1、 药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤药物性肝损伤的的高危高危因素因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4 drug-induced liver injury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤 临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999
2、,8(4): 275-283.2 Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.美国在新英格兰杂志报道：美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴发性肝衰竭的占暴发性肝衰竭的25%-50%25%-50%我国我国 ：占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的占急性肝
3、炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的占暴发性肝炎患者的12.2% 汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 5. 抗肿瘤药抗肿瘤药-4.7%-4.7%2013年回顾分析38个国家，63706370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第第2 2位位(11.9%)11
4、.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起21 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.20022002年，美国一项调查研究表明，年，美国一项调查研究表明，DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成为感染成为引起引起ALFALF的第一病因的第一病因11Step1.最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放Step2.线粒体功能损伤Step3.细胞凋亡及细胞坏死1 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16
5、(23): 3041-3053.2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质导致肝细胞死亡坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILI Step13，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用1 Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.哪个因素在药肝发生中哪个因素在药肝发生中发挥始动作用？
6、发挥始动作用？1 1）氧化应激及免疫）氧化应激及免疫2 2）炎症）炎症哪个因素直接导致哪个因素直接导致DILIDILI？炎症为主炎症为主哪个因素贯穿哪个因素贯穿DILIDILI发生发生全过程全过程? ?1 1）氧化应激）氧化应激2 2）炎症）炎症3 3）关键环节：炎症级联放大，坏关键环节：炎症级联放大，坏死死炎症炎症凋亡凋亡/ /坏死坏死 急性 90%以上，3个月为界。慢性不足10%，少数胆汁淤积型延迟（1年）。 多发生于给药后5-90天。 诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。DILI的临床表现：绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，少数有非特异性症状，症状明显者多为重症DILI的生化指
7、标：谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药物用量谷草转氨酶（AST）：ALT 的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标有与DILI发病规律相一致的时序关系：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在59O d内。停药后出现肝细胞型损伤的潜伏期 15 d，出现胆汁淤积型和混合型肝损伤的潜伏期 30 d (除慢代谢药物外) 。有停药后，肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降 5O(高度提示)，或30 d内下降 5O% (提示)；胆汁淤积型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降
8、 5O%（提示） 既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的 + ，或前3项中有2项符，加上第项，可基本诊断为药物性肝损伤DILI临床诊断标准不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝细胞型损伤的间期 15 d，发生胆汁淤积型或混合型肝损伤 3O d(除慢代谢药物外)。 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降 5O% ；在胆汁淤积型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降
9、5O 。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第 项，且具备第 、 项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可基本排除药物性肝损伤。DILI排除诊断标准使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因590天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标8天内肝功能指标下降50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降50%淤胆型肝功能指标180内天下降50%疑似DILI诊断D
10、ILI确诊或高度提示DILI1、肝细胞型：ALT2ULN、且ALT/ALP52、胆汁淤积型：ALP2ULN、ALT/ALP2ULN，且ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL2.5mg/dl，INR 1.53、重度： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl并出现以下情况之一：肝功能失代偿：INR 1.5，腹水或肝性脑病与DILI相关的其他器官功能衰竭5、严重致死：因DILI死亡或
11、需要肝移植有症状（S）无症状（N）药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤药物性肝损伤的的高危高危因素因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4 饮酒者 老年、怀孕、儿童等 基础疾病(糖尿病等) 病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1 肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史 肥胖，尤其是中心性肥胖2 伴用其他药物 先前有特定药物发生不良反应病史 遗传因素1.沈志祥. 中华血液学杂志. 2012; 33(3): 252-256.2 Giordano CM, et al. Clin Liver Dis.
12、 2013; 17(4):565573.饮酒者： 酒精可以诱导细胞色素P2E1产生大量代谢产物和减少谷胱甘肽的含量，进而增加药物毒性怀孕： 妊娠可加重肝脏负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58.2.厉有名. 中华肝脏病杂志. 2004; 7(12):445-446. 年龄： 年龄大于40岁的DILI患者更易发生急性肝功能衰竭，其死亡及暴发风险更高 急性小儿白血病肝损害发生率达到45%女性： 女性患者发生急性肝衰竭的危险高于男性患者5-Fu女性用药毒性增加蒽环类药物女性
13、患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性8ULN；(2)ALT或AST5ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN；(4)ALT或AST3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。 Hyman Zimmerman提出的HyS定律： ALT3ULN，血清TB 2ULN， 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。 脉冲式给药 1.前次治疗出现ALT/AST、ALP3级、TB1
14、毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案； 2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案； 3.如果再次用药后出现ALT或AST3ULN或如果符合Hys定律者，均需永久停药。口服或持续给药口服或持续给药1.1.出现出现1-21-2级转氨酶升高（级转氨酶升高（ 5 5 5ULNULN），），无论无论TBTB水平正常与水平正常与否，否，即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至1 1级，级，TBTB水平正水平正常，可减量后重新给药；常，可减量后重新给药；3.3.若调整剂量后反复出现若调整剂
15、量后反复出现3-43-4级转氨酶升高级转氨酶升高, ,应停用该药，调应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。药物药物肝脏损伤肝脏损伤剂量调整剂量调整多西他赛多西他赛增加胆红素和转氨酶，降增加胆红素和转氨酶，降低药物清除率低药物清除率胆红素大于正常值或者胆红素大于正常值或者ALTALT、ASTAST大于大于1-51-5倍倍以及以及ALPALP大于大于2-52-5倍，倍，停药停药厄洛替尼厄洛替尼升高转氨酶或者胆红素升高转氨酶或者胆红素转氨酶大于转氨酶大于3 3倍或者胆红素倍或者胆红素17-120umol/L17-120umol/L减量减量50%
16、50%吉西他滨吉西他滨升高转氨酶和胆红素升高转氨酶和胆红素胆红素升高，胆红素升高，减量减量20%20%伊马替尼伊马替尼无药代学改变无药代学改变如果肝脏毒性进展，如果肝脏毒性进展，停止治疗停止治疗伊立替康伊立替康升高转氨酶，升高胆红素升高转氨酶，升高胆红素胆红素胆红素1.5-31.5-3倍，减量倍，减量40%40%，大于大于3 3倍，倍，停药停药索拉菲尼索拉菲尼不影响药物消除不影响药物消除胆红素胆红素1.5-31.5-3倍，减量倍，减量50%50%，3-103-10倍，倍，停止停止用药用药长春瑞滨长春瑞滨升高胆红素，降低药物消升高胆红素，降低药物消除除胆红素胆红素2-32-3倍，倍，减量减量50
17、%50%，大于，大于3 3倍减量倍减量75%75%，弥漫肝转移，弥漫肝转移，减量减量50%50%Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90. 药物性肝药物性肝损伤概况和诊断损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4 1.1.仔细询问基础肝病和药物过敏史；仔细询问基础肝病和药物过敏史； 2.2.选择性避免肝毒性化疗药物；选择性避免肝毒性化疗药物； 3.3.尽量避免合并使用其他尽量避免合并使用其他
18、CYP450抑制剂抑制剂； 4.4.减少同时使用的药物的种类；减少同时使用的药物的种类； 能够预防吗？如何预防？能够预防吗？如何预防？抗肿瘤治疗期间抗肿瘤治疗期间v 化疗期间化疗期间 密切监测肝功能变化密切监测肝功能变化 不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药和中成药 合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗 有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？v 有肝脏基础疾病患者，化疗后随访监测有肝脏基础疾病患者，化疗后随访监测拟行化疗检测HBsAg
19、,HBcAb全部阴性应用化疗同时监测HBV任一项阳性每月定量检测乙肝病毒载量HBV DNA拷贝水平升高咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗HBV DNA测不出抗肿瘤治疗结束后抗肿瘤治疗同时，每月检测HBV DNA1.基线HBV DNA104/ml拷贝者，与肝病医师制定抗病毒药物使用终止时间q 合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群q 初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者q 必须联合使用多种药物者q 联用其他慢性病药物治疗中q 药物过敏或DILI史者，预防性保肝？有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药文献复习：是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出
20、现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步报告予以肯定。病情进展使用非特异解毒剂或/和透析#确诊或高度疑似DILI患者大剂量、肝毒性大药物或达到停药标准(见停药指征)常规剂量、肝毒性小药物或未达到停药标准1.停用可疑的抗肿瘤药物2.使用抗炎、保肝、解毒药物3.积极治疗肝脏基础疾病1.减量使用可疑药物2.同时使用抗炎、保肝、解毒药物*1.适当使用糖皮质激素2.请肝病科医师会诊3.必要时人工肝/肝移植治疗肝生化指标进行性上升或出现阻黄症状# 对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠, 或采用血液透析、腹腔透
21、析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物。* 2B类推荐依据还原型谷胱苷肽硫普罗宁膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂降酶药联苯双酯及其衍生物含五味子、垂盆草中药制剂解毒剂抗炎保肝药甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱分类作用机制抗炎类抗炎类抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流代表药物甘草酸二铵、异甘草酸镁、复方甘草酸苷等修复肝细修复肝细胞膜类胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸抗氧化类抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为双环醇、水飞蓟素类利胆类利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸 恶性肿瘤发病率呈增长态势，抗肿瘤药物种类也不断增加，DILI是临床医生执业中不可回避的职业风险。 抗肿瘤药物导致DILI的影响因素很多，在使用时提前考虑可能避免或者减轻肝损伤的程度。 预防性保肝治疗目前仍缺乏高水平证据。
