1、1. 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后123456789102l一岁以内，包括新生儿期出现的黄疸l总胆红素17umol/Ll总胆红素85umol/L 结合胆红素20%3l发生于婴儿期（包括新生儿期）l病因多种，如遗传性、代谢性、感染性等。l具有胆汁淤积+肝病两部分特征 胆汁淤积：黄疸 高间接胆红素血症 分辨染色变浅、尿色加深 部分患儿伴有瘙痒 肝病征象：肝脏增
2、大伴/不伴肝脏质地改变 ALT和/AST增高 肝脏合成代谢、解毒、免疫、凝血4 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后123456789105其他病因包括：儿童胃肠外营养相关性肝病6进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)5垂体功能低下2各种感染2交通性海绵状肝内胆管扩张l其他少见原因4。6l疾病谱的变化原因：l一方面反映诊断治疗水平的提高，如PFIC 1、2和3型等
3、均在1991年后才被认识，2001年后NICCD逐步被认识。l另一方面是社会生活水平的提高，胃肠外营养相关性肝病发生率增加，轻症病例就诊率增加，导致特发性婴儿肝炎诊断比例升高。 7l在我国，a-抗胰蛋白酶缺乏症在中国很少见。同样的情况是囊性纤维化有文献报道，但相对也很少见。l我们在临床工作中，发现胆汁淤积症患儿中柠檬素缺陷导致的NICCD占较高比例。l目前在我国，遗传代谢性疾病发病率初步统计为 1.NICCD 2.Alagille综合征 3.酪氨酸血症 4.糖原累积病8 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝
4、病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后123456789109红细胞红细胞单单核核巨巨噬噬细细胞胞血红蛋白血红蛋白非结合胆红素非结合胆红素与葡萄与葡萄糖醛酸糖醛酸结合结合结合胆结合胆红素红素尿胆原尿胆原粪胆原粪胆原门脉系统门脉系统尿胆原尿胆原肝细胞肝细胞血血窦窦毛细胆管毛细胆管胆固醇胆固醇11步，步，15种酶参与种酶参与胆酸胆酸+鹅去氧胆酸鹅去氧胆酸甘氨酸甘氨酸 牛磺酸牛磺酸胆盐输出泵胆盐输出泵(bile salt excretion pump，BSEP)多耐药蛋白多耐药蛋白(multi
5、drug resistant protein，MRP)在小肠绝在小肠绝 大部分大部分 经门脉入血经门脉入血小肠、结肠上段的细菌作用下小肠、结肠上段的细菌作用下1/4次级胆汁酸次级胆汁酸初级初级 胆汁酸胆汁酸旁细胞间隙旁细胞间隙胆汁主要成分胆汁主要成分胆汁酸占胆汁酸占85%含少量含少量DBIL胆胆汁汁排排出出方方向向10 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后1234
6、567891011l现病史l产前情况l家族史l喂养史l生长发育情况l大便颜色均具有重要的临床意义。12l如患儿起病时存在发热，临床考虑是否存在尿路感染、脓毒症或病毒感染等l孕期是否有宫内感染的线索，尤其是TORCH感染，或HBV、HCV感染等l父母或同胞间若有类似临床表现，提示存在遗传代谢性疾病，如-抗胰蛋白酶缺乏、PFIC及囊型纤维化等l黄疸和尿液、大便颜色的改变也可为临床医生提供重要线索，患儿出现黄疸，伴白色大便及尿色加深，提示可能为胆汁淤积性黄疸。 13紫癜肝肿大脾肿大脓毒症、噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH)或宫内感染 白内障半乳糖血症或甲状腺功能减退 视网膜病变TORCH感染视、隔
7、发育不全(SOD)Alagille综合征的体表畸形21一三体综合征Alagille综合征 心脏杂音Alagille综合征 内脏移位胆道闭锁 皮肤血管瘤肝血管瘤 囊性肿块胆总管囊肿14 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后1234567891015第第1天天l详细询问病史l认真全面体检l观察记录粪便颜色l复习外院检查资料16第第1天天l第一天从病史、体检、已知化验检
8、查中，我们得到： 1岁内持续性黄疸 大便白色超过1周 肝脏肿大且质地改变 除外胆道闭锁 继续行相关检查鉴别 转诊17第第1天天早期诊断重症病例早期诊断重症病例黄疸重黄疸重精神差、神志改变精神差、神志改变出血倾向出血倾向低蛋白血症低蛋白血症腹水腹水有条件有条件酌情酌情ICU没有条件没有条件转诊转诊18第第2天天l7AM 血生化等检查l8AM 肝胆彩超检查l9AM 十二指肠胆汁检查l下午综合评价血生化结果19第第2天天l7AM：血生化检查肝脏功能 肝功能、血脂、血糖、甲胎蛋白凝血功能血氨、血气分析血、尿串联质谱病原学 Torch、EBV、外科综合等20第第2天天l其他检查项目： 如有发热，提检血培
9、养 怀疑泌尿系统感染，提检中段尿培养 皮疹 皮疹拍片 组织病理学检查，待除外组织细胞增生症X 肝脾肿大，骨髓穿刺、除外脂类代谢疾病21第第2天天l8AM：肝胆彩超检查婴儿黄疸高直胆高直胆肝脏肿大、质地异常粪便颜色浅黄、白色有无胆囊胆囊大小餐前、餐后30min胆囊收缩率肝门处有无纤维块形成肝内、外胆管有无扩张有胆囊胆囊收缩率35%（50%）肝门处无纤维块形成大多数患儿无胆囊小胆囊/大胆囊胆囊收缩率35% 肝门处有无纤维块形成婴儿肝炎胆道闭锁22第第2天天l9AM：十二指肠液检查引流前禁食4h，予以静脉输液。患儿啼哭不安，给予适量镇静剂。右侧卧位，固定头部，十二指肠引流管头部涂石蜡，开放引流管末端
10、。右侧鼻孔插入，鼻咽部、食道、胃，深度30-35cm，见胃液自动流出。继续插管，通过幽门进入十二指肠。23第第2天天l十二指肠液胆汁检查 动态：对于无胆汁者治疗后多次检查 持续：放置24-48-72h24第第2天天l下午综合评价检查结果TB和DB明显升高TP和ALB降低胆固醇浓度降低凝血酶原时间延长Glu降低血氨升高代谢性酸中毒病因学检查基因检查转诊25第第2天天l生化检查解读重点TBIL+DBILALT胆汁酸-GT其他婴儿肝炎综合征婴儿胆汁淤积性肝病肝脏肿大、质地改变进行性家族性肝内胆汁淤积症、型？1周浅黄色/白色浅黄色彩超提示肝门纤维块十二指肠引流无胆汁病理胆管增生十二指肠引流浅黄色、无胆
11、汁酸核素扫描不显像彩超无纤维块MRCP无胆总管、左右肝管十二指肠引流少量胆红素、无胆汁酸外科手术探查、进一步治疗征得家长同意外科手术探查33 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后1234567891034代谢性肝病代谢性肝病婴儿代谢性肝病婴儿代谢性肝病肝功能衰竭肝功能衰竭胆汁淤积胆汁淤积肝脾肿大肝脾肿大似瑞氏综合征病理改变似瑞氏综合征病理改变半乳糖血症酪氨酸血症型
12、遗传性果糖不耐受线粒体呼吸链缺陷长链脂肪酸氧化酶缺陷新生儿血色病-抗胰蛋白酶缺乏胆汁酸合成缺陷尼曼匹克病溶酶体storage缺陷先天性糖基化障碍糖原累积病溶酶体累积病脂肪酸氧化缺陷有机酸血症尿素循环障碍35代谢性肝病代谢性肝病肝功能衰竭肝功能衰竭尿氨基酸尿氨基酸血氨基酸血氨基酸尿有机酸尿有机酸血氨血氨血糖血糖血气分析血气分析高氨血症高氨血症低血糖低血糖乳酸增加乳酸增加型糖原累积病果糖不耐受半乳糖血症糖原合成酶缺陷三羧酸循环障碍三羧酸循环障碍丙酮酸脱氢酶缺陷丙酮酸脱氢酶缺陷36代谢性肝病代谢性肝病高氨血症高氨血症100umol/L10血PH、HCO3-无酸中毒代谢性酸中毒有机酸检测有机酸血症血氨
13、基酸检测特异性氨基酸增加氨基酸正常尿有机酸检测正常/低高血瓜氨酸正常/升高低一过性高氨血症氨甲酰基磷酸合成酶缺陷鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷酪氨酸增加精氨酸增加蛋氨酸增加3倍鸟氨酸增加精氨酸血症Citrin缺陷（SLC25A13基因）NICCD尿大量半乳糖醇 瓜氨酸、苏氨酸 酪氨酸、蛋氨酸 增加基因诊断CTLN2儿童成人 发病多见精神神经 症状严重高鸟氨酸血症高氨血症同型瓜氨酸尿症（HHH）37 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊
14、断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后1234567891038l进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊断和鉴别诊断常染色体隐形遗传常染色体隐形遗传常染色体隐形遗传18q21-222q247q21ATP8B1/FIC1ABCB11/BSEPABCB4/MDR3FIC1BSEPMDR3肝细胞、结肠、小肠、胰腺：膜的顶端肝细胞毛细胆管膜肝细胞毛细胆管膜ATP依赖氨基磷脂转运ATP依赖胆汁酸转运ATP依赖磷脂酰胆碱转运进行性胆汁淤积、腹泻、胆汁性腹泻、生长迟缓、严重瘙痒进行性胆汁淤积、巨大细胞肝炎、生长迟缓、瘙痒继发胆汁淤积、门脉高压、轻微瘙痒、胆管、胆囊结石电镜：肝细胞和胆小管
15、胆汁淤积、胆小管周外质显著增生、微绒毛肿胀。胆小管内充满了非晶形粗颗粒物质新生儿巨大细胞性肝炎、非晶形毛细胆管胆汁胆管增生、门脉周纤维化、胆汁性肝硬化血清-GT正常、胆汁酸升高，胆汁中胆汁酸降低血清-GT正常、胆汁酸升高，胆汁中胆汁酸降低血清-GT增高，胆汁中磷脂酰胆碱降低或缺如，血清低密度脂蛋白缺乏，胆汁中胆汁酸浓度正常胆汁引流、肝移植胆汁引流、肝移植UDCA、肝移植39lPFIC1、PFIC2与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断发病较晚1岁好PFIC2多在1年后死亡肝脾肿大肝脾肿大无严重轻度障碍严重障碍有/无中度/严重升高升高一般正常正常正常正常无初级胆汁酸有初级胆汁酸胆汁酸胆汁引流、肝移植40 定
16、义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后1234567891041常用利胆退黄药物l熊去氧胆酸l苯巴比妥l腺苷蛋氨酸l考来烯胺l肾上腺皮质激素l中药大黄、茵栀黄l微生态制剂替换肠肝循环有毒的疏水性胆盐替换肠肝循环有毒的疏水性胆盐增加肠肝循环中胆汁酸疏水指数增加肠肝循环中胆汁酸疏水指数促进肝细胞、胆囊分泌胆汁促进肝细胞、胆囊分泌胆汁保护肝细胞（拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性）
17、保护肝细胞（拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性）免疫调节和抗炎作用、抑制肝细胞病理过程免疫调节和抗炎作用、抑制肝细胞病理过程剂量：剂量：10-20mg/kg.d10-20mg/kg.d，BIDBID，POPO诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和NaNa+ +- - K K+ +-ATP-ATP酶活性，促进胆汁排泄酶活性，促进胆汁排泄剂量：剂量：3-5mg/kg.d3-5mg/kg.d，POPO一种含硫的氨基酸类似物一种含硫的氨基酸类似物促进腺苷蛋氨酸依赖性物质质膜磷脂的合促进腺苷蛋氨酸依赖性物质质膜磷脂的合 成，恢复细胞膜流动性，通过转硫基反应促成，恢复细胞膜流动性，通
18、过转硫基反应促 进解毒过程中硫化物的合成进解毒过程中硫化物的合成提升提升Na+-K+-ATP酶活性酶活性促进胆汁酸转运，增加胆盐的摄取和排泄促进胆汁酸转运，增加胆盐的摄取和排泄剂量：剂量：500-800mg.d500-800mg.d，IVDIVD一种阴离子结合树脂一种阴离子结合树脂在肠道与胆汁酸结合，增加胆汁酸排泄在肠道与胆汁酸结合，增加胆汁酸排泄剂量：剂量：250-500mg/kg.d250-500mg/kg.d，POPO消除肝细胞肿胀，减轻黄疸消除肝细胞肿胀，减轻黄疸延迟肝组织纤维化延迟肝组织纤维化剂量：泼尼松：剂量：泼尼松：1-2mg/kg.d1-2mg/kg.d，POPO应用需谨慎，绝
19、非常规应用仍以对因治疗为应用需谨慎，绝非常规应用仍以对因治疗为 主。主。中成药利胆作用中成药利胆作用微生态制剂有报道微生态制剂有报道42肠内营养肠内营养是营养治疗的首选方式：l方法简单、方便、安全l营养成分多样且经济l能维持消化道正常生理功能l防止消化道萎缩l减少消化道细菌移位43当经口喂养不能满足患儿的营养需求，并出现以下情况时可以选择鼻饲和造瘘：l反复持续呕吐l有胃食管反流症状l口腔感染或拒食l胃排空时间延迟l有面部畸形，如唇颚裂l重症肝炎神志改变者需要注意避免由鼻饲和造瘘引起的相关并发症。44当出现以下指征时需要给予肠外营养：l重症肝炎并消化道出血l腹胀明显，疑似肠梗阻l胃肠道穿孔l合并
20、重症胰腺炎45能量密度能量密度能量密度1 kcal/ml 的配方适合大多数患儿。胆汁淤积性肝病患儿每天饮食中热量摄入量通常为同龄正常儿童推荐量（RED）的120%-150%标准配方能量密度为0.67 kcal/ml，如果患儿出现腹水可选用高能量密度1.32.0 kcal/ml。46渗透压渗透压l配方奶的渗透压是决定患儿能否耐受喂养的重要因素。如果配方奶的渗透压超过婴儿体液渗透压浓度，可导致渗透性腹泻，因此适宜的配方奶渗透压浓度为300 mmol/L。47氨基酸氨基酸l一般情况下胆汁淤积性肝病患儿不限制蛋白质摄入l无肝性脑病患儿的蛋白质推荐摄入量为3-4g/(kgd)l有肝性脑病时则应限制蛋白质
21、的量，推荐摄入量0.5-1.0 g/(kgd)l支链氨基酸配方能改善胆汁淤积性肝病患儿氨基酸不平衡的问题。48减少胆汁酸性腹泻和促进生长发育中链三酰甘油能促进患儿能量平衡其在肠黏膜中不重新酯化，以脂肪酸形式经门静脉直接吸收容易透过病变的肠粘膜不需胆盐参与即可直接吸收表面张力低，易于与水乳化分子较小水溶性大中链三酰甘油中链三酰甘油脂肪：脂肪：胆汁淤积性肝病患儿应选用中链三酰甘油。49l补充适量的脂溶性维生素 Vitamin K1 2.5-5 mg/(kgd) Vitamin E 15-25 IU/(kgd) Vitamin D 400 IU/d Vitamin A 5000-25 000 IU/
22、dl水溶性维生素不少于正常剂量l补充元素Fe 3-6 mg/(kgd)l推荐补充元素Zn 1 mg/(kgd)l按推荐量补充其他矿物元素50降低肠道细菌移位率减少肠麻痹保护胃肠粘膜促进肠蠕动调整肠道菌群提高各种淋巴细胞、吞噬细胞的功能能促进sIgA 生成谷氨酰胺谷氨酰胺51 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后1234567891052CMV诊断仅有CMV血清学指
23、标阳性肝组织病理发现巨细胞包涵体继续寻找胆汁淤积的原因CMV肝炎找不到，诊断特发性肝炎合并特发性肝炎合并CMV感染感染53肝组织病理肝组织病理学检查发现学检查发现巨细胞包涵体巨细胞包涵体CMV活动证据活动证据即血中即血中CMV-DNA高滴度高滴度CMV血清学血清学指标阳性指标阳性肝功能指标肝功能指标不断恶化不断恶化抗CMV治疗选用更昔洛韦连续使用2周肝功能指肝功能指标已改善标已改善不予治疗不予治疗54肝外型胆管闭锁根据闭锁的部位可分为型（图12.16.1.2.1-0-4AD）。其中型为一类，占肝外胆管闭锁的80%90%，称为不可矫治型。型为另一类，占10%20%，属于可矫治型，预后较好。 55
24、为肝移植做前期准备。腔镜治疗效果经随访评估已明显不如开腹手术。相关胆管炎治疗难度大。56 定义定义 流行病学流行病学 胆汁淤积症发病机制胆汁淤积症发病机制 体格检查体格检查 胆汁淤积性肝病一周内检查程序胆汁淤积性肝病一周内检查程序 代谢性肝病代谢性肝病 血清血清-GT-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断对婴儿胆汁淤积症的诊断 治疗治疗 相关小问题相关小问题 预后预后1234567891057l仍有40的婴儿肝内胆汁淤积症病因不明。l但随患儿年龄的增长，80的特发性婴儿肝炎综合征患儿症状会完全消退。l20患儿逐渐向慢性肝病进展。l预后不良的因素包括患儿有阳性家族史，父母为近亲结婚，患儿低-GT，出现肝硬化或肝严重纤维化等。l将来会有新的疾病不断被认识。58l婴儿胆汁淤积性肝病病因复杂l首先应鉴别肝内与肝外胆汁淤积l肝外胆道闭锁应早期手术治疗l肝内胆汁淤积病因复杂，应早期诊断5960
