从基因型和表现型上都表现出杂合性疾病类型，具有不同的临床疾病过程。对于遗传性卵巢癌的预防取决于医生的知识和对这些遗传性卵巢癌综合征自然发病史的认识，卵巢癌是这些遗传综合征的必不可缺少的疾病。全面理解家族病史是目前对诊断这些遗传性卵巢癌综合征最关键部分，以至于能够有效的临床干预、预防和研究这些基因学上具有易感性的个体。
