1、150729乳腺癌的侵袭与转移前前 言言l 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤 l 全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，50万死于乳腺癌。 l 北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美，日本上升较快 l 我国上海发病率最高 l 乳腺癌多发女性，男性少见 l 20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，多发4060岁，尤其以更年期和绝经期前后的妇女多见。l 1、月经初潮年龄：初潮年龄早于、月经初潮年龄：初潮年龄早于13岁、绝经年龄大于岁、绝经年龄大于55岁岁 l 2、生育年龄：第一胎足月产龄迟于、生育年龄：第一胎足月产龄迟于35岁、岁、40岁未孕岁未孕 l 3、哺乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关、哺
2、乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关 l 4、产次：产次和发病率呈负相关、产次：产次和发病率呈负相关 l 5、家族史：、家族史：38倍于正常人群倍于正常人群 l 6、其他：肥胖与饮食，电离辐射，药物等、其他：肥胖与饮食，电离辐射，药物等一、肿瘤细胞转移的基本过程肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；ECM降解，肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；在循环中运行，逃避免疫系统识别
3、与破坏；到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。 乳腺癌的转移途径乳腺癌的转移途径l1、直接浸润：可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组织 l2、淋巴转移途径：乳头、乳晕、乳房外侧约60%-70%向同 侧腋窝转移。乳腺内侧病灶约有30%左右发生内乳淋巴结转移。l3、血运途径转移：可经淋巴途径进入血液循环，最常见的转移部位在肺、骨、肝乳腺癌的侵袭和转移途径乳腺癌的侵袭和转移途径Sharon F McGee et al. EMBO Rep. 2006;7:1084-1088乳腺癌的转移途径模型乳腺癌的转移途径模型乳腺癌平行转移模型二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制乳腺癌侵袭与转移的相关分
4、子机制促进侵袭与转移因素MMPP53基因EGFR家族抑制侵袭与转移的因素Her-1/-2/-3/-4MMP-2/-9VEGFE-钙黏素 KiSS-1表皮生长因子受体（EGFR）家族表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体是一种酪氨酸激酶受体(RTK)(RTK)，位于第，位于第7 7号染号染色体，由色体，由2828个外显子组成，编码个外显子组成，编码11861186个氨基酸，其糖蛋白分子量约个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa170kDa。EGFREGFR家族有家族有 4 4个结构相似的受体分子个结构相似的受体分子: ErbB1(EGFR): ErbB1(E
5、GFR)、ErbB2(HER2)ErbB2(HER2)、 ErbB3(HER3)ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)(RTKS)。TK膜内区跨膜区膜外区EGFR的配体的配体表皮生长因子（表皮生长因子（EGF ）转化生长因子转化生长因子（TGF）EGFR信号通路及放疗与化疗作用Mukesh K. Nyati, et al. Nature Review 2006; 6:87685.配体与受体结合 受体二聚体化 内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化 激活其下游信号通路巨噬细胞通过巨噬细胞通过EGFR Y1086, c
6、-Src, Erk1/2和和Akt磷磷酸化和小酸化和小GTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭Oncogene (2014) 33, 21232133体内自分泌体内自分泌HBEGF表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞依赖的侵袭依赖的侵袭入侵体内Oncogene (2014) 33, 37843793蛋白质酪氨酸磷酸酶蛋白质酪氨酸磷酸酶DEP-1 / PTPRJ促进促进乳腺癌细胞侵袭和转移乳腺癌细胞侵袭和转移Oncogene (2015), 112DEP-1 / PTPRJ是一种酪氨酸磷酸酶受体蛋白，具有抗增殖和抑瘤功能。许多确定的基质是生长
7、因子受体,DEP-1删除和/或突变发生在人类癌症也包括乳腺癌。然而,在内皮细胞中，DEP-1也被确定为Src激活和发挥侵袭功能的一个启动子,表明它可能调解乳腺癌侵袭性,就像其他Src家族激酶一样。EGRFEGRF抑制药物抑制药物u酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）,小分子结构使其能轻松地进入细胞内。u曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。血管生成血管生成肿瘤转
8、移关键步骤肿瘤转移关键步骤VEGFVEGF家族及其配体和受体家族及其配体和受体肿瘤生长缺氧VEGF HIF-1血管通透性 内皮细胞活化增殖 纤维蛋白胶原渗出血管生成 肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制血管新生过程与因子调控血管新生过程与因子调控Normal Tumor肿瘤微脉管系统效率低下,混乱且容易泄漏芽生式血管生成芽生式血管生成Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478 血管源性和套叠式血管生成血管源性和套叠式血管生成Nature Reviews Molecular Cell Biology 20
9、07, 8, 464-478 VEGF与血管新生6Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 273缺氧诱导血管生成缺氧诱导血管生成Nature Medicine 2005，11, 925 - 927实验室已有工作微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物Xuexia Lin, et al. Sci. Rep. 2015， 2015, 5:9643. 抗癌药物紫杉醇及代谢物关系25Nature Reviews Neuroscience ,2006,7, 797-809Parvesh Chaudhry, and Er
10、ic Asselin Endocr Relat Cancer 2009;16:363-380转移性乳腺癌 (MBC)l 在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌l 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战 从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年l 转移性乳腺癌的治疗目标 控制疾病与症状 延长生存 减少毒性 保证机体功能、社会功能及生活质量Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.转移性乳腺癌的治疗方法l 内分泌治疗除非出现威胁生命的急性疾病或症
11、状非常严重的疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1 内分泌治疗的毒性相对较低2 内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2l 化疗肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗21Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 2NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: MS39-41.2011 NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内
12、分泌治疗NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18.绝经状态绝经后绝经前分类既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年)既往未接受抗雌激素治疗治疗推荐内分泌治疗：AI内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的百年发展史王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s2
13、002Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂 (AI)第三代AI (瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制l 阻断雌激素合成，降低雌激素水平 代表药物：LHRHa (诺雷得)、AI (瑞宁得)l 部分阻断雌激素受体活性 代表药物：他莫昔芬l 全部阻断雌激素受体活性 代表药物：芙仕得l 其他作用机制 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.乳腺癌辅助化疗的进展乳腺癌辅助化疗的进展l 非蒽环类的联合化疗 CMF, CMFVPl
14、 含蒽环类方案含蒽环类方案 联合化疗: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF 序贯和替代治疗 (Milan A & B) 剂量强度,剂量密度, HDCTl 紫杉类紫杉类 序贯治疗: A T C or AC T 联合化疗: TA, TACl 生物反应调节剂生物反应调节剂 (曲妥珠单抗曲妥珠单抗) 与化疗策略结合常见辅助化疗的方案 1 CMF方案 环磷酰胺(C) 400mg/m2 甲氨蝶呤(M) 40mg/m2 氟尿嘧啶(F) 400mg/m2 2 蒽环类方案 AC方案 多柔比星(A) 40mg/m2 环磷酰胺(C) 600mg/m2 CAF方案 多柔比星(A) 40mg/m2 环磷酰
15、胺(C) 600mg/m2 氟尿嘧啶(F) 500mg/m2 3 含紫杉类药物辅助化疗 TAC方案 多西紫杉醇(T) 75 mg/ m2 多柔比星(A) 60mg/m2 环磷酰胺(C) 600mg/m2 TA 方案 紫杉醇（T） 175mg/m2 多柔比星(A) 60 mg/m2 ACT方案 多柔比星(A) 60 mg/m2 环磷酰胺(C) 600mg/m2紫杉醇175225mg/m2第1d使用，iv 3h完成 21d一周期，共4周期 十项措施预防乳腺癌l 生育别太晚（ 30岁）,鼓励母乳喂养l 合理膳食，舍得“口福”l 禁烟限酒l 终生坚持锻炼l 良好的心态,规律的作息l 定期体检、规律自检
16、l 积极治疗乳腺良性疾病l 谨慎使用激素l 避免不必要的放射线照射l 和谐规律的性生活,以保持乳腺组织的生理调节和体内的激素水平粉红丝带粉红丝带运动即于运动即于1992年年10月由月由雅诗兰黛集团雅诗兰黛集团资深副总裁伊芙琳资深副总裁伊芙琳兰黛和美兰黛和美国国自我自我杂志主编杂志主编彭尼彭尼女士共同首创的以佩戴女士共同首创的以佩戴”粉红丝带粉红丝带”为标志的全球为标志的全球性乳腺癌防治运动。性乳腺癌防治运动。 那年美国各地成千上万名妇女自豪地在胸前佩戴上了那年美国各地成千上万名妇女自豪地在胸前佩戴上了粉红丝带，在他们的倡导下，粉红丝带，在他们的倡导下，“粉红丝带粉红丝带”成为全球乳腺癌防治运动的标志成为全球乳腺癌防治运动的标志，每年十月为世界，每年十月为世界乳腺癌防治月乳腺癌防治月或警示月，每年或警示月，每年10月月18日为防乳癌宣传日日为防乳癌宣传日，十月的第三个星期五定为，十月的第三个星期五定为粉红丝带关爱日粉红丝带关爱日。“及早预防、及早发现、及早及早预防、及早发现、及早治疗治疗”是粉红丝带乳癌防治运动的宗旨。是粉红丝带乳癌防治运动的宗旨。粉红丝带运动
