1、1自身免疫自身免疫性肝病性肝病Autoimmune Liver Diseases2自身免疫自身免疫性肝病性肝病包括包括自身免疫自身免疫性性肝炎肝炎（AIH）原发性原发性胆汁胆汁性肝性肝硬化硬化（PBC）原发性原发性硬化硬化性性胆管胆管炎（炎（PSC）自身免疫自身免疫性性胆管胆管炎（炎（AIC）重叠综合征重叠综合征 (Overlap Syndromes)3自身免疫性肝病（自身免疫性肝病（AILD）发病机）发病机理理宿主易感性宿主易感性免疫耐受的打破免疫耐受的打破诱发因素诱发因素靶细胞的损害和疾病靶细胞的损害和疾病4宿主易感性宿主易感性AIH，PBC女性多见，女性多见，伴随其他自身免疫疾病伴随其他
2、自身免疫疾病PSC男性多见男性多见溃疡性结肠炎（溃疡性结肠炎（60%）伴随其他自身免疫疾病伴随其他自身免疫疾病HLA相关的自身抗体相关的自身抗体DR3：抗肌动蛋白抗体：抗肌动蛋白抗体DR4：抗平滑肌抗体，抗：抗平滑肌抗体，抗dsDNA5免疫耐受打破免疫耐受打破免疫耐受状态免疫耐受状态机体免受自身攻击的调节机制机体免受自身攻击的调节机制免疫耐受的打破免疫耐受的打破是自身免疫性疾病发生的关键是自身免疫性疾病发生的关键导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击原的攻击6诱发因素诱发因素机体对自身抗原的免疫反应机体对自身抗原的免疫反应内源性抗原的暴露内源性抗原
3、的暴露外源性物质的侵入如病原微生物外源性物质的侵入如病原微生物与机体有共同的抗原决定簇与机体有共同的抗原决定簇形成半抗原形成半抗原机体免疫监控功能异常机体免疫监控功能异常抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应的抗原有交叉反应7自身免疫自身免疫性性肝炎肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH)免疫免疫介导的肝介导的肝细胞损害细胞损害病理特点为病理特点为界面界面性性肝炎肝炎和浆和浆细胞细胞浸润浸润 -球蛋白增高球蛋白增高自身抗体自身抗体女性女性多见多见 (4:1)激素治疗有效激素治疗有效Czaja AJ & Freese DK.
4、Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-4978AIH发病发病机理机理McFarlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed & Pharmacother. 1999; 53:2559Potential mechanisms of immune-mediated damage in AIH10AIH的病理的病理变化变化特点特点界面界面性性肝炎肝炎（界板碎屑样（界板碎屑样坏死坏死）明显的浆明显的浆细胞细胞浸润浸润汇汇管区周围管区周围肝肝细胞细胞碎屑样碎屑样坏死坏死
5、肝肝细胞细胞玫瑰玫瑰花样改变花样改变小小胆管病变胆管病变11AIH-Interface hepatitis12AIH-Plasma cell infiltration13赵景民等，赵景民等，中华实验中华实验与与临床临床病毒学病毒学杂志杂志 2002，16：2730我国我国AIH组织学比较组织学比较14AIH的的临床表现临床表现症状、体征症状、体征乏力，消化道症状体征乏力，消化道症状体征肝外表现：肝外表现：关节炎，甲状腺炎，关节炎，甲状腺炎，SLE等等实验室实验室检查检查生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等15我国我国AIH比较比较（临床临床，生化生化，自身抗体自身抗
6、体及及评分评分） 分型分型 N 性别性别 年龄年龄 ALT AST Glo ANA LKM1 积分积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或或SMA (%) I型型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型型病人血浆球蛋白高于病人血浆球蛋白高于II型，而型，而II型型血清血清转氨酶明显转氨酶明显高于高于I型；型；赵景民等，赵景民等，中华实验中华实验与与临床临床病毒学病毒学杂志杂志 2002，16：273016AIH的的自身抗体自身抗体自身抗体自身抗体
7、抗核抗体（抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝肾微粒体抗肝肾微粒体I型抗体（抗型抗体（抗LKM-1） 抗可溶性肝抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗胰抗原抗体（抗SLA/LP）相关自身抗体相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） 抗肝特异性细胞质抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗型抗原抗体（抗LC-1）17ANAANA在在AIH阳性率为阳性率为67（单独阳性（单独阳性13，和，和SMA同时阳性同时阳性54）。）。AIH患者患者ANA 滴度中位数为滴度中位数为1:320 1
8、:320 (1:401:16384)(1:401:16384)，7474患者的患者的ANA 滴度大于滴度大于1:401:40。ANA最常见的靶抗原是组蛋白，最常见的靶抗原是组蛋白，RNA和和DNA。常用检测方法为利用常用检测方法为利用HepG2细胞系，采用间接免细胞系，采用间接免疫荧光技术疫荧光技术，也可用酶免疫技术。，也可用酶免疫技术。ANA在在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，药物相关，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。可检出。 18SMA SMA在在AIH阳性率为阳性率为87（单独阳性（单独阳性33，和，和A
9、NA同时阳性同时阳性54）。）。SMA滴度的中位数为滴度的中位数为1:160(1:401:5120)，80AIH患者滴度大于患者滴度大于1:40。SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分，靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分，包括包括F-肌动蛋白，微管（肌动蛋白，微管（tubulin），结蛋），结蛋白（白（desmin），波形蛋白（），波形蛋白（vimentin）等。）等。19抗肝肾微粒体抗体抗肝肾微粒体抗体 (抗抗LKM1)抗抗LKM1常发生在常发生在ANA和和SMA阴性的阴性的AIH病人中。病人中。抗抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测，采用间接免疫荧光技术检测，LKM1抗体识别肝肾细胞细胞色素抗
10、体识别肝肾细胞细胞色素P-450单单胺氧化酶的胺氧化酶的CYP 2D6（P450 2D6）组分，）组分，分子量为分子量为50Kda。 20抗可溶性肝抗可溶性肝/ /胰抗原抗体胰抗原抗体（抗（抗SLA/LP）抗可溶性肝抗可溶性肝/ /胰抗原抗体（抗胰抗原抗体（抗SLA/LPSLA/LP）为）为高特异性高特异性AIHAIH抗体。抗体。其靶抗原是其靶抗原是5050KdaKda的细胞质组分，可能是的细胞质组分，可能是转运核糖核蛋白复合体（转运核糖核蛋白复合体（tRNPtRNP(Ser)Sec(Ser)Sec) ) 。抗抗SLA/LPSLA/LP不能区分不同不能区分不同AIHAIH型，但在隐源型，但在隐
11、源性肝炎中可以作为性肝炎中可以作为AIHAIH诊断的依据，同时诊断的依据，同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。 21抗中性粒细胞核周抗体抗中性粒细胞核周抗体pANCA pANCA在在AIH约约90为阳性。为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常常常有助于有助于AIH的诊断。的诊断。但但pANCA目前尚未作为目前尚未作为AIH诊断的常规指诊断的常规指标，其诊断标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的的特异性和对预后评价的意义尚不明确。意义尚不明确。 22抗肝细胞胞浆抗肝细胞胞浆I型抗体型抗体（抗（抗LC1）抗肝细胞胞浆抗肝细胞胞
12、浆I型抗体（抗型抗体（抗LC1）在诊断）在诊断AIH中具中具有一定的特异性，其靶抗原可能是有一定的特异性，其靶抗原可能是亚胺甲基转移亚胺甲基转移酶，环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。酶，环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。抗抗LC1LC1在在4040岁以上的岁以上的AIHAIH病人很少检出，主要见于病人很少检出，主要见于2020岁以下的年轻人。岁以下的年轻人。3232抗抗LC1LC1阳性者中抗阳性者中抗LKM1LKM1同时阳性同时阳性有报告发现抗有报告发现抗LC1LC1常见于合并其他免疫性疾病，常见于合并其他免疫性疾病，肝细胞炎症明显，无肝细胞炎症明显，无HCVHCV感染以及快速进展的感染以
13、及快速进展的AIHAIH病人中。病人中。 23抗肌动蛋白抗体抗肌动蛋白抗体 ( (抗抗- -actinactin) )抗肌动蛋白抗体在抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较诊断中较SMA更具更具特异性。特异性。初步研究显示，抗肌动蛋白抗体阳性的初步研究显示，抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常表现为常表现为HLA DR3型，发病年龄早，型，发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗效的预测。对病情和疗效的预测。但该抗体敏感性较但该抗体敏感性较SMA差，不能取代差，不能取代SMA在在AIH诊断中的地位。诊断中的地位。 24抗唾液酸糖蛋白受体抗体抗唾液酸糖蛋白受
14、体抗体（抗（抗ASGPR）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）可与可与ANA，SMA及及LKM1同时存在，对疾同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。病也具有一定的预测作用。抗抗ASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。白反应。该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。效果评价的指标。 25AIH诊断诊断诊断依据诊断依据：肝脏损害表现：肝脏损害表现：AL
15、T升高升高免疫紊乱表现：免疫紊乱表现：球蛋白或球蛋白或IgG升高大于正常升高大于正常1.5倍，倍， ANA，SMA或抗或抗LKM1成人成人 1：80, 儿童儿童 1：20。AMA阴性阴性组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害，组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害， 无结节等无结节等26AIH诊断诊断排除诊断：排除诊断：排出遗传性疾病：排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白，抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白， 铁蛋白，血清铁铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等等排出酒精性肝病：酒精摄入排出酒精性肝病：酒精摄入 3 -2 2 +3 1.5
16、2 +2 11.4 +1ANA, SMA或抗或抗LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0AMA + -4病毒指标病毒指标 阳性阳性 -3 阴性阴性 +3 HLA-DR3或或HLA-DR +1肝毒性药物应用肝毒性药物应用 阳性阳性 -4 阴性阴性 +1 酒精摄入酒精摄入 60g/d -2共存自身免疫性疾病共存自身免疫性疾病 -2其他肝脏相关性抗体其他肝脏相关性抗体 -2界面性肝炎界面性肝炎 +3浆细胞浸润浆细胞浸润 +1玫瑰花型肝细胞玫瑰花型肝细胞 +1非特征性表现非特征性表现 -5胆道病变胆道病变 -3其他表现（脂肪变，结节）其他表现（脂肪变，结节） -3治疗反应完
17、全治疗反应完全 +2复发复发 +3 治疗前：积分治疗前：积分15，确诊；积分，确诊；积分1015，疑诊。，疑诊。治疗后：积分治疗后：积分17，确诊；积分，确诊；积分1217，疑诊。，疑诊。28自身免疫性肝炎的分型自身免疫性肝炎的分型特征特征 I型型 II型型 III型型自身抗体自身抗体 ANA，SMA 抗抗LKM1（90） 抗抗SLA/LP（100）相关自身抗体相关自身抗体 pANCA, 抗抗ASGPR 抗抗LC-1，抗，抗ASGPR ANA，SMA，抗，抗ASGPR 发病年龄发病年龄 3045 214岁岁 任何年龄任何年龄共存免疫性疾病共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎，自身免疫性甲状腺炎，
18、 扁平苔癣扁平苔癣, I型糖尿病型糖尿病 与与I型一致型一致 溃疡性结肠炎，关节炎溃疡性结肠炎，关节炎 自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎遗传因素遗传因素 DRB10301，0401， HLA-B14, HLA-DR3 不确定不确定自身抗原自身抗原 不定不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1)治疗治疗 糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素抗抗ASGPR：抗：抗唾液酸糖蛋白受体唾液酸糖蛋白受体( (antibodies to asialoglycoprotein recept
19、or);抗抗LC1: 抗肝细胞质抗肝细胞质I型抗体型抗体(antibodies to liver cytosol type 1);抗抗SLA/LP: (antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas);APS1:自身免疫多腺性综合征自身免疫多腺性综合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1)pANCA: 核周抗中性粒细胞胞浆抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗体(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies)tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复
20、合体丝氨酸转换核糖核酸复合体( transfer ribonucleic acid complex for ser protein)29治治 疗疗抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗支持对症治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗肝移植肝移植3031免疫抑制治疗药物选择免疫抑制治疗药物选择药物药物 剂量及疗程剂量及疗程 副作用副作用联合治疗联合治疗 血细胞减少症血细胞减少症 强的松强的松 30mg 1周周 孕妇，活动性肿瘤孕妇，活动性肿瘤 20mg 1周周 15mg 2周周 10mg 维持维持 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 50mg 维持维持单一强的松治疗单一强的松治疗 60mg 1周
21、周 肥胖，骨质疏松，肥胖，骨质疏松， 40mg 1周周 30mg 2周周 20mg 维持维持32糖皮质激素治疗的适应症糖皮质激素治疗的适应症绝对适应症绝对适应症 相对适应症相对适应症 不需要治疗不需要治疗血清血清AST 大于正常大于正常1010倍倍 症状（乏力，黄疸）症状（乏力，黄疸） 无症状无症状 血清血清AST AST 5倍且倍且 血清血清AST AST 和和/ /或或球蛋白球蛋白 轻度界面或汇管区炎症轻度界面或汇管区炎症球蛋白升高球蛋白升高 正常正常2倍倍 低于绝对标准低于绝对标准桥接样坏死或多小叶坏死桥接样坏死或多小叶坏死 界面肝炎界面肝炎 失代偿非活动性肝硬化失代偿非活动性肝硬化33
22、儿童治疗药物和用法儿童治疗药物和用法 治疗程序治疗程序 方法方法 初始药物初始药物 强的松强的松 2mg/kg/d(最高最高60mg/d) 连续治疗连续治疗2周周 或联合硫唑嘌呤或联合硫唑嘌呤12mg/kg/d 维持剂量维持剂量 强的松逐渐减量强的松逐渐减量68周至周至0.10.2mg/kg/d 或或5mg/d硫唑嘌呤剂量不变硫唑嘌呤剂量不变 根据治疗反应可以每日应用或改隔日应用根据治疗反应可以每日应用或改隔日应用停药指征停药指征 持续肝脏生活检查正常持续肝脏生活检查正常12年年 在间隔用药期间无复发在间隔用药期间无复发 肝脏组织学检查无炎症表现肝脏组织学检查无炎症表现 34治疗治疗评价评价及
23、及对策对策效果评价效果评价 标准标准 对策对策疾病缓解疾病缓解 症状消失症状消失 强的松逐渐减量（强的松逐渐减量（6周）周） 血清胆红素及球蛋白正常，血清胆红素及球蛋白正常， 停用硫唑嘌呤停用硫唑嘌呤 血清转氨酶正常或血清转氨酶正常或2倍以内倍以内 定期监测复发定期监测复发 肝脏组织学正常或仅轻度炎症肝脏组织学正常或仅轻度炎症 无界面性肝炎表现无界面性肝炎表现 治疗失败治疗失败 临床表现，肝脏生化检查及临床表现，肝脏生化检查及 强的松强的松60mg/d或或 组织学恶化组织学恶化 强的松强的松30mg/d，硫唑嘌呤，硫唑嘌呤150mg/d 肝脏酶学检查增加肝脏酶学检查增加67 疗程至少一个月疗程
24、至少一个月 出现黄疸，腹水和肝性脑病出现黄疸，腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量每月逐渐减量至标准维持量 35治疗治疗评价评价及及对策对策效果评价效果评价 标准标准 对策对策 部分应答部分应答 部分临床和生化检查部分临床和生化检查 改善改善 减量至维持量以防止病情恶化减量至维持量以防止病情恶化 肝脏组织学部分改善肝脏组织学部分改善 尚无确切治疗建议尚无确切治疗建议 3年治疗疗程无显著缓解年治疗疗程无显著缓解 病情无恶化病情无恶化 药物毒性药物毒性 全身骨质疏松，肥胖全身骨质疏松，肥胖 根据副作用程度减量或停药根据副作用程度减量或停药 严重血细胞减少症，不稳定糖尿病严重血细胞减少症，不稳定
25、糖尿病 以可耐受的剂量维持治疗以可耐受的剂量维持治疗 情绪不稳定，不稳定高血压情绪不稳定，不稳定高血压36强的松治疗强的松治疗建议建议40mg/日日, 一周一周30mg/日日, 二周二周20mg/日日, 二周二周15mg/日日, 二周二周10mg/日日, 二周二周5mg 维持二年后维持二年后减量减量至停药至停药37其他治疗方法其他治疗方法原位肝移植原位肝移植: : 终未期肝硬化患者，晚期终未期肝硬化患者，晚期AIH是肝是肝移植最好的指征。移植最好的指征。5年后长期存活达年后长期存活达90以上。以上。尽管移植后尽管移植后AIH仍可复发，但这无损于其长期治仍可复发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝
26、移植后立即开始应用免疫抑制疗结果，只要肝移植后立即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异反应，而且剂治疗，即可防治可能出现的排异反应，而且可防治可能再复发的可防治可能再复发的AIH。新的免疫抑制剂如新的免疫抑制剂如Mycotenolate Mofetie与与Rapamycin已初步用于肝移植后的治疗。已初步用于肝移植后的治疗。此外尚有应用免疫调节剂如此外尚有应用免疫调节剂如IL-10、T细胞基因细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗蛋白产物的单克隆抗体（抗T细胞增殖）亦在初细胞增殖）亦在初步研制阶段。步研制阶段。 38AIH小结小结AIH诊断要点：诊断要点：女性多见（女性多见（90）临床表现
27、：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，生化检查：转氨酶，Tbil升高，升高，球蛋白增加等球蛋白增加等自身抗体自身抗体：ANA，SMA，抗，抗LKM1，抗，抗SLA/LP，pANCA, 抗抗ASGPR以及抗以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸排出其他原因肝损害排出其他原因肝损害AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。 39原发性原发性胆汁胆汁性肝性肝硬化硬化Primary Biliary Cirrhosis (PBC)40PBC的的基本特征基本特征进行
28、进行性，非性，非化脓化脓性，性，破坏性破坏性小小胆管胆管炎炎自身免疫自身免疫性疾病：性疾病：AMA，M2ALP，GGT升高升高女性多见女性多见 (622:1), 4065岁岁早期无早期无黄疸黄疸，无肝，无肝硬化硬化Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-101341Gish RG and Mason A. Autoimmune liver disease-current standards, future directions. Clinics in liver disease. 2001, 5(2):原发性原发性胆汁
29、胆汁性肝性肝硬化硬化自身免疫性胆管炎？自身免疫性胆管炎？42PBC流行病学流行病学43PBC发病发病机理机理 与与PBC相关的微生物相关的微生物线粒体抗原线粒体抗原 肠肠杆菌杆菌 戈登分枝戈登分枝杆菌杆菌 逆转逆转录病毒录病毒 支支原体原体44PBC发病发病机理机理Autoimmunity Reviews 2 (2003) 192445发病机理小结发病机理小结T 淋巴细胞介导的细胞毒效应在淋巴细胞介导的细胞毒效应在PBC中起中起主要作用主要作用B和和 T 淋巴细胞均参与淋巴细胞均参与PBC 时胆管的破时胆管的破坏和炎症反应。特别是坏和炎症反应。特别是 CD4, TCR ab cells丙酮丙酮
30、酸酸脱氢脱氢酶酶复合体复合体E2( (PDC-E2) )是是 CD4 T 细胞免疫应答的靶抗原。细胞免疫应答的靶抗原。HLA-A2 限制性限制性 CTL PDCE2表位肽表位肽（ aa 159167） 46PBC的病理的病理变化变化特点特点慢性慢性进行进行性、非性、非化脓化脓性性、破坏性胆管、破坏性胆管炎炎小叶小叶间间胆管变性坏死胆管变性坏死，基底膜，基底膜破坏破坏淋巴细胞淋巴细胞，浆，浆细胞细胞浸润浸润小叶小叶间间胆管减少胆管减少或或消失消失，细小胆管增生细小胆管增生汇汇管区淋巴细胞聚集管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿，滤泡，肉芽肿形成形成肝肝细胞细胞羽毛状羽毛状变性变性肝纤维化和肝肝纤维化和
31、肝硬化硬化4748病理病理分期分期I期：汇期：汇管区管区炎症，炎症，小叶小叶间间胆管破坏胆管破坏，肉芽肿肉芽肿形成形成II期：汇期：汇管区周围管区周围炎症，炎症，胆管增殖胆管增殖，闭塞闭塞III期：碎屑样、桥接样期：碎屑样、桥接样坏死坏死，纤维，纤维间间隔形成隔形成IV期：肝期：肝硬化硬化49病理特点病理特点50PBC的的临床表现临床表现 临床表现临床表现乏力乏力 (70%)搔痒搔痒 (69%)黄疸黄疸 (30%)色素色素沉着沉着 (55%)肝大肝大 (50%)脾大脾大 (30%)黄色黄色瘤瘤 (20%)5152生化检查生化检查AKP，GGT (34倍以上）倍以上）ALT/AST （小于（小于
32、5倍）倍）BilirubinCholesterol53PBC相关自身抗体相关自身抗体AMA 95以上以上RF 70SMA 66甲状腺抗体甲状腺抗体 41ANA 23抗抗DNA抗体抗体 2254B超超早期早期可以可以无无任何变化任何变化沿肝内沿肝内胆管胆管走行走行可见回声增强可见回声增强呈呈”干树枝干树枝”改变改变胆管闭塞胆管闭塞其他其他肝病肝病表现表现55PBC诊断诊断 ALP GGT 胆红素，胆红素， 胆固醇胆固醇 B超检查超检查 胆管扩张胆管扩张 胆管胆管无无异常异常 进一步进一步胆道系统检查胆道系统检查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活检肝活检 ER
33、CP PBC AMA阴性阴性PBC （ 肝活检）肝活检）56PBC的治疗的治疗对症对症治疗治疗保肝治疗保肝治疗抗纤维化治疗抗纤维化治疗并发症并发症治疗治疗57PBC的治疗的治疗对症对症治疗治疗搔痒的治疗搔痒的治疗消胆胺消胆胺(cholestyramine): 4g开始开始（最大最大24g/天）天）利福平利福平: 150mg, Bid (10mg/kg/day)苯苯巴比妥巴比妥钠：钠：60mg, Qn阿片阿片受体受体拮抗剂拮抗剂: 纳络酮纳络酮(naloxone)血浆血浆置换置换保肝治疗保肝治疗甘草甘草甜素甜素制剂制剂抗抗自由基自由基治疗治疗58PBC的治疗的治疗抗纤维化治疗抗纤维化治疗维生素维
34、生素C维生素维生素E丹参制剂丹参制剂其他有关药物其他有关药物并发症并发症治疗治疗门脉门脉高压高压骨质疏松：骨质疏松： 维生素维生素D(1000IU/d)和钙剂和钙剂 (1.5g/d) 激素激素替代替代疗法（疗法（HRT）脂溶性维生素脂溶性维生素补充补充59PBC的治疗的治疗熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）免疫抑制剂免疫抑制剂糖糖皮质皮质激素激素硫唑硫唑嘌呤嘌呤(azathioprine)环磷酰胺环磷酰胺(cyclosporine)氨甲蝶呤氨甲蝶呤(methotrexate)肝移植肝移植60熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCA）UCDA为二羟胆酸，是为二
35、羟胆酸，是机体正常胆汁机体正常胆汁酸酸的的一部分一部分，约占，约占1。UCDA最初用于最初用于治疗治疗胆固醇胆固醇性胆结石性胆结石对对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物某些药物性肝性肝损害损害，各种各种慢性慢性肝炎肝炎等等化学合成制剂化学合成制剂和生物和生物提取制剂提取制剂61熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCA）作用作用机理机理减轻减轻内源性胆盐毒性内源性胆盐毒性稳定稳定肝肝细胞膜细胞膜降低降低疏水性疏水性胆汁胆汁酸对肝酸对肝细胞膜细胞膜的的破坏破坏利胆利胆作用作用抑制抑制肠道肠道吸收吸收毒性内源性胆盐毒性内源性胆盐抑制抑制有毒内源性胆盐有毒内源性胆盐进一步分泌
36、进一步分泌至至胆汁胆汁通过改变细胞代谢减少通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性胆盐的毒性保护线粒体保护线粒体，抗，抗细胞细胞凋亡凋亡减轻线粒体减轻线粒体膜通透性膜通透性改变改变阻止阻止Bax移位移位62熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCA）作用作用机理机理免疫调节作用免疫调节作用影响肝脏影响肝脏HLA表达表达抑制抑制B细胞细胞，降低免疫球蛋白降低免疫球蛋白抑制抑制Th2细胞产生细胞产生IL-1，IL-6等等抑制抑制Th1细胞产生细胞产生IL-2等，等，降低降低CTL活化活化抑制抑制 -IFN产生产生影响细胞影响细胞内内信号传导信号传导UCDA及其结合及其结合物是有效的肝物是有效的肝细胞细胞内内Ca2+拮
37、抗拮抗剂，剂，刺激刺激肝肝细胞细胞内钙内钙外流外流，减少细胞损伤减少细胞损伤影响影响肝肝细胞细胞内内蛋白蛋白激酶激酶活化活化，刺激胆汁刺激胆汁的的细胞细胞外渗外渗作用作用63UDCA治疗治疗PBC的的荟萃分析荟萃分析结果结果1000余例余例PBC应用应用UDCA 815mg/kg/d 治疗治疗3060%病人病人搔痒搔痒改善改善使使ALP/GGT水平下降水平下降 2880血清血清胆红素胆红素下降下降340180例例PBC应用应用UDCA 1315mg/kg/d，4年治疗年治疗76（68/89）有效，）有效，显著优于对照显著优于对照组（组（52）减缓减缓门脉门脉高压高压和和腹水腹水的的发生发展发生
38、发展222例例PBC，14mg/kg/d，24个月个月AST下降下降，胆固醇胆固醇和和IgM水平水平明显明显降低降低64PBC病程病程经过经过无症状无症状阶段阶段 疾病疾病进展阶段进展阶段 失失代偿代偿肝肝硬化阶段硬化阶段610年年 610年年 610年年GGT，ALP 乏力乏力，搔痒，搔痒，黄疸黄疸 明显明显黄疸黄疸AMA、M2 ALT，胆汁胆汁酸酸 门脉门脉高压高压胆管胆管炎炎 碎屑样碎屑样坏死坏死 硬化结节硬化结节胆管减少胆管减少 胆管减少胆管减少、闭塞闭塞 肝肝硬化硬化 纤维纤维间隔形成间隔形成65PBC小结小结诊断要点诊断要点中老年女性中老年女性临床表现临床表现：乏力乏力，搔痒，搔痒
39、，黄疸黄疸生化生化检查：检查：ALP，GGT升高升高明显，明显， 免疫球蛋白尤免疫球蛋白尤其其IgM升高升高自身抗体自身抗体：AMA和和(或或)M2阳性阳性，ANA和和SMAB超：肝内沿超：肝内沿胆管胆管走行走行回声增强回声增强，胆管闭塞胆管闭塞病理为病理为胆管胆管炎和肉芽肿炎和肉芽肿形成形成，管腔狭窄，管腔狭窄治疗治疗熊去氧胆酸，保肝，抗纤维化治疗，肝移植熊去氧胆酸，保肝，抗纤维化治疗，肝移植66原发性原发性硬化硬化性性胆管胆管炎炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)男性男性胆汁胆汁淤积淤积表现表现自身抗体自身抗体：ANCAB超：肝超：肝内外胆管内外胆管狭
40、窄，狭窄，闭塞闭塞ERCP发现发现肝肝内外内外胆道胆道闭塞闭塞，串珠串珠样样改变改变病理：汇病理：汇管区管区炎性炎性细胞细胞浸润，浸润，界面界面性性肝炎肝炎，洋葱洋葱样纤维化，样纤维化，胆管闭塞胆管闭塞和和消失消失。 67PSC病因病因肝移植后肝移植后常常常常再发再发儿童儿童PSC与与免疫缺陷有关免疫缺陷有关如低丙种如低丙种球蛋球蛋白白血症血症AIDS，CMV， 隐隐孢子孢子虫属虫属68PSC发病发病机理机理69基因与基因与PSCB8TNF*2DRB3*0101DRB1*0301DQA1*0501DQB1*0201（高度相关）DRB3*0101DRB1*1301DQA1*0103DQB1*06
41、03 （高度相关）DRB5*0101DRB1*1501DQA1*0102DQB1*0602（低度相关）DRB4*0103DRB1*0401DQA1*03DQB1*0302（免于患病）70PSC病理病理早期：早期：胆管胆管炎症，炎症，增殖增殖后期：后期：胆管梗阻胆管梗阻，闭塞闭塞，胆汁胆汁淤积淤积肝肝硬化硬化717273ERCP74PSC临床表现临床表现黄疸黄疸ALP，GGT升高升高自身抗体阳性自身抗体阳性：ANCA（6090）60伴有溃疡性结伴有溃疡性结肠炎肠炎75PBC抗体抗体Anti-nuclear antibody (ANA) 777%Anti-smooth muscle antibod
42、y (ASMA) 1320% Anti-endothelial cell antibody (AECA) 35%Anti-cardiolipin antibody 466% Thyroperoxidase 716%Thyroglobulin 4%Rheumatoid factor （RF） 15%Antimitochondrial antibody 0-10%76PSC的治疗的治疗内科治疗内科治疗: 免疫抑制剂免疫抑制剂UCDA内镜及介入治疗内镜及介入治疗内镜下扩张、经乳头放置胆管内支撑管、内镜下扩张、经乳头放置胆管内支撑管、胰胆管引流胆道清洗胰胆管引流胆道清洗经皮肝穿扩张胆管或置管等。经皮肝
43、穿扩张胆管或置管等。外科手术外科手术: 肝移植肝移植77PSC小结小结诊断要点诊断要点男性男性进行进行性性加重加重的的胆汁胆汁淤积淤积自身抗体自身抗体：ANCAERCP显示肝显示肝内外胆管闭塞内外胆管闭塞病理病理表现表现为汇为汇管区管区炎性炎性细胞细胞浸润，浸润，界面界面性性肝炎肝炎，洋葱洋葱样纤维化，样纤维化，胆管闭塞胆管闭塞和和消失消失ERCP发现发现肝肝内外内外胆道胆道闭塞闭塞，串珠串珠样样改变改变外科外科治疗和肝移植治疗和肝移植78自身抗体自身抗体 AIH PBC PSC AIC 一般自身抗体一般自身抗体 ANA 抗抗SMA 80% 20%30% 20%30% + 抗抗-LKM1 3%
44、4% pANCA 60%90% 1% 60%90% + AMA 90% RF 50% 50% 肝脏相关自身抗体肝脏相关自身抗体 抗抗-ASGPR 80% 90% 抗抗-SLA/LP 30% 抗抗-LC1 20%25% 注：注：ANA：(anti-nuclear antibody) SMA：(smooth muscle antibody) LKM1：I型肝型肝-肾肾微粒微粒体体抗体抗体 (type 1 liver-kidney microsomal antibodies) pANCA：抗：抗中性中性粒粒细胞细胞胞质胞质抗体抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antib
45、odies) ASGPR：肝：肝唾液唾液酸酸糖蛋白受体糖蛋白受体(hepatic asialoglycoprotein receptor) SLA/LP：可溶性肝抗原：可溶性肝抗原(soluble liver antigen) LC1：肝细胞质抗原：肝细胞质抗原 (liver cytosolic antigen) 自身抗体比较自身抗体比较79自身免疫自身免疫性性胆管胆管炎炎Autoimmune Cholangitits (AIC)兼有兼有PBC和和AIH表现表现AMA阴性阴性，但，但ANA高滴度高滴度IgM增高增高不明显不明显生化改变生化改变和病理与和病理与PBC相似相似大量大量浆浆细胞细胞浸
46、润浸润无玫瑰样肝无玫瑰样肝细胞细胞及多核及多核细胞细胞浸润浸润治疗：治疗：UCDA联合联合激素（激素（515mg/日）日）80重叠综合症重叠综合症Overlap SyndromesAIH和和PBC：10% 20% AIH和和PSC： 2% 8% 儿童儿童AIH和和PSC：autoimmune sclerosing cholangitis.81Mayo clinic162 patients with AIH, 37 with PBC and 26 with PSC.Gregorio et al. A large series of English children with clinical A
47、IH and found that 27 of 55 (49%) had cholangiographically proven PSC8210例重叠综合征总结例重叠综合征总结男性男性1例例,女性女性9例例, 确诊时年龄为确诊时年龄为29-78岁岁, 平均平均(50.48.9)岁。岁。所有患者所有患者从出现症状至确诊时间平均从出现症状至确诊时间平均18个个月月,最长最长5年年,最短的最短的6个月个月隐匿性或慢性发病者隐匿性或慢性发病者9例例,急性发病者急性发病者1例例。伴随的疾病有类风湿关节炎伴随的疾病有类风湿关节炎2例例,干燥综合干燥综合症症4例例,甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进1例例,骨关节
48、炎骨关节炎1例。例。 8310例重叠综合征总结例重叠综合征总结以黄疸起病者以黄疸起病者4例例, 以瘙痒起病者以瘙痒起病者2例例, 以乏以乏力起病者力起病者2例例,1例患者以自觉口干和眼干起例患者以自觉口干和眼干起病。病。2例以瘙痒起病者在例以瘙痒起病者在瘙痒出现后半年瘙痒出现后半年至至2年之后年之后,才出现临床才出现临床黄疸黄疸,1例患者黄疸例患者黄疸和瘙痒和瘙痒几乎同时出现。几乎同时出现。入院时临床症状为黄疸入院时临床症状为黄疸10例例, 瘙痒瘙痒6例例, 乏乏力力9 例例,纳差纳差6例例,腹痛腹痛2例例,关节酸痛关节酸痛4 例例,发发热热2例。体征：黄疸例。体征：黄疸10例，肝大例，肝大3
49、 例例,脾大脾大4 例例, 肝掌肝掌8例例,蜘蛛痣蜘蛛痣6例，皮疹例。例，皮疹例。 84生化检查生化检查入院时入院时10例患者均有血清例患者均有血清ALP和和GGT，TBIL和和 DBIL，ALT和和 AST 不同程度升不同程度升高高。有。有4例病人肝损伤程度重例病人肝损伤程度重,ALT、AST水平达正常值上限水平达正常值上限5倍升高，另倍升高，另有有5例病人例病人ALP和和GGT显著升高，伴有明显显著升高，伴有明显血清胆红血清胆红素素升高升高。2例例血小板降低血小板降低, 6例例伴高胆固醇伴高胆固醇血症血症,2例伴低蛋白血症例伴低蛋白血症。在治疗过程中。在治疗过程中例例病人病人血清胆红素浓度
50、血清胆红素浓度显著升高且持续不显著升高且持续不退退 851010例重叠综合征患者入院时情况例重叠综合征患者入院时情况病病 性性 年年 病程病程 ALP GGT TBIL DBIL ALT ASTGGT TBIL DBIL ALT AST 例例 别别 龄龄 年年 U/L U/U/L U/L umol/L IU/L U/L IU/LU/L1 女女 29 1 348 257 219 112 323 3452 女女 42 1 223 345 209 114 389 3593 女女 53 5 365 321 276 146 212 3124 女女 56 1 643 465 364 201 112 230
