1、低分子肝素在肾脏疾病中的应用低分子肝素在肾脏疾病中的应用肾脏疾病肝素应用史肾脏疾病肝素应用史1916 Mc lean 1916 Mc lean 发现脑组织抗凝物质发现脑组织抗凝物质- -磷脂体磷脂体1918 Howell1918 Howell正式命名肝素正式命名肝素1930 Charles Best 1930 Charles Best 从牛肺大量提取肝素从牛肺大量提取肝素1940 1940 肝素治疗肝素治疗实验性肾小球肾炎实验性肾小球肾炎有效有效1942 1942 Kolff Kolff 用其进行急诊用其进行急诊血透血透1965 1965 Halpern Halpern 等证实肝素能减轻等证实
2、肝素能减轻抗基底膜肾炎抗基底膜肾炎肾病变肾病变1972 1972 Wardle Wardle 等报道肝素能阻止等报道肝素能阻止急进性肾炎急进性肾炎的发展的发展1978 1978 低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)问世问世1986 1986 低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于血透应用于血透1994 1994 低分子肝素用于治疗增殖性肾炎低分子肝素用于治疗增殖性肾炎普通肝素的基本药理作用普通肝素的基本药理作用1. 抗凝、抗栓、促纤溶作用抗凝、抗栓、促纤溶作用2. 抗炎作用抗炎作用3. 调节细胞增殖作用调节细胞增殖作用
3、4. 扩张血管与降压作用扩张血管与降压作用5. 对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响6. 调节细胞外基质的代谢调节细胞外基质的代谢l由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除 生物利用度较差生物利用度较差 l不能抑制结合于血栓的凝血酶不能抑制结合于血栓的凝血酶l有天然抑制剂有天然抑制剂 (PF4)l需需 aPTT 监测监测l疗效反跳，停药后缺血事件增加疗效反跳，停药后缺血事件增加Braunwald Atlas. Vol VIII Figure 10-18普通肝素的缺点普通肝素的缺点 易引起出血并发症易引起出血并发症 相对生物半衰期短相对生物半衰期短 可
4、引起骨质疏松：抑制骨形成可引起骨质疏松：抑制骨形成 促进骨吸收。促进骨吸收。 影响脂质代谢影响脂质代谢 干扰血小板功能干扰血小板功能n不易引起出血并发症不易引起出血并发症n相对生物半衰期长相对生物半衰期长n引起骨质疏松的副作用较小引起骨质疏松的副作用较小n具有良性降脂作用具有良性降脂作用n细胞保护作用细胞保护作用n对血小板影响小对血小板影响小低分子肝素优点低分子肝素优点Barrowcliffe T et, al. 1992 High Resolution GPC cHROMATOGRAMSThrombosis and Hemastasis. 1996;22(Suppl 1)Thrombosis
5、 and Hemostasis. 1996;22(Suppl 1) Arch Pathol Lab Med 1998:122:799Simoons ML,et al. Lancet. 2001; 357:1915-1924.低分子肝素 在肾病综合征中的应用肾病综合征肾病综合征血栓形成机理血栓形成机理v促凝物质的增多（促凝物质的增多（Fib、因子）因子）v抗凝物质的减少（抗纤溶酶、抗凝物质的减少（抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等）抗胰蛋白酶等）v血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）v纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱v血液粘滞度增高血液粘滞度增高v利尿
6、药物的不合理应用利尿药物的不合理应用v大量糖皮质激素治疗大量糖皮质激素治疗v内皮损伤内皮损伤在所有的致命在所有的致命PE病例中病例中有小于一半的病例是在有小于一半的病例是在濒临死亡前检查出来的濒临死亡前检查出来的1大约有大约有80%的的DVT患者无患者无临床症状临床症状2,31. Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826.2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.3. Sandler DA, et al. J.
7、 Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.静脉血栓栓塞：通常不被察觉静脉血栓栓塞：通常不被察觉 根据常规尸体解剖，医院死亡者根据常规尸体解剖，医院死亡者10-25% 10-25% 与肺栓塞与肺栓塞（PEPE）有关；有关； 住院患者大约住院患者大约1 1% %死于死于PEPE； 2/3 2/3 死亡在死亡在1-21-2小时内发生小时内发生; ; 90% 90% 以上以上PEPE患者血栓来源于下肢深静脉；患者血栓来源于下肢深静脉； 怀疑怀疑DVTDVT的病例用客观检查得到证实的比例的病例用客观检查得到证实的比例30% 30% 1.Morrell MT and Dunnil
8、l MS, Br. J Surg, 1968;55:347-3522.Hull RD, et al, Chest, 1986;89:374s-383s3.Collins R et al, N Eng J Med, 1988;318:1162-1173PE: PE: 住院病人中更为常见住院病人中更为常见住院病人住院病人 PE发生率比一般人群高发生率比一般人群高10倍倍3级医院级医院PE年发生年发生率率(占住院例次占住院例次%)0910192029303940495059 60697079 8089年龄 (岁)0.50.40.30.20.101. Stein PD, et al. Chest 19
9、99;116:909-9132. Anderson F Jr, et al. Arch Intern Med 1991;151:933-9383. Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593栓塞物栓塞物DVTDVT和和PEPE之间联系紧密之间联系紧密大约大约50%50%有腿部近有腿部近端端DVTDVT的病人患有的病人患有无症状的无症状的PEPE在在80%80%患有患有PEPE的病的病人中能查到人中能查到DVT (DVT (无无症状症状) ) 转移血栓1. Pesavento R, et al. Minerva Cardioang
10、iologica 1997;45:369-375.2. Girard P, et al. Chest 1999;116:903-908.用法用量:治疗急性深静脉血栓: 每日一次:皮下注射200IUKG体重.每日 总量不超过18000IU. 每日二次:皮下注射100IUKG体重. 肾病综合症的抗凝肾病综合症的抗凝一般治疗：一般治疗： 低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重对症治疗：对症治疗： 降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药抗凝治疗：抗凝治疗： 小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素 目前国内提倡应用
11、目前国内提倡应用低分子肝素低分子肝素的治疗机制低分子肝素的治疗机制 +NS修补电荷屏障修补电荷屏障抗栓抗凝治疗抗栓抗凝治疗抗炎抗增殖作用抗炎抗增殖作用利尿作用利尿作用低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用00.10.20.30.40.50.60.70.8 5000U 1/12h 皮下 5000U 1/24h 皮下 10000U1/24h 皮下 10000U1/24h 静滴t-PA 治疗前t-PA 治疗后D-D 治疗前D-D 治疗后*李丽慧 中国实用内科杂志 2000年4月 第20卷 第4 期低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用LMWH皮下注射较静脉
12、注射效果好皮下注射较静脉注射效果好 LMWH溶栓作用通过促进内皮细胞合成溶栓作用通过促进内皮细胞合成t-PA. 皮下注皮下注射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高100倍，倍，而静脉注射后而静脉注射后t-PA与与AT形成形成1：1复合物减少内皮细胞的复合物减少内皮细胞的吸收。吸收。皮下注射以皮下注射以5000U/12h效果最好效果最好 LMWH的半衰期为的半衰期为12小时，因此以小时，因此以1/12h的给药方法最的给药方法最为合理，效果也最好。为合理，效果也最好。 李丽慧 中国实用内科杂志 2000年4月 第20卷 第4 期肾病综合征抗凝时
13、机肾病综合征抗凝时机q血浆白蛋白血浆白蛋白6g/Lq抗凝血酶浓度抗凝血酶浓度1mg/LSilverstein MD et al. Arch Intern Med 2001;158:585-593体会体会 NS确诊常规应用LMWH 1月(特殊情况除外).有症状者LMWH剂量加倍, 应用2-3个月.特殊检查发现DVT形成或有梗塞病灶存在或血纤维蛋白原大于6g/L, 可加用尿激酶(20-30万单位)1-2周.LMWH常规疗程1-3月后或血白蛋白升至30g/L,改用口服抗血小板凝聚药6个月.临床症状、体征消退或血纤维蛋白原降至1.5g/L或特殊检查提示血栓消失可停用尿激酶.低分子肝素在肾炎中的应用低分
14、子肝素在肾炎中的应用低分子肝素治疗肾脏疾病的机理低分子肝素治疗肾脏疾病的机理 抗炎作用抗炎作用 内皮细胞内皮细胞 促进过氧化物歧化酶释放促进过氧化物歧化酶释放 保护内皮细胞不受氧自由基损伤保护内皮细胞不受氧自由基损伤 血小板血小板 抑制中性粒细胞活化血小板抑制中性粒细胞活化血小板 抑制内皮素的作用抑制内皮素的作用 补体补体 抑制二种途径的补体活化抑制二种途径的补体活化 酶酶 抑制酶的表达：肝素酶抑制酶的表达：肝素酶 金属蛋白酶金属蛋白酶 组织蛋白酶组织蛋白酶 中性粒细胞酶中性粒细胞酶 弹力酶等弹力酶等中性粒细胞中性粒细胞 抑制抑制PMNs趋化趋化 抑制抑制PMNs活化活化 阻止细胞内酶的释放阻
15、止细胞内酶的释放淋巴细胞淋巴细胞 抑制其介导的自身免疫反应抑制其介导的自身免疫反应凝血作用凝血作用 抑制其反应抑制其反应 增强抗凝血酶增强抗凝血酶III活性活性 强化纤溶作用强化纤溶作用 抑制抑制FN分泌分泌抑制抑制G1期细胞增殖期细胞增殖抑制钙离子转运抑制钙离子转运抑制蛋白激酶抑制蛋白激酶C抑制原癌基因表达抑制原癌基因表达LMWHLMWH对糖尿病肾病作用对糖尿病肾病作用国外实验研究：国外实验研究： 低分子肝素在血透中的应用低分子肝素在血透中的应用血液透析应用抗凝剂的目的血液透析应用抗凝剂的目的保持良好体外循环状态。保持良好体外循环状态。预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合预防因体外循环诱
16、发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。并血栓性疾病的危险。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行 不影响不影响APTTAPTT，出血副作用少。，出血副作用少。对血小板的作用小，出血倾向较少。对血小板的作用小，出血倾向较少。对脂质代谢影响小。对脂质代谢影响小。半衰期较长，仅需单剂量注射，使用半衰期较长，仅需单剂量注射，使用方便。方便。LMWH对对HD患者骨代谢的影响患者骨代谢的影响Lai 等对等对44例例HD患者进行两个阶段的研究患者进行两个阶段的研究：q各研究阶段
17、的透析充分性、药物辅助治疗均相同；各研究阶段的透析充分性、药物辅助治疗均相同；q均在各研究段的第四个月检测骨代谢指标均在各研究段的第四个月检测骨代谢指标 骨代谢相关酶异常患者所占的比例骨代谢相关酶异常患者所占的比例BALPOSCTRACPPTHUFH抗凝抗凝阶段阶段659435%88%LMWH抗凝抗凝阶段阶段47782365结论：结论：LMWH抗凝可以显著改善抗凝可以显著改善HD患者的骨代谢紊乱患者的骨代谢紊乱 LMWHLMWH对骨代谢的影响对骨代谢的影响 Bhandari等比较了等比较了LMWH和和SH对骨母细胞影响发现对骨母细胞影响发现： LMWH和和SH均可浓度依赖性地抑制骨丘的形成均可
18、浓度依赖性地抑制骨丘的形成 LMWH和和SH均可浓度依赖性地降低均可浓度依赖性地降低ALP活性活性 发挥同等的抑制作用发挥同等的抑制作用LMWH的浓度需是的浓度需是SH的的6-8倍倍 提示提示: :使用使用LMWHLMWH发生骨质疏松危险性显著低于发生骨质疏松危险性显著低于SHSHThromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7 LMWHLMWH对骨代谢的影响对骨代谢的影响 NishiyamaNishiyama等给两组大鼠持续静脉注射等给两组大鼠持续静脉注射SHSH和和LMWH 28LMWH 28天：天： 骨重量：骨重量： SH组组LMWH组组 骨矿物质含量：骨矿物质含
19、量： SH组组 LMWH组组(0/15) 类骨质面积：类骨质面积： SH组组LMWH组组 Jpn J Pharmacol. 1997 May;74(1):59-68阿霉素大鼠阿霉素大鼠阿霉素阿霉素+LMWH皮下皮下注射大鼠注射大鼠SOD (NU/mg protein)214.95 24.38196.73 28.73*CAT(U)2.44 0.052.11 0.09*GSH-Px(U)10.9 0.68.73 0.45*Deepa等等 雄性雄性Wistar大鼠静脉注射阿霉素产生高脂血症诱大鼠静脉注射阿霉素产生高脂血症诱导脂质过氧化损伤后将大鼠分为两组，对照组行常规导脂质过氧化损伤后将大鼠分为两组
20、，对照组行常规饮食，实验组则同时给予饮食，实验组则同时给予LMWH皮下注射皮下注射LMWHLMWH对氧化应激的影响对氧化应激的影响0 02020404060608080100100120120140140160160180180SHSHLMWHLMWHLMWHLMWH对对NONO活性的影响活性的影响Blood Purif. 2002;20(2):145-9 结论：透中易发生低血压患者最好应用结论：透中易发生低血压患者最好应用LMWHLMWH抗凝抗凝机制机制小结1. 肝素肾病中的应用以及局限2. 法安明的优点:分子量分布特点, 出色的抗凝活性以及良好的安全性3. 法安明应用于肾病综合症的机理 和
21、时机.4. 法安明在肾炎中的应用.5. 法安明在血透中的应用.血液透析和血液过滤期间防止凝血慢性肾功能衰竭,患者无已知出血危险: 4H:静脉快速3040IUKG体重,继以静脉输注1015IUKG体重H急性肾功能衰竭,患者有高度出血危险: 静脉快速注射510IUKG体重,继以静脉输注45IUKG体重H. 进行急性血液透析的患者治疗间歇较短,应对抗Xa进行全面检测,血浆浓度应保持在0.20.4IU抗Xaml范围内.过量处理:鱼精蛋白可抑制达肝素钠(法安明)引起的抗凝作用.达肝素钠(法安明)引起的凝血时间延长可被完全中和,但抗Xa活性只能被中和25-50%.1mg鱼精蛋白可抑制达肝素钠100IU的抗Xa作用.鱼精蛋白本身对初级阶段止血有抑制作用,所以只能在紧急情况下应用.指南:鱼精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子Xa活性 ACCP7: 低分子肝素给药在8小时内，可按每100抗因子Xa单位，给1mg鱼精蛋白。 出血继续，可继续按每100抗因子Xa单位，给0.5mg鱼精蛋白。 低分子肝素给药超过8小时，需要更小的剂量。活化的VII因子/合成的鱼精蛋白变异体/三磷酸腺苷
