1、前列腺癌内分泌治疗再思考河南省人民医院泌尿外科张士龙仅供医疗专业人士参考审批编号438.818.022 有效期至2017/07/15内容概要晚期前列腺癌内分泌治疗再思考前列腺癌内分泌治疗再思考内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置定义：任何剥夺雄激素和抑制雄激素活性的治疗途径： 1.去势：剥夺或抑制睾丸产生雄激素的功能，包括手术或药物去势(LHRH-A)；2.阻断雄激素与受体结合 2014版中国前列腺癌诊疗指南1941年， Huggins和Hodges发现了手术去势可延缓转移性前列腺癌进展，首次证实剥夺雄激素对前列腺癌的疗效，奠定了前列腺癌内分泌治疗的基础前列腺癌内分泌治疗再思考目前前列腺癌的内分泌
2、治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一，目前前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一， 被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。前列腺癌内分泌治疗适应症1.转移性前列腺癌，包括N1和M1期(MAB)。2.局限早期或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗(去势或MAB、间歇内分泌治疗）3.根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势或MAB)4.配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势或最大限度雄激素阻断)5.治愈性治疗后局部复发但无法再行局部治疗（去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗）6.治愈性治疗后远处转移（去势，最大限度雄激素阻断，
3、间歇内分泌治疗）7.去势抵抗期的雄激素持续抑制（去势，雄激素合成抑制剂）2014版中国前列腺癌诊疗指南前列腺癌内分泌治疗再思考前列腺癌内分泌治疗历史前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生出版社 2014年.癌症进展杂志 2009; 7(3):278-287.地位 70多年的历史，开创恶性实体肿瘤内分泌治疗的先河。 内分泌治疗是前列腺癌各种治疗方法中可重复性最好、使用时间最长并且沿用至今的治疗方法。目的 抑制睾丸雄激素的合成 抑制肾上腺雄激素的合成 抑制睾酮转化为双氢睾酮 阻断雄激素与其受体的结合方法：去势、抗雄、CAB抑制或控制前列腺癌细胞的生长前列腺癌内分泌治疗再思考一、手术去势前列
4、腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生出版社 2014年.癌症进展杂志 2009; 7(3):278-287.19411n手术去势或雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展n首次证实前列腺癌对雄激素剥夺的反应性n前列腺癌细胞在无雄激素刺激下将会发生凋亡n任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素剥夺治疗 (ADT)Huggins and Hodges19662Huggins获得诺贝尔生理学和医学奖n人类第一次发现内分泌治疗可以控制恶性实体肿瘤的发展前列腺癌内分泌治疗再思考二、药物去势VACURG 1=美国退伍军人管理局泌尿外科协作组癌症进展杂志 2009; 7(3):278-287.1960s-19
5、70s1人工合成雌激素广泛应用，代表：己烯雌酚nVACURG1：己烯雌酚与手术疗效相当nVACURG2：即使每天口服1mg，仍可出现心血管毒性19711Schally & Guillemin人类首次从猪和羊下丘脑中提取到GnRH19771Schally & Guillemin获得诺贝尔生理学与医学奖1980s1LHRHa研制成功LHRH-ant应用于临床2000s垂体LHRHLHFSH 下丘脑 睾丸睾酮LHRHa肾上腺前列腺癌内分泌治疗再思考GnRHa研发过程中的重要事件1.前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生出版社 2014年.2. AstraZeneca Data on file
6、.GnRHa=促性腺激素释放激素n亮丙瑞林去势效果与己烯雌酚相同，但男性乳房发育、恶心和呕吐、浮肿以及血栓等发生率更低11984n诺雷得3.6mg在英国批准用于治疗前列腺癌2 1986n诺雷得10.8mg在英国批准用于治疗前列腺癌21995n诺雷得3.6mg在中国批准用于治疗前列腺癌21997n阿斯利康(中国)向SFDA提交了诺雷得10.8mg新药的申请22007n诺雷得10.8mg在中国上市22012.9.22n荟萃分析：GnRHa与手术去势在OS、PFS等方面均无统计学差异，副作用也相似12000前列腺癌内分泌治疗再思考药物去势治疗已经成为各大指南推荐首选NCCNEAUCUA药物推荐口服己
7、烯雌酚二线 (心血管毒性)LHRHa一线具有可逆性，停药后低血清睾酮所致的症状会缓解很多患者心理上更易接受手术一线LHRH-ant无其他可选去势治疗时使用 (美国FDA)长期使用增加过敏反应发生几率Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2015.前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生出版社 2014年.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Vers
8、ion 2. 2016.前列腺癌内分泌治疗再思考内容概要前列腺癌内分泌治疗历史 手术？手术？药物？药物？前列腺癌内分泌治疗再思考RIA=Radioimmunoassay, 放射免疫法CL=chemiluminescence, 化学荧光法NR=not reported, 未报道Novara G, et al. Urol Int 2009;82:249-255.前列腺癌患者接受手术去势后中位睾酮水平传统观点认为手术去势后睾酮水平更低前列腺癌内分泌治疗再思考前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平 (1)与手术去势后基本相似第一作者研究设计药物及剂型病例数测量技术去势水平平均睾酮水平达去势比例Kaisar
9、y 1991RCT诺雷得, 1月148NRNR36.3NRFernandez 1996RCT诺雷得, 1月83NR6920.8100Fernandez 1996RCT诺雷得, 3月77NR6925.398.8Oefelein 1998前瞻病例报告亮丙瑞林, 3月13CL2010* (3月时)92Oefelein 1999前瞻病例报告亮丙瑞林, 3月32CL2020* (3月时)NROefelein 2000前瞻病例报告亮丙瑞林, 3月38CL50/20NR 95/87Fowler 2000前瞻病例报告亮丙瑞林, 12月80NR 509.3 (52周时)98.8Chu 2002前瞻病例报告亮丙瑞
10、林, 3月117NR50/2010.1100/94Perez 2002前瞻病例报告亮丙瑞林, 1月120RIA 50/206.3100/97.5Fontana 2003前瞻病例报告诺雷得, 3月120NR 20NR 96Sartor 2003前瞻病例报告亮丙瑞林, 4月82RIA 50/2012.4100/89Novara G, et al. Urol Int 2009; 82(3):249-255.前列腺癌内分泌治疗再思考第一作者研究设计药物及剂型病例数测量技术去势水平平均睾酮水平达去势比例Heyns 2003RCT曲谱瑞林, 1月137NR50NR 98.8Heyns 2003RCT亮丙瑞
11、林, 1月140NR50NR 97.3Teillac 2004RCT曲谱瑞林, 1月68RIA NR24.7NRTeillac 2004RCT曲谱瑞林, 3月63RIA NR25NRPettersson 2006前瞻病例报告布舍瑞林, 3月21RIA 585NRCrawford 2006前瞻病例报告亮丙瑞林, 12月103RIA 50/2012.399/88Morote 2006Cross-section study未特指, 3月48CL50/2029.587.5/62.5Yri 2006回顾性研究亮丙瑞林, 3月40RIA 8117.390Yri 2006回顾性研究诺雷得, 3月25RIA
12、8126100前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平 (2)与手术去势后基本相似Novara G, et al. Urol Int 2009; 82(3):249-255.前列腺癌内分泌治疗再思考尽管前列腺癌患者的生存期由于早期检测和治疗进步而得到延长，但前列腺癌相关症状以及治疗相关副反应与患者健康相关的生活质量(HRQOL)显著相关1在临床研究和临床实践中，患者自述结果(PROS)，包括HRQOL已经变得越来越重要1在当今肿瘤治疗时代，生活质量作为获益/风险与延长生命的重要组成部分，已经成为治疗的关键终点，同样，患者的精神状态也逐渐变得越来越重要2生活质量在前列腺癌治疗中的重要性1.Chang
13、YJ, et al. Health Qual Life Outcomes 2012; 10(1):96.2. Cassileth BR, et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-330.前列腺癌内分泌治疗再思考手术去势治疗不良影响手术去势治疗不良影响(castration) 手术去势手术去势 手术去势主要的不良反应： 对患者的心理影响对患者的心理影响 治疗中无法灵活调节方案等问题治疗中无法灵活调节方案等问题 少数患者对内分泌治疗无效少数患者对内分泌治疗无效药物去势药物去势 人工合成的黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)（如戈舍瑞林gosere
14、lin，曲普瑞林triptorelin等）是目前雄激素剥夺治疗的主要方法因此一般应该首先考虑药物去势中国前列腺癌诊断治疗指南中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.前列腺癌内分泌治疗再思考药物去势的注意事项药物去势的注意事项(castration) 药物去势药物去势 药物去势的特点： 注射注射LHRH-a后，后，1周内达到最高点（睾酮一过性升高）；周内达到最高点（睾酮一过性升高）； 之后逐渐下降，之后逐渐下降，3-4周达到去势水平；周达到去势水平； 极少数极少数患者患者对激素治疗不敏感，睾酮达不到去势水平对激素治疗不敏感，睾酮达不到去势水平药物药物去势注意事项：去势注意事项： 初次注射初次注射LH
15、RH-a后，睾酮出现一过性升高可导致病情加剧，后，睾酮出现一过性升高可导致病情加剧，因此注射前因此注射前2周或当日应用抗雄激素治疗至注射后周或当日应用抗雄激素治疗至注射后2周；周； 已有骨转移脊髓压迫的患者，用慎用已有骨转移脊髓压迫的患者，用慎用LHRH-a，可选择手术，可选择手术去势；去势；中国前列腺癌诊断治疗指南中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.前列腺癌内分泌治疗再思考Cassileth研究：比较诺雷得与手术去势对生活质量/精神状态影响Cassileth BR, et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-330.北美13个研究中心，159例患
16、者入组 既往未接受治疗的D期前列腺癌 适合接受内分泌治疗药物去势：诺雷得每月皮下注射给药手术去势：睾丸切除术R研究终点：生活质量 (FLIC)精神状态 (POMS)终点评价：基线(治疗前)治疗后第3个月治疗后第6个月前列腺癌内分泌治疗再思考思考一：前列腺癌患者的内分泌治疗策略单纯去势？去势+抗雄联合内分泌治疗(CAB/MAB)?前列腺癌内分泌治疗再思考NCCN指南2016：荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%-20%NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Versio
17、n 2. 2016.前列腺癌内分泌治疗再思考EAU指南2016：荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2016.荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%前列腺癌内分泌治疗再思考支持MAB观点数据PCTCG荟萃分析证实:联合抗雄有生存优势PCTCG, 前列腺癌试验者协作组PCTCG. Lancet 2000; 355:149198.在非甾体类抗雄激素药物时 (氟他胺或尼鲁米特)死亡的危险性显著下降8 (2p=0.005)在甾体类抗雄激素药物时 (醋酸环丙孕酮
18、)死亡的危险性显著升高13 (2p=0.04)转归取决于所选择的抗雄激素药物5年生存率数据支持联合治疗优于单纯去势(25.4% 对 23.6%)前列腺癌内分泌治疗再思考Klotz, et al. BJU Int. 2004;93:1177-1182.支持MAB观点数据PCTCG荟萃分析的再分析指出含非甾体抗雄激素类联合治疗与单纯去势治疗表现出生存优势，但需平衡药物副作用和病人生活质量的关系。比卡鲁胺+去势与氟他胺+去势 氟他胺+去势与单纯氟他胺比卡鲁胺+去势与单纯卡比鲁胺含比卡鲁胺(50mg/天)的联合治疗使死亡率降低20%左右前列腺癌内分泌治疗再思考支持MAB观点数据日本研究2009年Aka
19、za等报道联合雄激素阻断治疗C/D期前列腺癌患者随机、对照、双盲、多中心期临床研究：比较LHRHa+ 比卡鲁胺(80mg)与单独LHRHa治疗长期随访：52.8个月结论：对于局部进展和转移性前列腺癌患者比卡鲁胺80mgCAB较单纯药物去势具有显著总生存获益，且并未降低总生存。Akaza H, et al. Cancer 2009;115:3437-45.前列腺癌内分泌治疗再思考支持MAB观点数据中国研究 研究设计时间：1996年1月-2004年12月地点：华西医院中位随访：40(2-99)个月入组患者 组织学确诊的晚期前列腺癌 临床分期为3-4期 既往未接受治疗 PSA水平不一 回顾性分析单纯
20、去势包括手术双侧睾丸切除术或药物 诺雷得(n=308)MAB 去势+比卡鲁胺/氟他胺 (n=300)评估终点 PFS OS 毒性Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.前列腺癌内分泌治疗再思考支持MAB观点数据：中国研究全雄阻断治疗显著延长无进展生存期6个月无进展生存期5年死亡率全雄阻断治疗显著降低死亡率8.1%研究结论Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.前列腺癌内分泌治疗再思考思考二：前列腺癌患者的内分泌治疗策略连续内分泌治疗？间
21、歇内分泌治疗？前列腺癌内分泌治疗再思考2016NCCN指南推荐：前列腺癌内分泌治疗的流程初始ADT (CAB)6-9个月危险度分类低危PSA4.0 ng/mL(中位生存13个月)连续 ADT与ADT相关的症状很少或无影响生活质量的明显副反应间歇 ADT连续ADTNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Version 2. 2016.前列腺癌内分泌治疗再思考机制：机制：在雄激素缺如或低水平的情况下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长肿瘤进展到
22、激素依赖的时间。优点：优点：提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势 ，提高生活质量（性欲回复等）适应症：适应症：局限性前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；转移前列腺癌；根治术后切缘阳性；局部晚期患者（）；根治术或局部放疗后复发；对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一段时间后将到达停药标准治疗模式：治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a) 停药标准：停药标准：国内标准12个月 PSA水平升高 (3ng/ml且最低值) 全身影像学显示无远处转移 允许既往接受12个月的与明确放疗相关的雄激素阻断治疗，但必须在入组12个月前完成 血
23、清睾酮5nmol/L 预期生存5年R分层因素：既往根治性前列腺切除自完成放疗时间 (15ng/ml)既往新辅助、同步或辅助雄激素阻断治疗的疗效Crook JM, et al. N Engl J Med 2012; 367:895-903.主要终点：OS (非劣效性)统计学设定：如果95%CI上限1.25，则认为IAD组与CAD组相比达到非劣效性次要终点：至去势抵抗性疾病时间、生活质量附加终点：无治疗间期持续时间、至睾酮水平恢复时间、至性能力恢复时间前列腺癌内分泌治疗再思考间歇组和连续组相比总生存率达到非劣效性Crook JM, et al. N Engl J Med 2012; 367:895
24、-903.间歇组 (n=690): 中位8.8年持续组 (n=696): 中位9.1年HR=1.0395%CI=0.87-1.221.25非劣效性P=0.009100806040200024681012时间 (年)OS (%)前列腺癌内分泌治疗再思考两项研究的结果不甚一致，但都提示间歇内分泌治疗的疗效并不优于持续内分泌治疗：两项研究均为非劣效研究，预设的上限不同 (分别是1.2和1.25)不同的患者之间，间歇内分泌治疗的疗效与持续内分泌治疗的疗效差异可能不同：对于广泛性疾病的患者，应更多的考虑生活质量等问题，而对于局限性的患者，则应更多考虑疗效两项研究的结果带来的提示与传统的持续内分泌治疗相比
25、，间歇内分泌治疗无法解决所有的问题，只能对于部分符合间歇治疗适应症的患者群前列腺癌内分泌治疗再思考思考三：前列腺癌内分泌治疗药物选择各LHRHa类药物之间有何差异？1,去势效果如何？2,降低PSA水平哪个更佳？3,注射哪个更安全？前列腺癌内分泌治疗再思考1. 诺雷得产品说明书. 2. 某LHRHa产品说明书.3. 某LHRHa产品说明书.4. Morgan G, Cooley C. Eur J Oncol Nursing 2005; 9(4):334-340.诺雷得安全针1,12,13某LHRHa(预充式注射器)2,4某LHRHa(注射剂)3即刻可用是1否2否3注射步骤2152 63注射时换用
26、针头无1无22个注射针，1个注射器3针头保护装置有1有2无3使用特别说明无1 快速推注射器内芯或者超过蓝色线将使药物混悬液从注射器针孔中渗漏2 过于用力拍打将产生气泡2 确保摇动的时间应足够长，以获得均质、乳状的混悬液3护士倾向使用58%442%4无数据 认为给药前容易配置91%461%4 认为使用安全85%440%4诺雷得安全针与其他LHRHa的差异前列腺癌内分泌治疗再思考前列腺癌内分泌治疗开创了恶性实体肿瘤内分泌治疗的先河，是各种治疗方法中可重复性最好、使用时间最长并沿用至今的一种治疗方式相比手术去势，药物去势可改善生活质量CAB是晚期前列腺癌治疗的重要选择对转移性前列腺癌，连续内分泌治疗是重要选择; 而对于非转移性前列腺癌，应选择连续内分泌治疗还是间歇性内分泌治疗仍存在争议，需开展更多临床试验进行研究、探讨诺雷得较亮丙瑞林显著降低PSA水平，其注射时间更短，护士更愿意使用，是临床优选的GnRHa。总结前列腺癌内分泌治疗再思考谢 谢前列腺癌内分泌治疗再思考
