1、1极早期极早期 (0)PS 0, CPA早期早期(A)PS 0, CPA-B中期中期(B)PS 0, CPA-B晚期晚期(C)PS 1-2, CPA-B终末期终末期(D)PS 2, CPCHCC随机对照试验（随机对照试验（50%）中位生存时间中位生存时间6-16月月 对症对症(20%)生存期生存期3月月Sem Liv Dis 1999 to J Hepatol 2008;48:S20-S37治愈性治疗（治愈性治疗（3030）5 5年生存率年生存率40%-70%40%-70%肝移植肝移植RFA/PEI切除术切除术伴随疾病伴随疾病有有无无3 个结节个结节, 3cm上升上升正常正常单发结节单发结节,
2、2cm门脉压力门脉压力/胆红素胆红素单发结节单发结节多多结节结节, 3cmTACE多个肿瘤多个肿瘤门脉转移门脉转移,N1,M1PS: performance status，ECOG体能状态评分体能状态评分 CP: Child-Pugh 评级评级新药治疗新药治疗索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼? ?2l肝切除l肝移植l肝动脉栓塞化疗l局部消融治疗l放射治疗外科治疗外科治疗系统治疗系统治疗局部治疗局部治疗l激素治疗l免疫和生物治疗l化疗治疗l分子靶向治疗3411. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma.Lancet 20
3、03;362:1907-17.早期肝癌患者行根治治疗后，5年生存率显著增加5Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:745754.Singal AG, Marrero JA. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26:1891956Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:745754.Singal AG, Marrero JA. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26:18919578复旦研究所复旦研究所 1958-2008 N=10549 随访率随
4、访率 90%术后复发转移成为术后复发转移成为主要因素！主要因素！5年复发年复发率率61.5%9101128 Sasaki AEur J Surg Oncol. 2006 Sep;32(7):773-9. 5年生存率（年生存率（%）12RCT研究研究根治治疗后根治治疗后TACE辅助治疗辅助治疗3年生存率年生存率(RCTs&NRCTs)随机效应模型（Der Simonian和Laird法） 29. P. Mathurin, et al. Aliment Phamacol Ther 2003;17:1247-61.16. Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:20-3
5、7.13作者作者杂志，年杂志，年治疗治疗结果结果Hasegawa K, et al.Hepatology. 2006 切除术切除术+优福定化疗优福定化疗(n=79) vs 切除术切除术(n=80) 中位随访时间中位随访时间4.8年；年；无复发生存率无复发生存率(P=0.87)和和OS相似相似(P=0.08)但优福定组复发情况更为严重（即多处复发、肝外转移、但优福定组复发情况更为严重（即多处复发、肝外转移、大血管侵犯，大血管侵犯，74%vs53%，P=0.02）Ono T, et al.Cancer. 2001 切除术切除术+化疗化疗*(n=57) vs 切除术切除术(n=51)在所有患者中：联
6、合化疗组在所有患者中：联合化疗组OS明显低于对照组明显低于对照组（P0.05）；而）；而DFS无显著差异无显著差异在肝硬化患者中：联合化疗组在肝硬化患者中：联合化疗组OS和和DFS均显著低于对均显著低于对照组（照组（P0.01，P0.05*化疗药物主要有表柔比星、替加氟和卡莫氟化疗药物主要有表柔比星、替加氟和卡莫氟备注：表中所列数据均为先联合化疗组，再对照组备注：表中所列数据均为先联合化疗组，再对照组局部治疗联合系统化疗并未带来明显获益局部治疗联合系统化疗并未带来明显获益1416. Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:20-3732. Junfang Ji,e
7、t al. N Engl J Med. 2009; 361(15): 14371447. 术后辅助治疗的作用尚有待证实a：5年复发率年复发率b：试验组与对照组生存曲线的比较：试验组与对照组生存曲线的比较1516索索拉非尼用于切除术、拉非尼用于切除术、 RFA、 PEI后辅助治后辅助治疗的全球前瞻性、双盲、疗的全球前瞻性、双盲、期随机对照试验期随机对照试验既往治疗既往治疗 切除术切除术 RFA PEI纳入标准纳入标准 ChildPugh 57分分 中高危复发风险中高危复发风险主要终点主要终点 无复发生存无复发生存 次要终点次要终点 至复发时间至复发时间 OS 生物标记物生物标记物 其他其他索拉非
8、尼索拉非尼 400mg bid.安慰剂安慰剂随机化随机化 1:1n=1,100分层分层 既往治疗既往治疗 地理区域地理区域http:/clinicaltrials.gov. NCT00692770 17 纳入标准纳入标准: :不符合米兰标准（已确认）（已确认）肿瘤分化较差有微血管侵犯检测指标检测指标循环内皮细胞循环内皮细胞VEGFVEGFVEGF R2VEGF R2IL-6IL-6随机分随机分4 4组：组：索拉非尼索拉非尼200mg qd200mg qd200mg bid200mg bid400mg qd400mg qd400mg bid400mg bid 2010 ASCO Annual M
9、eeting 肝移植术后4-12周连续服用索拉非尼6个月181920l肝切除l肝移植l肝动脉栓塞化疗l局部消融治疗l放射治疗外科治疗外科治疗系统治疗系统治疗局部治疗局部治疗l激素治疗l免疫和生物治疗l化疗治疗l分子靶向治疗21221.2010 Apr 19. Epub ahead of print 2. Am J Gastroenterol 2009;104:514-5243. HEPATOLOGY 2009;49:453-4592009年亚洲肿瘤学峰会共识及年亚洲肿瘤学峰会共识及2010年年AASLD肝癌治疗指南均明确指出：肝癌治疗指南均明确指出： RFA优于优于PEI（证据级别（证据级别1
10、级）级）5,6RFA与与PEI 3年生存率比较的荟萃分析年生存率比较的荟萃分析作者，杂志，年作者，杂志，年患者例数患者例数Lin, Gastroenterology 2004Lin, Gastroenterology 2004Lin, Gut 2005Lin, Gut 2005Shiina, Gastroenterology 2005Shiina, Gastroenterology 2005Brunello, Scand J Gastroenterol 2008Brunello, Scand J Gastroenterol 2008总总体体157157124124232232139139652
11、6520.10.10.20.20.50.51 12 2随机效应模型随机效应模型 (DerSimonian & Laird)(DerSimonian & Laird)比值比比值比OROR（95%CI95%CI）OR= 0.477 OR= 0.477 P P 0.0010.001有利于有利于RFARFA有利于有利于PEIPEI4. J Hepatol 2010;52:380-3885. Lancet Oncol. 2009;10(11):1111-1118 6. 2010 July. Epub ahead of print23对于不适于切除术或肝移植的早期肝癌患者，射频消融术是一线治疗方法3。早期
12、肝癌患者行射频消融术后的5年生存率3. Wan Yee Lau,et al. Ann Surg 2009;249: 20254.Buscarini L,et al.Eur Radiol.2001;11:914 921.5.Lencioni R,et al.Radiology.2005;234:961967.6. Raut CP,et al.Ann Surg Oncol. 2005;12:616628.7. Machi J,et al, World J Surg. 2005;29:1364 73.8. Tateishi R,et al. Cancer. 2005;103:12019.9. Cab
13、assa P,et al. Am J Roentgenol. 2006;186:316 321.10. Choi D,et al.Eur Radiol. 2007;17:684692.24随机效应模型随机效应模型 (DerSimonian and Laird)优势比优势比 (95% CI)作者作者,杂志名称杂志名称 年份年份总计总计异质性异质性 P=0.14有利于治疗组有利于治疗组有利于对照组有利于对照组患者例数患者例数503Lin, Gastroenterology 199863GETCH, NEJM 199596Bruix, Hepatology 199880Pelletier, J He
14、patol 199873Lo, Hepatology 200279Llovet, Lancet 2002112z=2.3p=0.0170.010.10.51210100 TAE/TACE vs 最佳支持治疗荟萃分析最佳支持治疗荟萃分析显示显示TACE治疗治疗HCC总体总体 生存获益，中期生存获益，中期HCC患者的中位生存期延长至患者的中位生存期延长至20个个月月Lancet. 2003;362:1907-1917Cardiovasc Intervent Radiol.2007;30:6-25 251. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33:41-52. 2.
15、 Hepatology. 2010 Apr 19. Epub ahead of print. 安全性：所有患者安全性：所有患者与传统与传统TACE相比，药物洗脱微球组相比，药物洗脱微球组ALT平均平均最大增加值降低了最大增加值降低了50%（P0.001）与传统与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率加（客观有效率P=0.038 ，疾病控制率，疾病控制率P=0.026）完全缓解完全缓解客观反应客观反应病情稳定病情稳定 4 4（25%25%） 7 7（44%44%） 10 10（63%63%）3 3（16%16%） 7 7 （37%37%）121
16、2（63%63%）4 4（14%14%）8 8（29%29%） 7 7（17%17%）2020（49%49%） 6 6（13%13%） 18 18（40%40%）3 3（27%27%） 6 6（55%55%）8 8（73%73%） 2 2（15%15%）4 4（31%31%） 7 7（54%54%）% % 患者患者70706060505040403030202010100 0洗脱微球洗脱微球传统栓塞传统栓塞 洗脱微球洗脱微球传统栓塞传统栓塞洗脱微球洗脱微球传统栓塞传统栓塞洗脱微球洗脱微球 传统栓塞传统栓塞4 4( (21%)21%)Child Pugh BChild Pugh BECOG 1E
17、COG 1BilobarBilobar疾病复发疾病复发药物洗脱微球组药物洗脱微球组传统化疗栓塞术传统化疗栓塞术化疗栓塞过程化疗栓塞过程2 21 13 30 01.01.02.02.03.03.04.04.05.05.0治疗过治疗过程中的程中的最大值最大值谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术疗效：较晚期的疗效：较晚期的HCC患者患者6 6（32%32%）9(32%)9(32%) 2424（59%59%） 22 22（49%49%）26TARETARE与与TACETACE的安全性比较的安全性比较中位生存期中位生存期：TARE vs TACETARE vs TACE：6 6个
18、月个月vs 6vs 6个月个月 P P=0.7=0.7J Vasc Interv Radiol. 2010;21:224-230 首次住院率均首次住院率均值值 1.71.7 6.011.00.05治疗治疗所有并发症所有并发症 12（44） 31（70）0.05主要并发症主要并发症（3-5级）级） 8（30） 16（36）0.61血液学毒性血液学毒性 1级级 2级级 3级级 4级级 5级级 3（11） 1（4） 3（11） 3（11） 2（7） 8（18） 7（16） 5（11） 9（20） 2（4）30天死亡率天死亡率 2（7） 4（9）0.99特殊并发症特殊并发症胃肠道反应胃肠道反应 4（1
19、5） 9（20）NS骨髓抑制反应骨髓抑制反应 0（0） 10（23）0.01肝功能损伤肝功能损伤 6（22） 6（14）NS 其它其它 2（7） 6（14）NS首次治疗后时间（月）首次治疗后时间（月）TARE (n=27)TACE (n=44)生存率生存率1.00.80.60.40.20.0010203040506027纳入89例早期肝癌患者(肿瘤直径0.8-3.0cm)，随机分两组，TACE+RFA组（46例）；RFA组（43例）。结果发现， TACE+RFA后总生存时间与RFA组无显著差别。30.Toshiya Shibata,et al. Radiology.2009; 252 (3):
20、905-15.28Wang W, et al. Liver Int 2010 TACE combined with PEI versus TACE alone in the treatment of HCC: a meta-analysis 2930J Hepatol. 2010;52:930-936 降期治疗可使移植后疗效与符合降期治疗可使移植后疗效与符合Milan标准的患者相似标准的患者相似3132VEGF是肿瘤新血管形成的主要介导因子是肿瘤新血管形成的主要介导因子Nature. 2000;407:249-257Nat Clin Pract Oncol.2007;4:424-432Am J
21、 Gastroenterol.2007;102:1-8肿瘤血管生成肿瘤血管生成HIF-1aHIF-1b糖酵解糖酵解存活存活/细胞凋亡细胞凋亡VEGF基因基因HRETACE后肿瘤缺氧诱导后肿瘤缺氧诱导HIF1的表达上调，在肿瘤浸润的边缘和包的表达上调，在肿瘤浸润的边缘和包膜附近均可看到膜附近均可看到VEGF强表达强表达,促使新生血管形成。促使新生血管形成。33D47D47肝癌患者肝癌患者 BCLC B ECOG PS 0, 1 CP 评分 7 最大肿瘤直径 10 cm 未经过TACE治疗TACE (阿霉素: 30-60 mg)+索拉非尼： 400 mg BIDTACETACE索拉非尼D47索拉非
22、尼D47D4768周68周68周索拉非尼TACEPoster presented at: ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL.D47CT评估瘤体3435安全性良好安全性良好看到初步疗效看到初步疗效 第二次期中分析结果第二次期中分析结果Adapted from Chung YH et al. Poster presented at: ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL.患者数量患者数量40302010 0 CRPR/SDPD反应反应183036随随机机化化1:1+Cycle
23、=28 daysn=150n=150N=300 预计周期20个月 一旦观测到预期的151例TTP，结束实验2009年年3月月2011年年3月月2010年年11月月开始开始TTP数据收集数据收集终点终点 分层分层Alpha-fetoprotein 400 ng/mL 400 ng/mLGeographic region North America and Europe Asia-Pacific TACE (DEB)TACE (DEB) D1 cycles 1, 3, 7 + q6 cyclesTACE (DEB) D1 cycles 1, 3, 7 + q6 cycles索拉非尼索拉非尼+TAC
24、E治疗中期治疗中期HCC的国际多中心双盲随机对照的的国际多中心双盲随机对照的II期临床研究期临床研究Poster presented at: ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL.Sorafenib400 mgbidPlacebobid37随随机机化化1:1n=229n=229N=458 Pts age 18 unresectable HCC Child-Pugh A disease with 25% tumor necrosis/shrinkage at 1-3 months following 1 or 2 TACESorafen
25、ib400 mgbidPlacebobidTTP5.4mVS3.7m p=0.2541% of pts in the S group discontinued study due to AEs Median duration 17WAll-grade(TEAEs, HFSR (82% vs. 7%), alopecia (42% vs. 4%), rash/desquamation (43% vs. 16%), diarrhea (36% vs. 12%), and hypertension (33% vs. 9%). Grade 3-4 TEAEs :HFSR (35% vs. 0%), h
26、ypertension (16% vs. 2%), and diarrhea (6% vs. 2%).ASCO2010，Phase III study of sorafenib in patients in Japan and Korea with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) treated after transarterial chemoembolization (TACE).38 2010 ASCO Annual Meeting III期研究正在筹备中研究结论： 索拉非尼联合SIR-sphere 治疗晚期HCC（尤其是在无转移病人）显示
27、了良好的疗效，而且靶器官反应率非常好。3940CASE1CASE2414243l手术切除l肝脏移植l肝动脉栓塞化疗l局部消融治疗l放射治疗l激素治疗l免疫和生物治疗l化疗治疗l分子靶向治疗外科治疗外科治疗系统治疗系统治疗局部治疗局部治疗44Cancer Control. 2010;17:120-129.Cochrane Database Syst Rev. 2004;:CD001024. Hepatology. 2007;45:9-15. 支持他莫昔芬组支持他莫昔芬组他莫昔芬组他莫昔芬组对照组对照组*支持对照组支持对照组*安慰剂或无治疗安慰剂或无治疗45目前，在目前，在HCC中常用的有干扰素和
28、树突状细胞中常用的有干扰素和树突状细胞Cancer Control. 2010;17:120-129Ann Surg Oncol. 2008;15:1008-1014 46有效率较低，且未证实有生存获益有效率较低，且未证实有生存获益47联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益联合化疗联合化疗PIAF：顺铂：顺铂+干扰素干扰素+多柔比星多柔比星+5-FU *P=0.05848Arm A (FOLFOX4):- OXA 85mg/m2 iv. h0 h2 Day 1- LV 200mg/m2 iv.
29、 h0 h2 Day 1,2- 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeksArm B (Doxorubicin):- Doxorubicin 50 mg/m2 iv. on Day 1, every 3 weeks 患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除或原病灶已适合手术切除随机分组随机分组(N = 371)N = 184N = 187分层因素分层因素- 不同国家和地区不同国家和地区- 疾病状态疾病状态- BCLC 分期分期49EACH EACH 研究研究 : 305事件发生时事件发生时ITT分析结果分析结果50与索拉非尼与索拉非尼研究研究终点指标终点指标的比较的比较51TPTGEMS-1S-1CPT-CPT-1111CapOXAOXA贝伐珠贝伐珠单抗单抗西妥昔西妥昔单抗单抗厄洛替厄洛替尼尼贝伐珠单抗西妥昔单抗索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非索拉非尼尼52
