1、药物警戒与风险管理药物警戒与风险管理docin/sundae_mengdocin/sundae_meng 药品是关系到人民生命健康的特殊商品， 随着药品品种的增多，用药频度的加大，临床 药品应用的不合理性、合并用药中的多样性和 复杂性等使药品上市后的风险增加。v人类疾病谱变化v消费者自我药疗行为明显增多v假劣药品监管漏洞多v媒体广告以及互联网夸大v新药的发现与应用增多 前言docin/sundae_meng 据世界卫生组织（WHO）的统计,各国住院病人发生药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）的比率在10%20%,其中有5%的患者因严重的ADR而死亡。 根据2019
2、年报告：每年因用药错误所致ADEs造成的耗费保守估计35亿美元 根据2019年老年医疗保险370万病人的账务分析：2000-2019.5医院16种用药错误类型导致额外开支190亿美元并因事件导致20万例死亡 据WHO评估，中国每年大约有5023万人住院，其中至少有250250万万人是因ADR而住院，5050万万人是严重的ADR,每年约死亡19.219.2万万人。 近年来,我国频发的齐二药、欣弗、泗县甲肝疫苗、鱼腥草等类不良事件给广大公众造成严重健康损害，给社会经济带来了巨大负面影响，也对我国药品安全监管提出了严峻挑战。 我国仍然处于药品高风险和矛盾凸显时期。docin/sundae_meng内
3、容内容 什么是药物警戒 什么是药品风险管理 药物警戒与药品风险管理的关系 国外药品安全性监测 我国药品安全管理现状 医务人员在药品风险管理中的作用docin/sundae_meng起源：起源： 据文字记载，中华民族的祖先早在2500多年前，就认识到服用药物会使人产生难受的症状。 百余年来，世界上药害事故频频发生，尤其是1961年发生的举世震惊的“沙利度胺灾难(thalidomide disaster)-海豹肢畸形（phocomelia）事件”，导致全球1万余名儿童受害、约有5000多人死亡的惨痛教训,促使各发达国家纷纷开始建立药品不良反应监测制度。 美国和英国是实施ADR报告制度较早的国家（日
4、本、法国）简介简介 药物警戒与风险管理的起源和发展药物警戒与风险管理的起源和发展docin/sundae_meng沙利度胺沙利度胺(In the 1960s)(In the 1960s) 沙利度胺灾难沙利度胺灾难 (thalidomide disaster)docin/sundae_mengv药品不良反应（Adverse Drug Reaction ,ADR）是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应 。 （三要素：药品合格，用药符合规定，发生了有害反应。如，氨基糖苷类引起耳聋、眩晕、肾炎及呼吸抑制 ） v药品不良反应报告和监测（Adverse Drug Reaction
5、Monitoring, ADRM）是对药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。docin/sundae_meng1963年 美国FDA成立了自己的ADR注册处1993年 Med Watch制度，利用互联网的优势美国美国英国英国1964年 建立药品不良反应自查报告制度即黄卡 (Yellow Card)系统，同时成立药品安全委员会1980年 药品安全性研究中心(DSRU),对ADR实行 绿卡制度管理 docin/sundae_meng1973年 建立“药品安全性监测系统” （France Pharmacovigilance System，FPS）日本日本法国法国1967年 建立药品不良反应监测
6、制度药房（公共药房）监测制度；监测医院报告制度；企业报告制度1982年 政府颁布药品警戒法令 1984年 政府通过强制报告ADR的法令docin/sundae_meng 发展：发展： WHO于1968年制定了国际药物监测合作试验计划，在美国成立了世界卫生组织协作组，收集和交流ADR报告，制定了ADR报表、ADR术语、ADR药品目录，并发展了计算机报告管理系统。 1970年， 成立“世界卫生组织药物监测中心”，后更名为乌普沙拉监测中心(UMC)(UMC)，它将各成员国的ADR自愿病例报告进行数据汇总，经过计算机系统定期分析，产生有关药物安全性信号，并及时反馈给各成员组织。 WHO国际药物监测规划
7、和UMC已联合建立一个系统用来评估疫苗的安全性，以促进全球更有效的信息交流。 从1987年开始，国际医学组织委员会（CIOMS) 建立依靠制药企业进行报告的具有一定强制性的另一套ADR报告体系。 随着国际ADRM逐渐演变为药物警戒（PV），发展ADR报告和监测的组织体系（药物警戒系统），建立科学的药品再评价和反应快捷的风险控制制度及公共信息服务系统等，将可有效避免药害事件的发生，对于保障公众生命健康具有重大的社会意义。 docin/sundae_meng15Poster used incampaign to raise awareness of the dangers of counterfe
8、itmedicinesdocin/sundae_meng 一、药物警戒一、药物警戒 1 定义v药物警戒（pharmacovigilance,PV） 是发现、评价、理解和预防不良反应或其 它任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。（2019，WHO）v 药物警戒作为药物流行药物警戒作为药物流行病学病学( PE )的分支学科，的分支学科，专注研究上市专注研究上市药物在大范围人群中使用中的药物不良事件药物在大范围人群中使用中的药物不良事件(ADEs) 或药物不或药物不良反应良反应 (ADRs)v 从从 PE 至至 PV，体现，体现 ADRs 监测工作的发展和深化监测工作的发展和深化 docin/su
9、ndae_meng 1974年，法国科学家首创药物警戒，来源于古希腊语phamakon(意为药物)及拉丁词vilare(意为警戒)。药物警戒可以理解为监视、守卫、时刻准备应付来自药物的伤害。 监测时间从药品研制到上市的全过程 除监测药品不良反应外，还包括药物治疗错误、药物滥用等所有其他药物相关的安全问题，对象扩展到草药、传统和补充药品、血液制剂、生物制品、医疗器械及疫苗等。 不限定为合格的产品 docin/sundae_meng撤市第一阶段20-50名健康志愿者收集初步数据第三阶段250-4000多名不同种病人组确定短期安全性和效验动物试验以确定急性毒性、器官损伤、剂量相关性、代谢、动力学、致
10、癌性、第二阶段150-350名病人确定安全性和剂量建议第四阶段核准后新药研究以确定特殊安全性问题临床前动物试验第一阶段 第二阶段 第三阶段第四阶段 主动报告核准后研究 系统药品不良反应监测 自发报告系统风险和效益的评价药物研发阶段药物研发阶段注册批准上市后阶段注册批准上市后阶段注册注册药物药物药品药品药物警戒药物警戒风险效益研究风险控制措施docin/sundae_meng2 药品不良反应监测与药物警戒的关系药品不良反应监测与药物警戒的关系v 药品不良反应监测与药物警戒两者之间紧密联系 ADRM是早期获取药品安全信号的唯一途径，是PV的重要基础 药物警戒是ADRM的发展方向 药物警戒是ADRM
11、发展的客观需要和必然趋势 PV来源于ADRM，比传统的ADR监测又更为广泛，是药学监测更前沿的工作；药物警戒就是要使医务工作者对严重不良反应更敏 感，从而更迅速地采取有力的措施。 药物警戒是在ADRM基础上，进一步积极、主动开展药物安全性相关的评价工作， 通过综合评价药物的风险效益，提出干预与控制措施，提高临床用药水平，保障公众用药安全、有效。v 两者又有显著差异 最大的不同在于：ADRM是一种药物不良信息的收集、分析与监测方面，是一种相对被动的手段。而PV是积极主动的开展药物安全性相关的各项评价工作docin/sundae_meng定义起源时间研究对象目的监测方法ADRM是指药品不良反应的发
12、现、报告、评价和控制的过程1960年前后发达国家陆续建立上市后药品不良反应监测制度监测时间为药品上市后药品质量合格，在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应收集未知的药品不良反应的信号，尽早发现未能在新药临床试验中发现的药品不良反应志愿报告集中监测处方事件监测数据库链接等PV是发现、评价、理解和预防不良反应或其它任何可能与药物有关问题的科学研究与活动1974年法国科学家首创药物警戒监测时间从药品研制到上市的全过程除药品不良反应外，还包括药物治疗错误、药物滥用等所有其他药物相关的安全问题，对象扩展到草药、传统和补充药品、血液制剂、生物制品、医疗器械及疫苗等，不限定为合格的产品从研发、生产、
13、流通、使用等各个环节全程监管,使质量体系更加完备，避免药源性损害主动监测被动监测比较观察性研究临床试验其他研究docin/sundae_meng3 药物警戒的范围与内容药物警戒的范围与内容vPV的范围有9个方面 新药临床期间不良反应的分析和评估； 对临床前安全性试验结果的分析和再评价； 不合格药品； 医疗错误； 对无充分科学依据且未被认可的适应症的用药； 急慢性中毒的病例报告； 与药品相关的病死率的评价； 药品的滥用和误用； 药品与其他药品和食品的不良相互作用。docin/sundae_mengv药物警戒工作内容 早期发现未知药品的不良反应及其相互作用 发现已知药品的不良反应的增长趋势 分析药
14、品不良反应的风险因素和可能的机制药物警戒方法主动监测（主动监测（Active Surveillance）：）：处方事件监测( Prescription event monitoring,PEM ) ；定点监测(Sentinel sites)；登记(Registries)被动监测被动监测(Passive surveillance) ：志愿报告(Spontaneous reports) ；病例组报告(Case series) 比较观察性研究比较观察性研究(Comparative Observational Studies) ：横断面研究(Cross-sectional study)；病例对照研究(
15、Case-control study)； 队列研究(Cohort study) 临床试验临床试验 docin/sundae_meng4 药物警戒的目的与意义药物警戒的目的与意义目的 (1)改进因使用药物和进行所有的医疗与辅助治疗对患者的护理和安全性；改进因使用药物和进行所有的医疗与辅助治疗对患者的护理和安全性； (2)提高与用药有关的公众健康和安全；提高与用药有关的公众健康和安全； (3)致力于药物的效益、危害、有效性和风险的评估，鼓励安全、合理和致力于药物的效益、危害、有效性和风险的评估，鼓励安全、合理和 更有效更有效(包括成本效益包括成本效益)地用药；地用药； (4)促进对药物警戒的认识、
16、教育和临床训练。以及与公众有效的交流。促进对药物警戒的认识、教育和临床训练。以及与公众有效的交流。 作用 开展药物警戒，可促使全社会以科学的态度关注药品安全，科学地分析引发药品不良事件的各种相关因素，挖掘可能的风险信号，预防或减少不良事件的再次发生。 通过药物警戒可以科学地分析药品不良事件是“先天（生产）”、“后天（使用）”还是“两者皆有”，及时认识ADEs 的真实原因, 及早发现上市药品新的、严重的ADR,充分发挥出早发现、早预警、早控制的作用。 docin/sundae_meng意义意义v 加强药物警戒，及早发现上市药品新的、严重的加强药物警戒，及早发现上市药品新的、严重的ADRADR。v
17、 加强药物警戒，及时认识加强药物警戒，及时认识 ADEs ADEs 的真实原因（药物本身、的真实原因（药物本身、 药品质量、用药错误药品质量、用药错误 ), ), 避免严重避免严重ADEADEs s的重复发生；的重复发生；v 加强药物警戒，有利药品生产企业实施上市药品的追踪监加强药物警戒，有利药品生产企业实施上市药品的追踪监 测，保证产品质量，保障民众用药安全。测，保证产品质量，保障民众用药安全。v 加强药物警戒，有利医药工作者正确认识加强药物警戒，有利医药工作者正确认识 ADEsADEs，促进临床，促进临床 合理用药，整体提高临床医疗质量。合理用药，整体提高临床医疗质量。 总之，建立可靠的药
18、物警戒体系对实施国家公共卫生保障，合理、总之，建立可靠的药物警戒体系对实施国家公共卫生保障，合理、安全、经济、有效的临床用药及完善药品监督管理体系，都具有十分安全、经济、有效的临床用药及完善药品监督管理体系，都具有十分重要的意义重要的意义docin/sundae_meng 众所周知的齐二药事件就是一起典型的通过药品不良反应监测发现信号，是通过快速报告和应急事件处理机制，才使事态得以及时有效控制，最后明确为由假药导致的严重药害事件。齐二药事件能够被迅速发现、快速报告和有效控制，我国药物警戒系统发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义。可以说，该事件对于我国药品安全监测事
19、业的发展，对于澄清药品安全性监测和再评价发展深度和方向的迷茫，具有重要的启示和促进意义。收集ADR报告分析评价研究发布信息采取措施避免重复发生 齐二药齐二药事件事件我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用docin/sundae_meng 齐二药 “亮菌甲素”假药造成人死亡假劣药品是造成药害事件 的重要原因之一16docin/sundae_meng齐二药 “亮菌甲素”假药v 第第1例急性肾功能衰竭病例发生于例急性肾功能衰竭病例发生于2019年年4月月24日日v 5月月1日日,中山三医院向广州市中山三医院向广州市ADR中心报告中心报告v 5月月3日广州市日广州市ADR中心接到正式事件报告中心
20、接到正式事件报告v 5月月9日零晨，广州市药检所明确检出亮菌甲素含二甘醇日零晨，广州市药检所明确检出亮菌甲素含二甘醇v 5月月11日，黑龙江药检所，未检出亮菌甲素含丙二醇而检日，黑龙江药检所，未检出亮菌甲素含丙二醇而检出相应浓度二甘醇出相应浓度二甘醇v 7天查出假药真象天查出假药真象 - 药检奇迹药检奇迹, 药物警戒成功案例药物警戒成功案例docin/sundae_meng 二、药品风险管理二、药品风险管理v 药品风险管理（risk management，RM）是通过对药品使用中出现所有不良事件进行收集、报告、分析和评价，对药品的风险/效益作出评估，并通过采取有效的控制措施，防止药品严重不良反
21、应或事件的重复发生和蔓延。 药品如水，能载舟也能覆舟 任何药品的使用都可能存在风险,尤其药品在真实用药条件下、大范围人群应用时，可能发现特异质人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。 风险管理制度就是与药物警戒相关的所有活动与干预行为，主要用于识别、描述、预防 或最小化与药品相关的风险，并对所采取的干预措施的有效性予以评价 风险管理的目标是使风险最小化，这意味着在保持产品益处的同时，最小化产品风险。 docin/sundae_mengv药品安全 是通过对药品研发、生产、流通、使用全环节进行管理所表现出来的消除或控制了外在威胁和内在隐患的综合状态,其范畴可以界定为质量符合标准、不良反应
22、在可接受的范围内、临床无用药差错和可及四个部分 。v 药品作为一种特殊商品，没有零风险的药品。 药品安全的范畴主要就包括药品保障、药品研发、药品生产及药品监管、药品流通、药品使用、药品信息获取和其它。 安全合理用药的基本要素:安全、有效、经济、适当 安全用药的原则 :确定诊断，明确用药目的 ;制订详细的用药方案、及时完善用药方案 ;少而精和个体化 docin/sundae_meng年 份事 件 名 称不 良 反 应原 因性质2000苯丙醇胺(PPA)事件可引起过敏、心律失常、高血压、急性肾衰、失眠、心脏病和脑出血等过量服用PPA使患者血压升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的导致因中风、心脏病而丧
23、生合格药品2019西立伐他汀钠事件(拜斯亭)可引起肝功能损害、横纹肌溶解症等西立伐他汀钠片与吉非贝齐药品合用有发生横纹肌溶解合格药品2019马兜铃酸(关木通等)事件具有肾毒性，可致肾功能异常、诱发泌尿系统上皮癌含有马兜铃酸制剂的中药有肾毒性，导致急性肾功能衰竭、尿毒症合格药品2019罗非昔布(万络)事件可增加心脏病和中风的发病几率研究证明环氧化酶-2抑制剂在长期、大剂量服用的情况下,会增加心血管事件的发生率，引起心脏卒死合格药品2019卡介菌多糖核酸（凯杰舒）事件导致瘙痒、皮疹和局部红肿等过敏反应，严重时出现过敏性休克湖北黄冈市第一人民医院对部分患者使用了标示吉林亚泰药业股份有限公司生产的批号
24、为20190702的“卡介菌多糖核酸制剂”, 出现严重不良事件劣药2019甲肝疫苗事件导致头晕、胸闷、四肢麻木，甚至出现呼吸困难，间歇性四肢痉挛违规集体接种甲肝疫苗引起的群体性心因性反应合格药品2019亮菌甲素注射剂(齐二药) 事件导致急性肾功能衰竭齐齐哈尔第二制药有限公司在购买药用辅料丙二醇用于亮菌甲素注射液生产时，购入了假冒的丙二醇（实为二甘醇）假药2019加替沙星(天坤) 事件导致血糖异常，尤其是低血糖症；也可能影响骨骼生长和生长发育前瞻性研究显示，加替沙星会诱发老年患者低血糖事件的发生合格药品2019鱼腥草素(钠)注射液事件可致过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等
25、鱼腥草素(钠)注射液等7个注射剂在临床应用中胸闷、心急、呼吸困难、过敏性休克，甚至死亡病例发生劣药安徽华源生物药业有限公司违反规定生产、未按标准工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果docin/sundae_meng2019免疫球蛋白(广东佰易) 事件导致患者出现丙肝抗体阳性广东佰易药业有限公司在生产静注人免疫球蛋白过程中部分产品不能提供有效完整的生产记录和检验记录、套用正常生产批号上市销售，存在非法购入受污染血浆导致静注人免疫球蛋白携带了丙肝抗体劣药2019含钆造影剂事件引起肾源性系统纤维化（NSF）疾病自2019年3月29日报告第1例至今，全球已约有20
26、0例NSF，在重症肾病患者中的发生率约为3%4.3%.合格药品2019甲磺酸培高利特事件导致心脏瓣膜病（VHD）截止2019年12月31日，全球共发生272例VHD，SFDA决定自2019年1月1日起停止该药在中国销售。合格药品20192019甲氨蝶呤注射液、阿糖胞苷注射液事件导致下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍上海医药（集团）有限公司下属华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入微量硫酸长春新碱劣药2019人免疫球蛋白(江西博雅) 事件导致死亡南昌大学第二附属医院因使用标示为江西博雅生物制药公司生产的批号为20190514、规格为5%2.5g的静脉注射用人免疫球蛋白发生死
27、亡劣药2019刺五加注射液事件出现周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低等症状，3名患者因循环衰竭抢救无效死亡黑龙江省完达山制药厂刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，后被更换包装标签并销售，使患者发生严重不良反应，甚至死亡假药2009糖脂宁胶囊事件出现疑似低血糖并发症，甚至死亡“山东省泰安市中信灵芝科技开发有限公司”冒充广西平南制药厂生产糖脂宁胶囊（批号081101），非法添加化学物质格列本脲超过正常剂量6倍假药docin/sundae_mengv 药品风险管理贯穿于药品的整个生命周期（从药品研发、生产、药品供 应流通及至药品使用过程，更至撤市 ） 分为上市
28、前和上市后管理两阶段 一般包括三个重要阶段 ： 临床前评价（动物）、临床安全性评价（受试者）、上市后监测与评价（用药患者）。 按药品生命周期不同阶段药品风险可分为: 药品缺陷风险：药品的研发和生产过程中形成的产品不稳定、剂型质量不合格、有效 性安全性评价失误； 药品供应风险：药品供应流通过程中产生药品过期、变质、污染、失效等； 药品使用风险：药品使用过程中发生不合理处方、用药错误所致不良事件。 按可控性可分类为： 可控制风险：指可预测并可采取相应措施加以控制的风险，如已知药品ADR、药品标示和包装错误、用药错误、药品质量缺陷所致风险(多属人为风险)； 不可控制风险：如果风险因素不确定、不可预测
29、，故不可控制，诸如非预期药品不良事件(多属天然风险)。但风险可控性是相对性的，随着对药品信息的积累及风险管理水平的提高，有些不可控制风险亦可变为可控制风险。 docin/sundae_mengv 药品的生命周期（product lifecycle）过程为：新化合物研发(理化、药理）临床前研究（动物、安全性）临床研究药品审评批准上市生产使用上市后监测最终撤市。 如，默克公司由于担心长期使用镇痛药罗非昔布(万络)会增加心脏病发作和中风的危险，于2019年将已经上市5年的该药主动撤市; 2019年12月,经美国FDA批准上市的加替沙星，2019年因加替沙星在临床上有引起严重血糖异常不良反应，施贵宝药
30、厂在2019年6月决定在全球市场上撤出。v 药品风险管理的程序：包括评估、控制、审核、调整四个阶段 评估药品的风险和效益包括风险识别、分析和评价等； 控制阶段是选择和实施一定的风险控制措施，保证药品的疗效并降低风险； 审核阶段即通过建立机制，监测与评价风险控制的效果，通过监控相关事件重新评价药品的风险效益比，从而评价已采取控制手段的有效性； 审核之后进入调整阶段，即对风险管理的手段进行新的调整，以进一步改善风险效益比。 docin/sundae_meng药品风险因素分析图药物已知不良反应药物已知不良反应不可避免不可避免 可避免可避免药物治疗错误药物治疗错误药品质量问题药品质量问题假药、劣药假药
31、、劣药可预防的可预防的药物不良事件药物不良事件未知因素：未知因素：非预期不良反应非预期不良反应非临床适应症患者非临床适应症患者的应用的应用未试验人群的应用未试验人群的应用对患者的伤（致伤对患者的伤（致伤残或死亡）残或死亡）人为风险天然风险docin/sundae_meng 假 劣 药 品 Counterfeit medicines & substandard medicines 构成药品风险重要因素之一药品质量问题药品质量问题(缺陷产品缺陷产品) 构成我国构成我国2019-2009年药品风险事件的主要成因年药品风险事件的主要成因新药存在非预期ADR典型案例 罗非昔布（万络）与心血管不良事件lA
32、PPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究（万络预防腺性息肉瘤）的研究 多国参与的随机对照临床研究多国参与的随机对照临床研究(于于2000年开始年开始)l旨在证实连续使用万络旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤年对曾患结肠直肠腺瘤 患者预防息肉复发的疗效患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者参与研究患者2600名名l万络万络25毫克组与安慰剂组比较性研究毫克组与安慰剂组比较性研究 万络用药长达万络用药长达18个月后个月后, 心血管事件心血管事件(心脏病、心脏病、 中风中风) 发生几率相对安慰剂组增加发生几率相对安慰剂组增加 3倍倍l默沙东公司决定对万络进行全球召回默沙东公司决定对万络进行全球
33、召回 2019年年10月月1日，开始实施全球召回万络计划日，开始实施全球召回万络计划docin/sundae_meng 假药假药( (Counterfeit medicines )： -药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符 -以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品 劣药劣药( (substandard medicines) ： -药品成份的含量不符合国家药品标准药品成份的含量不符合国家药品标准l 后果：后果： -无活性成份无活性成份或含量不足或含量不足，导致治疗失效，病情加重，导致治疗失效，病情加重 -含
34、有毒成份，患者含有毒成份，患者出现出现毒毒性反应性反应，甚至死亡，甚至死亡 -劣质抗生素导致致病菌耐药性发展劣质抗生素导致致病菌耐药性发展 药品出现严重安全性问题时，国家可采取药品出现严重安全性问题时，国家可采取发布公告、暂时控制、修改发布公告、暂时控制、修改说明书、修改质量标准、从市场撤出说明书、修改质量标准、从市场撤出等措施等措施 假药假药 劣药劣药docin/sundae_meng 三、药物警戒与药品风险管理的关系三、药物警戒与药品风险管理的关系1 两者关系药物警戒是药品风险管理的重要组成部分重要组成部分 PV它覆盖了临床发生的所有与药品相关的安全性问题或者说药源性损害，还包括了其他提供
35、用药安全保障的工作。药物警戒是构建药品风险管理体系的理论基础和技术支撑理论基础和技术支撑 从1988年-2019年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草类注射液的不良反应报告5488份，其中鱼腥草注射液等7个注射剂严重不良反应258例，死亡35例，过敏性休克132例。2019年6月1日, SFDA在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请。暂停后，组织召开七次专家分析论证会，同时通过开展实验室研究，与生产厂沟通等多种途径，发现鱼腥草注射液中所含有的聚山梨酯80，无论是进口还是国产的均可引发豚鼠和犬的阳性反应，不同企业生产的鱼腥草
36、注射液中聚山梨酯80的含量相差8倍，聚山梨酯80的添加存在一定的随意性。因此为了保证用药安全，国家要求生产单位通过研究，改用其他安全性高的助溶剂来生产鱼腥草类静脉注射液。 docin/sundae_mengv 药物警戒与药品风险管理的共同目标是使药品风险最小化 风险最小化方法有信息告知（额外的（非常规）教育资料）、药品的法律地位、药房的控制、处方大小或正确性的控制、知情同意及其他与病人相关、限制性获得计划、患者登记、在完善、再深入等。 具体方法有： 教育（大学生、研究生、相关疾病与产品）； 产品特性概要; 原料改进； 审计; 监测（临床监测、实验室监测及其他监测）; 用法限定（分组人群如接受安
37、定药的老年痴呆患者,以及并发症分组人群）; 谨慎用药（分组人群 、并发症、伴随药物）; 开方者限制:开始或滴定,固定开方者; 获得证明的特定培训:皮下附着输入系统,部分合成药,培训复合非处方药的 配药师; 患者要求.例如避孕措施; 阶段进行,如从专家着手:包括登记的患者,包括临床试验患者。 docin/sundae_mengv危机管理案例v1982年，假冒泰诺产品中含有氰化物，导致7人死亡（系投毒药片，没有找到罪犯）。 美国强生公司通过做出迅速反应，按照公司最高危机方案原则，即“在遇到危机时，公司应首先考虑公众和消费者利益”，不惜花1亿美元巨资在最短时间内向各大药店收回了所有的数百万瓶这种药，
38、并花50万美元向有关的医生、医院和经销商发出警报，强生公司成功选择“从最坏的可能谋求最好的结果的危机管理方案”，使公司在危机管理中增强了可信度 docin/sundae_meng上市前上市前研究局研究局限性限性BCAED研究时间短（too short）试验对象年龄范围窄（too mediumaged）用药条件控制较严（too homogeneous）病例少（too few）目的单纯（too Restricted）n 新药上市前的有效性安全性评价存在固有局限性新药上市前的有效性安全性评价存在固有局限性 2 为什么要开展药物警戒与风险管理 ？docin/sundae_mengv民众自我药疗（民众自
39、我药疗（self-medication）行为逐渐增多）行为逐渐增多v存在潜在不安全性因素的药物捐赠活动增加存在潜在不安全性因素的药物捐赠活动增加v伪药和劣药的制造和销售未得有效控制，并呈蔓延趋势伪药和劣药的制造和销售未得有效控制，并呈蔓延趋势v传统药物超越传统文化范围的广泛使用传统药物超越传统文化范围的广泛使用v传统药物、草药与其他药物的联合应用，有引发不良药物相互作用的潜在传统药物、草药与其他药物的联合应用，有引发不良药物相互作用的潜在危险危险v互联网的广泛应用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径互联网的广泛应用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径v医疗质量降低，不合理用药现象十分普遍医疗质
40、量降低，不合理用药现象十分普遍 6上市药物相关安全问题大量增加的原因上市药物相关安全问题大量增加的原因 docin/sundae_mengv 弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务 v 拟定合理的用药方案，促进临床安全用药拟定合理的用药方案，促进临床安全用药 v 通过风险通过风险/利益评价，为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，利益评价，为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为科学管理奠定基础为科学管理奠定基础v 指导新药研制，促进新药的开发指导新药研制，促进新药的开发 v 及时发现重大药害事件，保障公众健康和社会稳定及时发现重大药害事件，保障公众
41、健康和社会稳定 开展药物警戒与风险管理的意义docin/sundae_meng 四、国外药品安全性监测四、国外药品安全性监测 1 1 国际上的药物警戒与风险管理体制国际上的药物警戒与风险管理体制（1）组织机构: 各成员国的监测机构设置不同,有些国家将监测机构直接设在政府部门内，也有许多国家将具体技术工作设在非政府机构。 国际上重要机构： UMC中心 国际医学组织委员会（CIOMS） 人用药品注册技术规范的国际协调会议 （ICH） （2）管理模式：一般分为中央集中管理和分级管理两种方式。目前多数国家采取中央集中管理模式。 报告原则、来源、范围及处理 报告分为自发报告和强制报告两种； 报告来源：目
42、前报告主要来源于医院与门诊全科医师、 制药企业、住院医师； 报告范围分为新药，老药； 报告处理：采取因果关系评价、信息反馈、公报、专业刊物公告等方式对报告进行处理，必要时给予处罚。docin/sundae_meng美国美国 美国医学会（AmericanMedicalAssociation,AMA）建立的药物不良反应监察报告制度，主要收集药品特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的药品不良反应。 正式开展工作，以后扩大到对所有药品的不良反应收集。 美国国会通过了对食品、药品、化妆品法的修正案，规定所有的药品不良反应必须报告美国食品药品管理局（FDA）。 FDA根据美国法律的有关条款，再次规定：药品
43、生产企业必须报告本企业产品的ADR；企业如不按规定的要求、时间报告既被认为是违法，FDA有权给予相应的处罚。 2 2 发达国家药品不良反应监测与风险管理现状及发展发达国家药品不良反应监测与风险管理现状及发展docin/sundae_meng FDA的整个机构分为三个部分，FDA局长办公室、6个产品中心和监管事务办公室，FDA的药品不良反应监管工作主要由6个产品中心之一的药品评审与研究中心(CDER)负责。 在美国,FDA的药品不良反应信息收集主要有两大渠道，一是MedWatch自愿报告系统，一是制药企业强制报告系统（Mandatory Reporting）。MedWatch允许医疗专家和消费者
44、报告他们所开具或使用的并怀疑有严重安全问题的药品和医疗器械 。 分为上市前和上市后管理两阶段 药品风险管理的框架 上市前风险评估指南 风险最小化计划的制订与应用指南 药品警戒规范与药品流行病学评价指南 docin/sundae_meng3 3 国际药品不良反应监测及风险管理的发展趋势国际药品不良反应监测及风险管理的发展趋势ADRADR发展趋势发展趋势 ：（1）药品不良反应监测范围呈现逐渐扩大的趋势。 （2）国际药品不良反应监测逐步演变为药物警戒（PV）。 （3）药物流行病学逐步应用于药物警戒之中，ADR监测逐步走向风险管理。 药品风险管理的发展趋势：药品风险管理的发展趋势：（1）加强药品风险管
45、理的法规、技术体系建设，实现审批与评价的有机结合。 （2）建立科学、快捷的药品再评价机制与风险控制制度。（3）建立药品安全公共信息服务系统，促进合理用药。 docin/sundae_meng 4 4 发达国家药品不良反应监测与风险管理的发发达国家药品不良反应监测与风险管理的发展趋势对我国的启示展趋势对我国的启示 英国黄卡系统的发展启示 ：报告者的广泛化与责任意识；报告反馈透明化 日本药品安全管理法规体系的启示：药品上市后监测制度；日本的再评价制度；日本的报告制度是实行药房（公共药房）监测制度、监测医院报告制度、企业报告制度三种。 美国药品上市后安全性监测体系的启示 ：药品不良反应信息评价和预警
46、系统的建设；加强药品上市后的安全性研究；美国药品风险管理系统的经验。docin/sundae_meng五、我国药品安全管理现状五、我国药品安全管理现状1 1 我国药品安全监管体系我国药品安全监管体系 中国药品不良反应监测的法律环境基本是遵循法律、法规、规章的三级环境。截至目前，国务院共颁布了17部与药品相关的行政法规，国家药品监管部门制定了29个规章。 1 国家中心 31 省级中心 1 解放军中心 1 新疆建设兵团 1 计生委中心 专业监测网络一直延伸到市、县，多数建立了市级以上相应的专业机构 docin/sundae_meng中国中国颁布的药品管理法规定对已批准生产的药品应当组织调查，对疗效
47、不确定、不良反应大或者其他原因危害人民健康的药品，应当撤消其批准文号 在卫生部药政局领导下，在京沪两市的10所医院进行了ADR监测报告试点工作 国家组建了国家ADR监测中心，主要依靠自发报告系统收集药品不良反应 正式加入WHO国际药品监测合作中心 ，国家药品监督管理局和卫生部联合颁布药品ADR监测管理办法(试行) 新的药品管理法将ADR报告制度提升到了法律层面 ，国家食品药品监督管理局(SFDA)和卫生部联合发布药品ADR报告和监测管理办法 ,国家食品药品监督管理局在西安召开了我国首次“药品风险管理研讨会”,体现了我国对药品风险管理的重视，标志着我国药品风险管理初步建立。 docin/sund
48、ae_meng2 2 我国药品安全管理的现状及发展我国药品安全管理的现状及发展v建立法规，强化药品不良反应监测工作v药品不良反应报告系统日臻成熟，增强了报告评价与信息利用v逐步开展药品上市后安全性研究v开展中药安全性监测和评价体系研究，推动中药质量水平的稳步提高 v积极开展协作与对外交流，提高药品风险控制能力 v开展药品安全监测的宣传与培训,建立药物警戒体系docin/sundae_meng2019-2019年国家ADR监测中心药品不良反应/事件报告收集情况 2019-2019 年国家年国家ADR报告收集情况报告收集情况docin/sundae_meng上市后研究工作设立新药监测期，实施重点药
49、品临床再评价 SFDA药品评价中心在2O世纪90年代末组织了专业团体对部分抗菌药、心血管类用药、消化系统用药和非甾体类抗炎药进行了系统性学术评价；同时，中华医学会自2019年成立临床药物评价委员会以来，每年都召开全国性学术研讨会，对抗生素、心血管系统用药、消化系统用药和非甾体抗炎药物进行学术性评价，为药物的安全性、有效性奠定了基础。 2019年，SFDA还组织对国家ADR监测中心数据库涉及中药注射剂、22个抗感染药物的不良反应情况进行了统计分析，为“信号”提取工作奠定了良好基础加强药品标准管理，开展药品淘汰工作 我国从20世纪90年代末期开始逐步取消了药品地方标准，由国家实行国药准字号统一管理
50、。据统计，通过20192019年对药品品种的整顿，我国撤销的中药保健药品、中成药地方标准品种以及化学药地方标准品种分别达到3 312，2 895和700种，依法淘汰了一批疗效不确切、组方不合理、不良反应严重的品种。2019年，我国又启动了国家药品标准提高工作，以此提高对药品质量的控制水平。 docin/sundae_meng制定高风险药品监测计划，启动药品风险管理 2019年4月，国家ADR监测中心开始制定并实施高风险药品监测计划。 被列为高风险等级的药品有： 氨基糖苷类抗生素葡萄糖注射液、亮菌甲素氯化钠注射液、穿琥宁注射液、炎琥宁注射剂、利福平注射液等13类化学药品相关品种，鱼腥草注射液、清
