1、系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮概概 念念vSLE是自身免疫介导的，以免疫性炎症是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。为突出表现的弥漫性结缔组织病。 多系统多系统 多器官多器官 受累受累SLESLE的特征的特征 血清内出血清内出 现以抗核现以抗核 抗体为代抗体为代 表的多种表的多种 自身抗体自身抗体自身抗体自身抗体阳性率（）阳性率（）临床意义临床意义ANA98筛查，多次阴性可除外筛查，多次阴性可除外SLESLE标记性抗体标记性抗体抗抗dsDNAab 70SLE特异性抗体特异性抗体抗抗RNP ab40SLE非特异性抗体非特异性抗体抗抗ss-A ab（Ro）30SLE非特异性抗体
2、非特异性抗体抗抗ss-B ab（La）10干燥综合征干燥综合征抗组蛋白抗组蛋白ab 70药物性狼疮药物性狼疮 抗核小体抗体抗核小体抗体85早期诊断早期诊断SLE抗磷脂抗磷脂ab 50与血栓栓塞、血小板减少相关与血栓栓塞、血小板减少相关抗核糖体抗核糖体p 20与与NPLE相关相关SLE自身抗体自身抗体抗抗Smab 15-30 SLE SLE 的的临床表现临床表现全身症状全身症状 皮肤症状皮肤症状 血液系统血液系统肾脏系统肾脏系统心血管系统心血管系统呼吸系统呼吸系统神经、神经、精神症状精神症状关节肌肉症状关节肌肉症状SLE主要临床症状（主要临床症状（Kelly）症状症状阳性率（）阳性率（）症状症状
3、阳性率（）阳性率（）疲劳疲劳80-100胃肠道症状胃肠道症状38发热发热80呼吸道症状呼吸道症状9098消瘦消瘦60心血管症状心血管症状46关节痛关节痛95淋巴系统损害淋巴系统损害50皮肤损害皮肤损害80中枢神经症状中枢神经症状2575肾脏病变肾脏病变50 SLESLE的病因迄今未明，发病机制复杂，其病的病因迄今未明，发病机制复杂，其病理改变几乎可发生于人体任何系统、器官、组织理改变几乎可发生于人体任何系统、器官、组织或细胞，每一具体患者由于遗传因素、诱发因素、或细胞，每一具体患者由于遗传因素、诱发因素、起病缓慢、病程长短、治疗经过不同表现各异。起病缓慢、病程长短、治疗经过不同表现各异。SLE
4、的难治性的难治性 SLESLE之所以难治：之所以难治： 一是因为迄今为止尚无特异性诊断方法，一是因为迄今为止尚无特异性诊断方法，免疫检测尚未统一；免疫检测尚未统一； 二是二是SLESLE本身临床表现复杂、多变，缺乏本身临床表现复杂、多变，缺乏统一的循证医学证实有效的治疗标准。统一的循证医学证实有效的治疗标准。 糖皮质激素的剂量、用法及免疫抑制剂的糖皮质激素的剂量、用法及免疫抑制剂的选择基本还是经验性的。选择基本还是经验性的。早期诊断早期诊断 近二十年来近二十年来SLESLE的预后有了明显改善，使的预后有了明显改善，使其十年存活率已提高至其十年存活率已提高至85%85%以上，主要归功于以上，主要
5、归功于早期诊断、合理治疗，使我们对早期诊断、合理治疗，使我们对SLESLE的认识有的认识有了根本性改变，多年前认为了根本性改变，多年前认为SLESLE是不治之症，是不治之症，转变为目前的慢性炎症性自身免疫病。转变为目前的慢性炎症性自身免疫病。 早期诊断、合理治疗可长期缓解。早期诊断、合理治疗可长期缓解。诊诊 断断SLE1997年年ARA SLE分类标准分类标准6 浆膜炎浆膜炎5 关节炎关节炎 4 口腔溃疡口腔溃疡3 光过敏光过敏2 盘状红斑盘状红斑1 颊部红斑颊部红斑11 ANA（）（）10免疫学异常免疫学异常9 血液学异常血液学异常8 神经病变神经病变7 肾脏病变肾脏病变v2009 SLE新
6、的诊断新的诊断(修订修订)标准标准临床标准临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮慢性皮肤狼疮3.口腔口腔/鼻溃疡鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎炎症性滑膜炎,内科医生观察到的两个或两个以上关节内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎浆膜炎7.肾脏肾脏:用尿蛋白用尿蛋白/肌酐比值肌酐比值(或或24小时尿蛋白小时尿蛋白)算算,至少至少500mg蛋白蛋白/24小时小时,或有红细胞管型或有红细胞管型8.神经系统神经系统:癜痫发作癜痫发作,精神病精神病,多发性单神经炎多发性单神经炎,脊髓炎脊髓炎,外外周或
7、颅神经病变周或颅神经病变,脑炎脑炎(急性精神混乱状态急性精神混乱状态9.溶血性贫血溶血性贫血10.白细胞减少白细胞减少(至少一次至少一次4000/mm3) 或淋巴细胞或淋巴细胞减少减少(至少一次至少一次1000/mm3)11.至少一次血小板减少至少一次血小板减少(100,000/mm3)v免疫学标准免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围高于实验室参考值范围2.抗抗ds-DNA高于实验室参考值范围高于实验室参考值范围(ELISA法另外法另外,用用此法检测此法检测,需两次高于实验室参考值范围需两次高于实验室参考值范围)3.抗抗sm阳性阳性4.抗磷脂抗体抗磷脂抗体狼疮抗凝物阳性狼疮抗凝物阳性梅毒血
8、清学试验假阳性梅毒血清学试验假阳性抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度至少两倍正常值或中高滴度抗抗b2 糖蛋白糖蛋白1阳性阳性5.低补体低补体低低C3 低低C4 低低CH506.在无溶血性贫血者在无溶血性贫血者,直接直接coombs试验阳性试验阳性患者如果满足下列条件至少一条患者如果满足下列条件至少一条,则归类于系统性红斑狼则归类于系统性红斑狼疮疮:1.有活检证实的狼疮肾炎有活检证实的狼疮肾炎,伴有伴有ANA阳性或抗阳性或抗ds-DNA阳性阳性;2.患者满足分类标准中的患者满足分类标准中的4条条,其中包括至少一其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准条临床标准和一条免疫学标准 .
9、对症治疗对症治疗免疫治疗免疫治疗宣 教SLE是慢性炎症是慢性炎症性自身免疫病，并性自身免疫病，并非不治之症。非不治之症。长期坚持合理治长期坚持合理治疗，病情可以长期疗，病情可以长期缓解，可从事正常缓解，可从事正常人生活、工作。人生活、工作。SLE是高度异质是高度异质性疾病，应早诊早性疾病，应早诊早治，个体化治疗。治，个体化治疗。祛除各种祛除各种危险因素危险因素保护各器保护各器官，维持官，维持正常功能正常功能治治 疗疗免疫增强免疫增强轻症或轻症或缓解期可用中药扶正缓解期可用中药扶正祛邪祛邪免疫抑制免疫抑制糖皮质糖皮质激素激素CTXHCQCTX AZA MMF CsA FK506 生物制生物制剂剂
10、免疫重建免疫重建治疗前评估治疗前评估 迄今对迄今对SLE发病机理尚未完全阐明，故此病发病机理尚未完全阐明，故此病尚不能根治。尚不能根治。 在治疗前一定要详细评估病人的疾病活动和脏器受累严重程度。1 1、调节免疫功能、调节免疫功能2 2、抑制炎症功能、抑制炎症功能3 3、改善脏器功能、改善脏器功能LNLN的治疗策略的治疗策略诱导缓解诱导缓解 维持缓解治疗维持缓解治疗 尽快控制炎症尽快控制炎症 长期保护肾功长期保护肾功 减少副反应减少副反应调整平衡调整平衡短期疗效短期疗效长期疗效长期疗效调整平衡二调整平衡二风险风险效益效益轻轻型型SLE的治疗的治疗治疗目的治疗目的去除诱因，去除诱因， 减轻症状，减
11、轻症状，预防内脏损害预防内脏损害PMCPMC方案（小方案（小剂量糖皮质激素剂量糖皮质激素MTXMTX、HCQHCQ）治疗药物治疗药物DLE的治疗的治疗v外用或局部糖皮质激素外用或局部糖皮质激素vHCQ 200mg Bid(三个月）三个月） 200mg Qdv沙力度胺沙力度胺25-50mg Bidv氨苯砜氨苯砜50mg BidvMTX/CsA/FK506v避免日光及射线避免日光及射线SCLE治疗治疗v外用或局部皮质激素制剂外用或局部皮质激素制剂v HCQ 0.2 Bid, 3个月，个月，0.2 qd 维持沙力度维持沙力度胺胺 50mg bid 50mg qdv 中小剂量泼尼松中小剂量泼尼松20-
12、40mg/d治疗有效减量治疗有效减量v 避日光避日光v 禁用光感性药物禁用光感性药物HCQHCQ在在LELE治疗中具有重要和独特作用治疗中具有重要和独特作用v过去把HCQ作为治疗SLE二线药，仅50%SLE病人使用近年成为治疗SLE主要药物v美国近年研究证明：HCQ使SLE疾病严重度下降，糖皮质激素用量减少。对肾脏有保护作用，使SLE患者生命延长v英国荷兰研究证明HCQ对SLE患者内皮功能有保护作用，减少心血管并发症v美国匹兹堡大学研究表明HCQ有利于糖代谢，减少糖尿病的发生v加拿大研究表明HCQ可延缓SLE的进展HCQHCQ在在LELE治疗中的应用治疗中的应用v治疗治疗LE光敏反应和皮肤损害
13、光敏反应和皮肤损害v治疗关节炎治疗关节炎/肌炎肌炎v减少糖皮质激素的副反应与剂量，减少糖皮质激素的副反应与剂量， 降血糖、血脂、预防降血糖、血脂、预防OP、癌症、癌症v延缓延缓SLE的进展的进展v长期使用延长长期使用延长SLE生命生命重型重型SLESLE的治疗的治疗1迅速控制病情，迅速控制病情，阻止或逆转内脏阻止或逆转内脏损害，力求疾病损害，力求疾病完全缓解（包括完全缓解（包括血清学、症状和血清学、症状和受损器官的功能受损器官的功能恢复）恢复）11诱导缓解诱导缓解巩固治疗巩固治疗糖皮质激素糖皮质激素免疫抑制剂免疫抑制剂治治疗疗目的目的治治疗疗分分两个阶两个阶段段治治疗药疗药物物免疫治疗免疫治疗
14、 免疫治疗是在机体免疫治疗是在机体应答的全过程中，应答的全过程中，以人为的方法对其以人为的方法对其某阶段进行修饰和某阶段进行修饰和调节以达到预防、调节以达到预防、治疗和提高疗效等治疗和提高疗效等目的的方法。目的的方法。一是一是免疫免疫调节调节二是二是免疫免疫重建重建免疫治疗免疫治疗包括两大包括两大 方面方面免免疫疫调调节节免疫抑制剂免疫抑制剂免疫增强剂免疫增强剂免疫抑制剂的分类免疫抑制剂的分类主要作用环节主要作用环节代表性药物代表性药物影响抗原处理、表达及呈递影响抗原处理、表达及呈递糖皮质激素、抗体、去氧精胍菌素糖皮质激素、抗体、去氧精胍菌素抑制细胞因子，共刺激分子抑制细胞因子，共刺激分子TN
15、F-拮抗剂、拮抗剂、IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂( (均属生物制剂均属生物制剂) )抑制细胞因子合成，信号传递抑制细胞因子合成，信号传递环孢素、他克莫司、西罗莫司环孢素、他克莫司、西罗莫司细胞毒药物细胞毒药物AZA、CTX、MTX、MMF、LEF急进性狼疮性肾炎的治疗急进性狼疮性肾炎的治疗 1、超大剂量甲泼尼龙、超大剂量甲泼尼龙0.5-1g，Qd ivgtt 连用连用3-5次为一疗程。次为一疗程。 2、CTX冲击冲击美国美国NIH：0.75-1.0g/m2，Qm，6次次欧盟推荐剂量欧盟推荐剂量0.5g/m2 二周二周1次，次，6次次应注意应注意CTX毒副作用。毒副作用。联合用药多靶点治疗联合用
16、药多靶点治疗 MMF对对型、型、型型LN，尤其合并血管炎的，尤其合并血管炎的LN疗效优于疗效优于CTX，而不良反应较少，但对，而不良反应较少，但对 IV+V型型LN疗效不理想。疗效不理想。 MMF+ +激素治疗激素治疗6个月，完全缓解率仅个月，完全缓解率仅20%。 FK506对此型对此型LN完全缓解率仅为完全缓解率仅为26.7%。 但但MMF+FK506激素联合多靶点治疗激素联合多靶点治疗CR率可率可达达75%，而不良反应较少，临床安全性较好。，而不良反应较少，临床安全性较好。FK506（ Tacrolimus）（他克莫司、普乐可复、福美欣）（他克莫司、普乐可复、福美欣）FK506联合小联合小
17、剂量强的松能剂量强的松能有效降低型有效降低型LN的蛋白尿，的蛋白尿，升高血清白蛋升高血清白蛋白。白。FK506联合联合CTX是诱导治是诱导治疗疗IV型型LN的一的一种有效免疫抑种有效免疫抑制剂。制剂。起效快，不良起效快，不良反应低。反应低。FK506联合联合MMF及激素及激素的多靶点疗的多靶点疗效明显提高效明显提高难治性难治性LN的的疗效。疗效。FK506FK506的优点的优点 FK506是是1984年日本首次提年日本首次提取，是继取，是继CsA后发现的又一种新的强效免疫抑后发现的又一种新的强效免疫抑制剂，其作用机制与制剂，其作用机制与CsA相似但其抑制淋巴细相似但其抑制淋巴细胞活化作用较胞活
18、化作用较CsA强强10-100。 FK506可抑制可抑制IL-2,3,4,5，INF-、TNF-和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转录，和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转录，并可抑制并可抑制IL-2、IL-7受体。受体。 FK506和和CsA相比另一优势是肝脏毒性小。相比另一优势是肝脏毒性小。FK506FK506不良反应不良反应 感染、高血压、高血糖，其发生与剂量、血感染、高血压、高血糖，其发生与剂量、血药浓度相关，大多在服药一个月内发生，一般减药浓度相关，大多在服药一个月内发生，一般减药或降低浓度，不良反应即缓解或消失。药或降低浓度，不良反应即缓解或消失。 多靶点联合用药不良反应未见增加，相反在多
19、靶点联合用药不良反应未见增加，相反在胃肠道症状发生率低于胃肠道症状发生率低于MMF，血肌酐增高和血糖，血肌酐增高和血糖增高发生率低于单用增高发生率低于单用FK506，高血压发生率与单，高血压发生率与单用用FK506接近，但在使用钙通道阻滞剂后能得到接近，但在使用钙通道阻滞剂后能得到有效控制。有效控制。来氟米特（来氟米特（LEFLEF） 对一些难治性对一些难治性LNLN试用试用LEFLEF治疗有效，首剂治疗有效，首剂50-50-100mg/100mg/日连用日连用3-53-5天，减天，减量至量至20-40mg/20-40mg/日维持，日维持，病情稳定后再减量至病情稳定后再减量至10-10-20m
20、g/20mg/日，主要副反应为日，主要副反应为胃肠道症状及肝功改变。胃肠道症状及肝功改变。免疫球蛋白(IGIV)冲击治疗 用于危重用于危重LN、难治性、难治性LN、LN并发血小板减少、并发血小板减少、 LN并发妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者、体质并发妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者、体质极差并发严重感染者。极差并发严重感染者。 IGIV(400mg.kg-1.d-1)，连用，连用3-53-5天一疗程。天一疗程。 病情改善后仍应选用免疫抑制剂。病情改善后仍应选用免疫抑制剂。 （有条件者可每月一次，连用二年。）（有条件者可每月一次，连用二年。）血浆置换（血浆置换（PPPP与免疫吸附疗法与免疫吸附疗法 适
21、用于重型肾病综合征、急进性肾炎、合适用于重型肾病综合征、急进性肾炎、合并抗磷脂抗体综合征、特发性血小板减少性紫并抗磷脂抗体综合征、特发性血小板减少性紫癜者，对上述治疗无效或有禁忌症者有效，但癜者，对上述治疗无效或有禁忌症者有效，但只能作为诱导缓解的辅助治疗。只能作为诱导缓解的辅助治疗。造血干细胞移植（造血干细胞移植（HSCTHSCT）v治疗重症治疗重症LN，用正常的造血干用正常的造血干/ /祖细胞代替患者祖细胞代替患者的病态造血干的病态造血干/ /祖细胞，重建其免疫和造血功能，祖细胞，重建其免疫和造血功能，可能会成为治疗难治性可能会成为治疗难治性LN的重要手段。的重要手段。v欧洲报告欧洲报告6
22、8例例SLE患者患者HSCT治疗，治疗，2/3患者移植患者移植后随访一年显示病情缓解，后随访一年显示病情缓解，1/3患者复发，但复患者复发，但复发病情较移植前轻且对原来无效的药物治疗有效。发病情较移植前轻且对原来无效的药物治疗有效。治治 疗疗 内皮素内皮素-1-1（ET-1)受体拮抗剂受体拮抗剂- -波生坦波生坦 磷酸二酯酶抑制剂，西地那非。价格较前列环磷酸二酯酶抑制剂，西地那非。价格较前列环素类及素类及ET-1受体拮抗剂便宜受体拮抗剂便宜, ,可以选用。可以选用。 研究表明免疫反应引起的血管内皮损伤以及血管研究表明免疫反应引起的血管内皮损伤以及血管紧张度的变化均在紧张度的变化均在PAHPAH
23、的发生中起重要作用，因而为的发生中起重要作用，因而为PAH的免疫抑制治疗提供强有力的依据。免疫抑制剂的免疫抑制治疗提供强有力的依据。免疫抑制剂可选用可选用CTX冲击治疗，无效者可试用美罗华或冲击治疗，无效者可试用美罗华或TNF-拮抗剂。拮抗剂。生生 物物 制制 剂剂 随着免疫学和分子生物学的发展，许多针随着免疫学和分子生物学的发展，许多针对对SLE发病的不同免疫应答过程开发出许多新发病的不同免疫应答过程开发出许多新型生物制剂正在临床试用阶段。型生物制剂正在临床试用阶段。 目前已有的靶向生物制剂主要针对目前已有的靶向生物制剂主要针对B细胞的细胞的活化、抗活化、抗dsDNA抗体的产生、抗体的产生、
24、T-B细胞之间的细胞之间的相互作用、细胞因子的激活与调节和补体的激相互作用、细胞因子的激活与调节和补体的激活和沉积。活和沉积。主要生物制剂主要生物制剂 抗抗CD20单抗（利妥昔单抗，单抗（利妥昔单抗， rituximab，美罗华），美罗华） 抗抗B细胞刺激因子（细胞刺激因子（Blys）单克隆抗体）单克隆抗体 抗抗CD22单抗单抗依帕珠（依帕珠（epratuzumab）1 1针针对对B B细细胞胞2 针对分泌抗针对分泌抗dsDNA抗体的抗体的B细胞：细胞： 阿贝莫司（阿贝莫司（abetimus，LJP394）2 针对分泌抗针对分泌抗dsDNA抗体的抗体的B细胞：细胞： 阿贝莫司（阿贝莫司（abetimus，LJP394）主要生物制剂主要生物制剂主要生物制剂主要生物制剂 抑制抑制T T细胞共刺激信号：细胞共刺激信号： 抗抗CDCD4040ligandligand（CDCD4040L L） 单克隆抗体单克隆抗体 CTLA CTLA4 4-Ig-Ig 抗抗CDCD4 4单克隆抗体单克隆抗体3 3针针对对T T细细胞胞
