1、12ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略杨镇洲 第三军医大学 重庆2016.01.21 重庆第三附属医院肿瘤专科医院 3内 容 背景 初治时脑转移的治疗 治疗过程中发生脑转移的治疗 治疗策略4血脑屏障抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵血脑屏障耐药机制：1、内皮细胞P糖蛋白等MDR基因高表达，增加药物排除2、内皮细胞排列紧密，药物无法通过98%的小分子药物无法有效通过血脑屏障理论上100%的大分子药物无法通过血脑屏障，但WM. Pardrigde. NeuroRx, 20055靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值研究药物血浆浓度脑脊液浓度脑/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄
2、洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.00261. Jackman DM, et al. J Clin Oncol 2006;. 2. Yang H. Targeted Oncology. 2014 ；3. Costa DB, et al. J Clin Oncol 2011; 29:e443-5.克唑替尼 IC50值：240 nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549 (KRAS G12S)H3255 (EGFR L858R)HCC827 (EGFR delE746_A750)H3
3、122 (EML4-ALK E13A20)克唑替尼 (M)细胞存活率 (%)6Ping Yang,et al. J Thorac Oncol. 2012;7: 9097ALK阳性NSCLC易发生脑转移7内 容 背景 初治时脑转移的治疗 治疗过程中发生脑转移的治疗 治疗策略8ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗前存在脑转移9MO 07.02 PROFILE1005、PROFILE1007：克唑替尼用于晚期ALK重排非小细胞肺癌脑转移患者的临床经验目的： 回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究终点： 1. 治疗12周颅内和全身DCR 2. 无疾病
4、进展生存期（PFS）1. Kim D-W, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.) (abstr. 7533);2. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:23852394.10PROFILE 1005、PROFILE 1007研究中888例可评估患者基线特征临床特征未治疗脑转移（n=109)曾治疗脑转移（n=166)无脑转移（n=613)中位年龄，年龄（范围）48(22-77)48(19-81)54(24-83)性别，n(%)男性46(42)73(44)264(43)种族，n(%)亚洲人76(70)90(54)231(38
5、)白人31(28)71(43)356(58)其他2(2)5(3)26(4)吸烟史，n(%)从未吸烟70(64)107(64)408(67)曾经吸烟32(29)53(32)184(30)现在吸烟7(6)6(4)21(3)组织学，n(%)腺癌105(96)159(96)572(93)ECOG生存质量评分n(%)021(19)40(24)186(30)168(62)96(58)332(54)2/320(18)30(18)95(15)疾病进展，n(%)局部进展6(6)8(5)49(8)转移103(94)158(95)564(92)脑转移部位分类，n(%)目标病灶9(8)9(5)NA目标和非目标病灶13
6、(12)9(5)NA非目标病灶87(80)148(89)NAECOG PS, Eastern Cooperative Oncolog Group performance status; NA, not applicable11克唑替尼对基线有/无脑转移（BM）患者的抗肿瘤活性未治疗脑转移（n=109) n 结果曾治疗脑转移（n=166) n 结果无脑转移（n=613) n 结果12周疾病控制率，%（95%CI）颅内10956(46-66)16662(54-70)NA全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客观缓解率，%（95%CI）颅内1097(3-14)1
7、667(4-12)NA脑转移目标病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至肿瘤缓解期（范围）a，周颅内86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间b（范围）a，周颅内826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身无进展生存b（95%CI）c月1098.3(6.7-1
8、4.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)1213克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例使用克唑替尼前克唑替尼250mg每天两次治疗6周后该脑转移（分类为目标病灶）患者曾化疗和姑息性颅内放射治疗。治疗6周后病灶完全缓解，并维持54周直至数据终止（courtesy of J-Y Han, National Cancer Center, Goyang, South Korea） 14PROFILE 1014研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组
9、N=343克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药(N=172)培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3w, 6个周期(N=171)研究终点主要终点 PFS (RECIST v1.1, IRR审核)次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D)随机分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转
10、移 （有 vs. 无）cIRR审核b 研究时间：2011-01 2013-07Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677715整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效PFS and ORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aBy IRR; bat baseline; ctwo-sided log-rank test (ITT population: stratified; patient subgroups with/without baseline brain metastases: unstratified)
11、; dcrizotinib vs. chemotherapy; etwo-sided Pearson 2 test克唑替尼显著提高ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率 16整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效-PFS and ORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aBy IRR; bat baseline; ctwo-sided log-rank test (ITT population: stratified; patient subgroups with/without baseline brain metastases: unstrat
12、ified); dcrizotinib vs. chemotherapy; etwo-sided Pearson 2 testHR0.450.40.51(95% CI)(0.350.60)(0.230.69)(0.380.69)Pc0.0010.0010.001克唑替尼显著降低ITT人群、基线时有/ 无脑转移人群的疾病进展风险 17整体人群及基线时有/无脑转移的颅内疗效 PFS NR, not reached; atime from randomization to first documentation of intracranial tumor progression by IRR; bt
13、wo-sided log-rank testCriz(n=39)Chemo(n=40)Events, n (%)9 (23)12 (30)Median, mo15.712.5HR (95% CI)0.45 (0.191.07)Pb0.063基线时有脑转移基线时无脑转移51015253526159773103020100000132131Time (months)93925632331120 3711000Probability of no progression (%)CrizotinibChemotherapy No. at risk39400100806040200Time (months
14、)CrizotinibChemotherapy No. at risk5101525353020Probability of no progression (%)0100806040200Criz(n=132)Chemo (n=131)Events, n (%)16 (12)14 (11)Median, moNRNRHR (95% CI)0.69 (0.331.45)Pb0.32318结论 克唑替尼是ALK阳性NSCLC脑转移患者的标准治疗 克唑替尼治疗ALK（+）NSCLC脑转移为什么有效？19内 容 背景 初治时脑转移的治疗 治疗过程中发生脑转移的治疗 治疗策略20ALK阳性NSCLC克唑
15、替尼治疗后出现脑转移21 回顾性分析放疗+克唑替尼治疗后持续克唑替尼治疗孤立性CNS进展的ALK重排阳性NSCLC患者 21例患者中，7例出现单发脑转移进展患者持续接受克唑替尼治疗至少4个月而没有出现疾病进展 其中1例患者在后续的克唑替尼治疗期间出现复发的孤立性CNS失败，但在再次接受放疗后重新使用克唑替尼治疗至少8.5个月日本经验日本经验Takeda M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8:654-657.22脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效研究结论：对于CNS转移病灶控制良好的孤立性CNS进展的ALK重排NSCLC患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一Take
16、da M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8:654-657.患者首次疗效首次PFS (月)首次PD部位CNS失败类型CNS转移的治疗第二次PFS (月)第二次PD部位第三次治疗的PFS (月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2 (正进行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9CNS新病灶WBRT4.4肺5PR2.6CNS重生长SRT11.0CNS8.5 (正进行)6PR11.0CNS重生长SRT7.5 (正进行)7PR5.5CNS新病灶WBRT5.1 (正进行)8PD1.6CNS新病灶无23欧美经验A
17、ndrew J, et al. J Thorac Oncol. 2012 December ; 7(12): 18071814.24252015 NCCN ALK阳性NSCLC中新增脑转移PD后治疗26最新的报道：ALK+NSCLC 脑转移的生存和预后因素 J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.回顾6个中心90例ALK阳性的脑转移患者，其中84例接受过放疗（SRS和/或WBRT)， 86例接受过克唑替尼，41例接受过第二代TKI。研究终点：OS，颅内PFS(iPFS)，利用COX模型的预后因素分析27总生存期和颅内无进展生存期m-OS = 49.5m
18、 (29.0not reach) 颅内PFS=11.9m (10.118.2m) J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.28颅外病灶转移或患者KPS评分对疗效影响伴有颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6m vs. not reach, p=0.003）KPS评分是OS的强预测因素，KPS 90-100， OS：54.8mKPS 70-80， OS：27.8m KPS70, OS：3.5m (p0.001) J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.29颅内病灶数量或TKI治疗时机对疗效的影响诊断时颅内病
19、灶数量与长期生存未见显著相关在使用TKI前即出现脑转移的患者，生存期较接受TKI治疗过程中出现脑转移的患者更长 J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.30脑转移未治疗接受过脑转移治疗中位颅内 TTP=7 months中位全身 TTP=12.5 months中位颅内 TTP=13.2 months中位全身 TTP=14.0 months此项研究中的发现与 PROFILE1005/ 1007的结论一致接受过局部治疗的脑转移患者，颅内病灶PFS可达13.2月 J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.31不同类型放疗
20、对脑转移生存没有显著区别OSiPFS J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.32Alectinib治疗克唑替尼耐药后的脑转移Alectinib（600mg BID）可测量病灶（n=16）可测量和不可测量病灶（n=52）缓解患者（ORR，%）12（75.0）21(40.4) 95% CI47.6;92.727.0;54.9 完全缓解，n(%)4(25.0)13(25.0) Non-CR/non-PD4(25.0)30(57.7)* 缺失或不可评估0(0.0)1(1.9)DCR，n(%)16(100.0)46(88.5) 95% CI79.4;100.0
21、76.6;95.6中位DOR，月（95%CI）11.15.8;11.111.110.8;NE* 包括只在具有可测量病灶患者中观察到的PRCNS ORR 瀑布图Shaw, et al. 2015 WCLC Abstract 1261.自基线直径减少(最大值)(%)患者CR(n=4SD(n=4)PR(n=8)10-40-50-70-80-100503040200-1 0-30-20-60-9033CNS ORR（根据既往放疗情况）所有CNS转移的患者*（n=52）Alectinib（600mg BID）既往接受过放疗（n=34）既往未接受过放疗（n=18）缓解患者（ORR，%）9（26.5）12(
22、66.7) 95% CI12.9;44.441.0;86.7 完全缓解，n（%）3(8.8)10(55.6) 部分缓解，n（%）6(17.6)2(11.1) 疾病稳定，n（%）20(58.8)5(27.8) 疾病进展，n（%）4(11.8)1(5.6) 缺失或不可评估，n（%）1(2.9）* 包括可测量病灶和不可测量病灶Shaw, et al. 2015 WCLC Abstract 1261.34三代ALK/ROS1 TKI：lorlatinib (PF-06463922)在晚期ALK/ROS1 NSCLC中的疗效和安全性35ORRLorlatinib对ALK G1202R突变的疗效 36颅内
23、病灶的疗效 Lorlatinib在ALK+和ROS1+ NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过1 TKI治疗 显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，达到 有效的抗肿瘤活性37结 论 克唑替尼口服出现脑转移患者，局部颅脑放疗联合TKI的治疗使患者得到显著的生存获益，超过了4年 二、三代ALK抑制剂对克唑替尼耐药后出现的脑转移疗效显著 放疗模式似乎并不影响效果，但需前瞻性验证 什么时候放疗、与放疗怎么联合的阐明值得期待38内 容 背景 初治时脑转移的治疗 治疗过程中发生脑转移的治疗 治疗策略39crizotinib时间脑转移（无症状）第一代
24、TKI治疗放疗+TKI维持治疗PD时WBRT or SRS+维持治疗ALK阳性NSCLC治疗策略探索无症状脑转移40crizotinib同步放疗时间脑转移（有症状）第一代TKI治疗同步放疗+TKI维持治疗TKI维持治疗ALK阳性NSCLC治疗策略探索有症状脑转移41Alectinib时间脑转移（有症状）第二代TKI治疗进展后再放疗或三代TKI PDWBRT或SRS+TKI；或三代TKIALK阳性NSCLC治疗策略探索有症状脑转移42克唑替尼治疗过程出现脑转移Crizotinib+放疗时间出现脑转移 PDALK阳性NSCLC治疗策略探索Crizotinib PD二代TKI二代TKI+放疗；或免疫治疗 PD43预祝大家：预祝大家：猴年吉祥！猴年吉祥！
