1、HBV感染女性产后规范管理1目 录213456HBV感染女性分娩的新生儿规范免疫方案抗病毒治疗/母婴阻断的临床有效性评估抗病毒的安全性评估HBV感染女性妊娠/产后在产科、感染科间的转诊路径HBV感染女性产后停药时机HBV感染女性产后肝炎发作的处理2我国乙肝疫苗纳入计划免疫管理后新生儿HBsAg阳性率下降1. 庄辉,等. 中国病毒杂志.2011;1(5)325-328.2. Liang XF, et al. Vaccine. 2009 Nov 5;27(47):6550-7. 在全国31个省市通过多阶段随机抽样，调查了1-59岁共82078人并进行HBV血清学检查，以评估乙肝疫苗纳入国家计划免疫
2、管理14年后，中国人群中HBsAg的阳性率2我国卫生部于1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理, 要求自1992年1月1日起, 对所有新生儿按0、1、6 月程序(即出生24h内、出生后1和6个月) 接种3 针乙肝疫苗10246810121510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 59 HBsAg-阳性率(%)年龄(岁)199220063联合免疫阻断母婴传播成功率更高Zhang L,et al.Vaccine.2014Oct21;32(46):6091-7.一项多中心前瞻性研究，15个研究中心共纳入1202对HBsAg阳性母亲和他们所生的的8-12月龄婴儿，所有婴儿均接受免疫预
3、防(HBIG+乙肝疫苗或仅为乙肝疫苗)。评估乙肝免疫(联合免疫vs仅乙肝疫苗主动免疫)预防HBV母婴传播的效果免疫失败率(%)HBIG+乙肝疫苗可有效预防HBV母婴传播，其免疫失败率显著低于单用乙肝疫苗2.97.95.916.901020304050母亲HBsAg阳性母亲HBsAg阳性且HBeAg阳性HBIG+乙肝疫苗乙肝疫苗11/18811/6529/36729/1014P=0.036P=0.0214足月新生儿疫苗/HBIG*免疫预防方案类别乙型肝炎疫苗接种方案HBIG*注射方案足月新生儿孕妇HBsAg-3针方案：即0、1、6个月各注射一次不必使用HBIG，但家庭成员HBsAg阳性，若与新生
4、儿密切接触，最好新生儿出生12h内，肌肉注射 HBIG 100U1,2孕妇HBsAg+若母亲分娩前HBVDNA阳性，则肌内注射HBIG200单位若母亲分娩前HBVDNA阴性，则注射HBIG100单位2孕妇HBsAg结果不明确有条件者最好给新生儿注射HBIG11. 中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2013;48(2):151-154.2. 乙肝母婴传播工程-妊娠乙肝管理流程研讨会会议纪要.2016.7.23HBIG：乙肝免疫球蛋白5早产儿疫苗/HBIG*免疫预防方案类别乙型肝炎疫苗接种方案HBIG*注射方案早产新生儿且出生体重2000g孕妇HBsAg-3针方案，即0、1、6个月各
5、注射一次家庭成员HBsAg阳性，若与新生儿密切接触，新生儿最好注射HBIG孕妇HBsAg+4针方案：出生24h内*，1-2、2-3、6-7个月各注射一次出生12h内注射HBIG100-200U，3-4周后重复1次早产新生儿且出生体重2000g孕妇HBsAg-4针方案：待出生体重2000g时，以及1-2、2-3、6-7个月各注射一次家庭其他成员HBsAg阳性，若与新生儿密切接触，新生儿最好注射HBIG孕妇HBsAg+4针方案：即出生24h内*，3-4周，2-3个月，6-7个月个注射1次出生12h内注射HBIG100-200U，3-4周后重复1次1. 中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志
6、.2013;48(2):151-154.HBIG：乙肝免疫球蛋白*：如生命体征稳定，无需考虑体重，尽快接种第1针；如生命体征不稳定，待稳定后，尽早接种第1针6HBIG*规范注射要求1. 预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案(2015年版).(http:/ 不可与乙肝疫苗吸入同一注射器内注射必须与乙肝疫苗注射部位不同；先注射HBIG，再进行其他注射 注射时间注射方式注射部位对新生儿任何有损皮肤的处理前#，务必清洗、充分消毒皮肤注射消毒#HBV感染孕产妇的新生儿皮肤表面很可能存在HBV*HBIG：乙肝免疫球蛋白7目 录123456HBV感染女性分娩的新生儿规范免疫方案抗病毒治疗/母婴阻断的临
7、床有效性评估抗病毒的安全性评估HBV感染女性妊娠/产后在产科、感染科间的转诊路径HBV感染女性产后停药时机HBV感染女性产后肝炎发作的处理8HBV感染女性的临床疗效评估理想的终点停药后获得持久HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换HBV感染女性(HBeAg)产后的临床疗效评估HBeAg阳性与HBeAg阴性患者满意的终点基本的终点停药后持续病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答*HBV DNA低于检测下限中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志,2015,23(12): 888-905.91. 乙型肝炎
8、病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1)104-107. 2. 中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2013;48(2):151-154.HBV感染孕妇所生新生儿需随访以判断母婴阻断效果 HBsAg阳性孕妇所生的新生儿需较长期随访HBV血清学标志物*，以判断母婴阻断及免疫接种效果*新生儿出生时外周血中HBsAg和HBeAg为阴性，但不能排除母婴传播，因HBV感染潜伏期较长类别随访足月新生儿孕妇HBsAg-无需随访孕妇HBsAg+7-12个月龄随访早产新生儿且出生体重2000g孕妇HBsAg-可不随访或最后1针后1-6个月随访孕妇HBsA
9、g+最后1针后1-6个月随访10母婴阻断的临床疗效评估HBsAg抗-HBs抗体保护措施阴性阳性，且100mIU/ml抗体保护力强继续定期监测阴性阳性，且100mIU/ml抗体保护力弱密切检测，必要时补种乙肝疫苗1次，以延长保护年限阴性阴性未产生保护性抗体再次全程接种乙肝疫苗(3针方案)，然后再复查阳性阴性无抗体保护，提示母婴阻断失败1. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2014;8(1):104-8.2. 中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2013;48(2):151-154.第3针疫苗注射1个月后(7月龄)至12月龄，若HBsAg+，可初步判定
10、发生HBV母婴传播(即母婴阻断失败)11目 录123456HBV感染女性分娩的新生儿规范免疫方案抗病毒治疗/母婴阻断的临床有效性评估抗病毒的安全性评估HBV感染女性妊娠/产后在产科、感染科间的转诊路径HBV感染女性产后停药时机HBV感染女性产后肝炎发作的处理12采用LdT预防母婴传播，产后1个月停药，停药后6个月内母体生化学情况稳定，无肝炎发作邓勇,等.中华肝脏病杂志.2015;23(8):586-589.停药后生化学稳定，无肝炎发作NA抗病毒组的HBV DNA、ALT、AST3个指标的基线、产前、产后6个月信息3528211470ALT水平(U/L)P=0.244P=0.242P=0.84
11、基线 分娩前 产后6个月 一项纳入157例感染妊娠期女性(慢性HBV感染的20-40岁孕妇；孕24-30周；HBVDNA1106IU/ml)，其中82例采用LdT预防母婴传播风险，75例不使用抗病毒药物作为对照组，LdT在1个月后停药，比较LdT组孕妇的肝功能及停药后的反跳情况及不良反应13分娩后停用LdT*1-6个月，产后HBV感染女性ALT异常发生率更低 王习习,韩国荣,王翠敏,等.实用临床医药杂志.2015;19(7):136-138.一项选取2011 年1月-2014年3月，分娩及定期随访的慢性HBV感染孕妇共286例，孕妇HBsAg和HBeAg 均持续阳性6个月且HBV DNA 10
12、6copies /mL。孕期ALT 和AST 保持正常或仅ALT/AST升高1次且 1.5倍正常值上限(60U/L)。治疗组于孕中晚期开始服替比夫定至分娩后1-3个月停药，停药时检测HBV DNA 阳性、HBeAg 阳性、肝功能正常而停止服药或自行停药。探讨替比夫定停药后孕产妇的病毒学和生化学方面的变化13.947.274.8531.442.9819.01051015202530354045分娩/停药后1个月分娩/停药后3个月分娩/停药后6个月LdT组(n=165)对照组(n=121)ALT和(或)AST异常率(%)P0.01P0.01P0.01*孕中晚期开始服用LdT至分娩后1-3个月停药L
13、dT治疗组：随访至产后1年时，仅有2例轻度肝功能异常(67.2-80U/L)对照组：随访至产后1年时，复查发现有3 例肝功能复常，2例轻度肝功异常(63.9-197.8U/L)14王习习,韩国荣,王翠敏,等.实用临床医药杂志.2015;19(7):136-138.一项选取2011 年1月-2014年3月，分娩及定期随访的慢性HBV感染孕妇共286例，孕妇HBsAg和HBeAg 均持续阳性6个月且HBV DNA 106copies /mL。孕期ALT 和AST 保持正常或仅ALT/AST升高1次且 1.5倍正常值上限(60U/L)。治疗组于孕中晚期开始服替比夫定至分娩后1-3个月停药，停药时检测
14、HBV DNA 阳性、HBeAg 阳性、肝功能正常而停止服药或自行停药。探讨替比夫定停药后孕产妇的病毒学和生化学方面的变化*孕中晚期开始服用LdT至分娩后1-3个月停药 *：与同期分娩前比较，P0.05; #:与同期对照组比较，P0.05分娩后停用LdT*1-6个月，产后HBV感染女性HBV DNA 水平基本恢复至治疗前水平7.84.13*6.81#7.18#7.35#7.77.657.437.387.23012345678910治疗前分娩前分娩后/停药后1个月分娩后/停药后3个月分娩后/停药后6个月LdT组(n=165)对照组(n=121)HBV DNA 水平的比较( log copies
15、/mL)15妊娠期应用LdT或TDF对母体的安全性不增加产后出血、剖宫产等风险来自系统综述和Meta分析1：未发现产后出血、剖宫产、CK升高率高于对照组(未使用抗病毒药物)但数据主要来自于观察性研究，证据级别较低1. Brown RS Jr, et al. Hepatology. 2016;63(1):319-33. RR(95%CI)产后出血剖宫产CK升高LDT0.90 (0.64-1.25)1.17 (0.94-1.45)12.78 (0.69-236.44)TDF0.57 (0.15-2.19)1.72 (0.41-7.21)3.41 (0.15-79.47)16应用妊娠B级药物(LdT
16、或TDF)或LAM不增加婴儿的先天畸形率，早产率，Apgar评分Brown RS Jr,et al. Hepatology. 2016 Jan;63(1):319-33. meta分析共纳入26篇对照研究，共纳入3622例妊娠女性，基线平均HBV DNA为7.63log10IU/mL,平均ALT为37.7U/L。所有婴儿出生时均接种乙肝疫苗，评估慢性HBV感染妊娠女性抗病毒减少HBV 母婴传播和对母亲及新生儿不良反应*母婴传播定义为：6-12月龄婴儿血清HBsAg阳性或HBV DNA阳性新生儿先天畸形新生儿早产率Meta分析显示：与对照组相比，应用妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，新生儿
17、先天畸形的RR=0.88(95%CI:0.21-3.62)；新生儿早产风险的RR=0.73(95%CI:0.35-1.52)175年长期随访:妊娠期HBV感染女性使用LdT不影响儿童健康发育(身体/智力)1. Guorong Han,et al.2016+APASL.Abstract-O-278一项为期5年(2008-2013年)的随访研究，评估在妊娠期20-32周使用LdT治疗的HBV感染女性生产的214例婴儿，随访至1,2,3,4,5年。评估妊娠期使用LdT对儿童的影响97.8292.00020406080100妊娠中/晚期母亲使用LdT生产儿童正常中国儿童丹佛婴儿智力发育量表(DDST)
18、合格率(%)妊娠期使用LdT不影响儿童智力水平214例妊娠中/晚期接受LdT治疗CHB女性生产的婴儿，均未感染HBV。所有婴儿均有HBsAb根据中国儿童生长曲线的标准均能有效健康成长发育(身高，体重和头围)18指南对HBV感染者母乳喂养的建议1. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志,2015,23(12)888-905.2. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1)104-107.3. TerraultNA,etal.Hepatology.2015Nov13.doi10.1002hep.28156.Epubahea
19、dofprint.4. SarinSK,etal.HepatolInt.2015Nov13.Epubaheadofprint.2015年我国指南1新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳12015年APASL指南3产妇NAs治疗期间不提倡母乳喂养。若无禁忌症的情况下，开始母乳喂养后可以停用NAs32015年AASLD指南4母乳喂养并非禁忌。因为这些抗病毒药物仅少量由乳汁排出，不易引起显著的毒性。应告知母亲婴儿暴露于低水平抗病毒药物的未知风险42015年我国专家共识2母亲正在服用对婴儿安全性不能确定的治疗药物，不推荐母乳喂养219目 录123456HBV感
20、染女性分娩的新生儿规范免疫方案抗病毒治疗/母婴阻断的临床有效性评估抗病毒的安全性评估HBV感染女性妊娠/产后在产科、感染科间的转诊路径HBV感染女性产后停药时机HBV感染女性产后肝炎发作的处理20HBV感染女性妊娠期及产后随访：产科、感染科团队组成及职责分工l筛选、转诊乙肝孕妇l分娩访视l 项目负责人指定专人承担随访医生和随访护士的工作l 负责乙肝孕妇的全程随访管理l 标本的收集、处理、保存产科团队 产科项目负责人 产房护士感染团队 项目负责人 随访医生 随访护士21HBV感染女性妊娠期及产后随访：产科/感染科转诊流程感染科随访医生进行产后6-8周访视(或复查时进行)；产后7-12个月访视产科
21、产科HBV感染女性产后随访转诊流程负责筛选HBsAg阳性孕妇，转诊至感染科随访医生门诊感染科随访医生进行知情同意及完成随访病历的基线访视内容(妊娠24周-28周，第二次排畸B超后)负责分娩访视22产后HBV感染女性的随访妊娠期间未使用抗病毒药物治疗的HBV感染女性妊娠期未使用抗病毒药物的HBV感染女性肝功能异常者肝功能正常者产后1至3 个月复查肝功能、HBV DNA 及HBV 血清学标志物等，出现异常立即于肝病科就诊应密切监测肝功能1. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1)104-107.23产后HBV感染女性的随访孕晚期服用NAs实施
22、母婴阻断的产妇孕晚期服用NAs(LAM、LdT或TDF)实施母婴阻断的产妇产后6周-3个月复查肝功能及HBV DNA水平肝病科1.建议肝病科就诊2.在肝病专科医生指导下决定是否继续进行有效的抗病毒治疗3.加强产妇及新生儿的定期监测1. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1)104-107.24目 录123456HBV感染女性分娩的新生儿规范免疫方案抗病毒治疗/母婴阻断的临床有效性评估抗病毒的安全性评估HBV感染女性妊娠/产后在产科、感染科间的转诊路径HBV感染女性产后停药时机HBV感染女性产后肝炎发作的处理25乙肝病毒活动产妇停药时机，参
23、考指南推荐普通慢乙肝患者停药标准1. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1)104-107.2. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)J.中华肝脏病杂志,2015,23(12)888-905.产后仍需继续抗病毒治疗*，以免慢性乙肝肝炎复发乙肝病毒活动产妇停药时机*：可根据病毒对药物应答情况继续原有治疗或改用有效、耐药基因屏障较高的其他药物进行治疗HBV DNA低于检测值下限ALT复常HBeAg血清学转换再巩固治疗至少3年仍保持不变者，可考虑停药HBeAg阳性CHB停药标准主要参考指南停药标准
24、26预防母婴传播服用抗病毒药物，产后停药时间startstop1. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志,2015,23(12): 888-905.2. Sarin SK,et al. Hepatol Int. 2016 Jan;10(1): 1-98.3. TerraultNA,etal.Hepatology.2015Nov13.doi:10.1002/hep.28156.2015我国指南建议于产后停药，并加强随访和监测C2)12015APASL指南分娩后，开始母乳喂养之前，如果没有禁忌症可停药(B2)22015AASLD指南大多数研究在分娩至产后3个月内停药327产
25、后停药，需密切监测ALT1. Sarin SK,et al. Hepatol Int. 2016 Jan;10(1): 1-98.2Terrault NA,et al.Hepatology. 2016 Jan;63(1)261-83.来自指南的建议：产后停药需监测ALT水平u 2015年APASL指南指出：妊娠和产后是肝炎复发的危险因素1u 2015年AASLD指南建议：大多数研究在分娩至产后3个月内停药；停药后，应该每3个月监测ALT水平至停药后6个月228目 录123456HBV感染女性分娩的新生儿规范免疫方案抗病毒治疗/母婴阻断的临床有效性评估抗病毒的安全性评估HBV感染女性妊娠/产后在
26、产科、感染科间的转诊路径HBV感染女性产后停药时机HBV感染女性产后肝炎发作的处理291. Michelle Giles,et al.Gut.2014;0:16. 2. Liu J,et al.J Gastroenterol Hepatol. 2016 May 9. doi 10.1111jgh.13436一项在2009年至2011年开展的观察性研究：共纳入126例妊娠期CHB女性，分别在妊娠早期和晚期和产后5-12周和12月测定临床数据。旨在分析肝炎发作的临床和病毒学影响因素25%产后肝炎发作*的情况*ALT水平381654U/L无论是否接受抗病毒治疗，约1/4的HBV感染女性产后出现肝炎发
27、作1,2约1/4的HBV感染女性产后出现肝炎发作(N=108)30多因素分析表明：HBeAg阳性可能是产后发生肝炎发作的危险因素入组时-因素产后肝炎发作的RR(95%CI)P值调整后的RR(95% CI) P值年龄0.87(0.79-0.96) 0.0070.92 (0.83-1.03)0.135ALT水平0.99 (0.98-1.01)0.468定量HBsAg水平1.00 (0.99 -1.00)0.685HBeAg+2.72 (1.01 -7.33)0.0482.56(1.00-6.58)0.051出生地(越南vs.其他国家)1.15 (0.45-2.96)0.769定量HBeAg水平1.
28、00 (0.99-1.00)0.641分娩次数0.5 (0.00-0.90)0.0210.55 (0.83-1.03)0.066HBV诊断时间(1990-1999年 vs. 1990年前)0.22 (0.03-1.50)0.121HBeAg抗体0.40 (0.15-1.10)0.075HBV DNA水平(log)1.05 (0.98 - 1.13) 0.130Michelle Giles,et al.Gut.2014;0:16.一项在2009年至2011年开展的观察性研究：共纳入126例妊娠期CHB女性，分别在妊娠早期和晚期和产后5-12周和12月测定临床数据。旨在分析肝炎发作的临床和病毒学影
29、响因素31 产后肝炎发作的处理建议1. Michelle Giles,et al.Gut.2014;0:16.2. Ming-Ling Chang,et al.Journal of Hepatology 2014;61：14071417产后8-10周分娩产后1年产后肝炎发作：通常发生在产后8-10周2 产后6个月密切观察产后女性病情进展2 尤其是HBeAg阳性或停止NAs治疗的人群2产后肝炎发作处理建议：可根据目前指南进行恰当管理或选择抗病毒治疗方案2产后肝炎发作易在12个月缓解1,2临床表现：产后肝炎发作通常是无症状/轻微1,2 32产后继续LdT抗病毒治疗有效降低产后ALT发作水平，提高H
30、BeAg血清转化率Liu J,et al.J Gastroenterol Hepatol. 2016 May 9. doi 10.1111jgh.13436一项纳入陕西省2010年3月至2014年10月的268例HBsAg(+)产后女性。241例女性产后随访值4/12/24/52周。其中143例女性在12周停止抗病毒治疗方案；98例女性12周继续使用抗病毒治疗方案。比较分析LdT停药后对肝炎发作的影响0510152025061218243036产后12周，LdT停药产后12周，持续LdT治疗产后12周，LdT停药产后12周，持续LdT治疗P=0.031P0.001HBeAg血清转换率(%)产后
31、ALT发作百分比(%)妊娠期ALT水平异常增高的HBV感染女性，产后12周停药或持续使用LdT对ALT水平和HBeAg血清转换率的影响：33总 结HBV感染女性分娩的新生儿规范免疫方案 出生12小时内，若母亲分娩前HBVDNA阳性，则肌内注射HBIG200单位，若母亲分娩前HBVDNA阴性，则注射HBIG100单位； 同时在另一侧肌内注射重组酵母乙肝疫苗10g，在婴儿1月龄、6月龄时分别注射第2、3针乙肝疫苗抗病毒治疗/母婴阻断的临床有效性评估第3针疫苗注射1个月后(7月龄)至12月龄，若HBsAg+，可初步判定发生HBV母婴传播(即母婴阻断失败)HBV感染女性产后随访 妊娠期未使用抗病毒药物的HBV感染女性 肝功能正常者：产后1至3个月复查肝功能、HBV DNA及HBV血清学标志物等，出现异常立即于肝病科就诊 肝功能异常者：应密切监测肝功能HBV感染女性产后停药时机 乙肝病毒活动产妇停药时机参考指南推荐普通慢乙肝患者停药标准；预防母婴传播服用抗病毒药物，通常建议产后停药，但需密切监测ALTHBV感染女性产后肝炎发作的处理 产后停药者及未服用抗病毒药物者，产后6-8周复查肝功、HBVDNA，如果肝功正常，1-2个月后再复查，以后每3-6个月复查。如出现异常，则按照一般乙肝患者管理办法34谢 谢！35
