1、第九章第九章凝血和抗凝血平衡紊乱凝血和抗凝血平衡紊乱第一节正常机体凝血和抗凝血的平衡凝血系统凝血系统抗凝血系统抗凝血系统凝血和抗凝血平衡的调节凝血和抗凝血平衡的调节一、凝血系统一、凝血系统Blood Clotting MechanismsBlood Clotting Mechanisms内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统凝血瀑布反应coagulationg cascade（一）外源性凝血系统（一）外源性凝血系统 (Extrinsic coagulation Pathway)(Extrinsic coagulation Pathway)（二）内源性凝血系统（二）内源性凝血系
2、统 (Intrinsic coagulation Pathway)凝血过程凝血过程1. 1.凝血酶原激活物的形成凝血酶原激活物的形成2.2.凝血酶原（凝血酶原（II II） 凝血酶（凝血酶（IIaIIa） 3.3.纤维蛋白原（纤维蛋白原（I I） 纤维蛋白（纤维蛋白（Ia Ia）关键：凝血酶活化关键：凝血酶活化二、抗凝血系统二、抗凝血系统AnticoagulationAnticoagulation SystemSystem体液抗凝体液抗凝 组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物丝氨酸蛋白酶抑制物：丝氨酸蛋白酶抑制物： ATIII 等蛋白蛋白C C系统系统肝素肝素细胞抗凝细胞抗凝单核巨噬细胞单核巨
3、噬细胞 吞噬作用肝细胞肝细胞 合成：PC 、AT、PLg 灭活：Fa、Fa、Fa内皮细胞内皮细胞（一）组织因子途径抑制物（一）组织因子途径抑制物Tissue Factor Pathway Inhibitor(TFPI)Tissue Factor Pathway Inhibitor(TFPI)来源：来源：内皮细胞产生内皮细胞产生作用：作用：抑制抑制Fa活性活性形成形成TF-Fa-TFPI-Fa复合复合体，抑制体，抑制TF-Fa（二）丝氨酸蛋白酶抑制物成员：成员： 抗凝血酶抗凝血酶（AT- ）：凝血酶凝血酶 肝素辅因子肝素辅因子（HC- ）：）：凝血酶凝血酶 蛋白酶连接素蛋白酶连接素-1（PN-1
4、）：）：凝血酶凝血酶C1酯酶抑制因子酯酶抑制因子(C1 esterase inhibitor) ： KK和活化补体成分和活化补体成分 1-抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶(1-AT)： FXIa 2-巨球蛋白巨球蛋白(2-MG)：凝血酶、凝血酶、FXa 前列环素（前列环素（PGI2）、）、NO、ADP酶酶(ADPase) 等等 抗凝血酶抗凝血酶和肝素和肝素Antithrombin & HeparinAntithrombin & Heparin抑制凝血酶抑制凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抑制抑制 a, a, a,a,aa,a,a抗凝血酶抗凝血酶肝素肝素X100X100（三）蛋白（三）蛋白C C系统系统Protein
5、 C SystemProtein C System凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶血栓调节蛋白血栓调节蛋白蛋白蛋白S Sa,aa,a失活失活蛋白蛋白C C活化活化完好内皮细胞表面完好内皮细胞表面蛋白蛋白C C受损组织，内皮细胞受损组织，内皮细胞纤溶酶纤溶酶纤溶酶原纤溶酶原纤维纤维蛋白蛋白( (原原) )纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物激肽释放酶激肽释放酶尿激酶原尿激酶原尿激酶尿激酶组织纤溶酶组织纤溶酶原激活物原激活物纤溶酶原纤溶酶原激活物激活物抑制物抑制物抑制作用抑制作用: :三、纤维蛋白溶解三、纤维蛋白溶解(Fibrinolysis)(Fibrinolysis)aa前前激肽释放酶激肽释放酶抑制血
6、小板聚集抑制血小板聚集水解水解,，凝血，凝血酶原酶原机体抗凝因素机体抗凝因素Clot-inhibiting FactorClot-inhibiting Factors s 激活内源性抗凝物质激活内源性抗凝物质 激活纤维蛋白溶解系统激活纤维蛋白溶解系统 血流稀释、运走促凝物质和活化的凝血因子血流稀释、运走促凝物质和活化的凝血因子 单核巨噬细胞和肝细胞清除内毒素、免疫复合单核巨噬细胞和肝细胞清除内毒素、免疫复合物等促凝物质，清除激活的凝血因子物等促凝物质，清除激活的凝血因子四、凝血与抗凝血平衡调节内皮细胞内皮细胞分子网络分子网络肝脏、脾脏肝脏、脾脏抗凝抗凝1. 1.提供物理屏障提供物理屏障2.2.
7、抗血小板作用抗血小板作用(PGI(PGI2 2, , 一氧化氮，一氧化氮，ADPase)ADPase)3.3.抗凝作用抗凝作用(TFPI,(TFPI,血栓调节蛋白，抗凝血酶血栓调节蛋白，抗凝血酶,肝素样分子肝素样分子) )4.4.纤溶作用纤溶作用( (组织纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物) )（一）血管内皮细胞的调节（一）血管内皮细胞的调节促凝促凝1. 1.表达组织因子、凝血因子表达组织因子、凝血因子和和等等2.2.结合结合FXIaFXIa、FIXaFIXa、FXFX、FXaFXa，使凝血过程，使凝血过程局限化局限化 3.3.分泌多种黏附分子分泌多种黏附分子4.4.分泌纤溶酶原激活物抑制物分泌
8、纤溶酶原激活物抑制物激活激活促进促进灭活灭活抑制抑制来源来源转化转化（二）分子网络（二）分子网络纤溶系统纤溶系统抗凝血系统抗凝血系统凝血系统凝血系统凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型血栓形成：血栓形成：缺血缺血止、凝血功能障碍：止、凝血功能障碍：出血出血纤溶功能亢进纤溶功能亢进: 出血出血第三节第三节 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) 实验室检查（括号内是正常值）：实验室检查（括号内是正常值）：Hb Hb ：70g/L70g/L（110150110150）RBC RBC ：2.72.7 10101212/L/L
9、（3.55.0 3.55.0 1212/L/L）外周血：见裂体细胞外周血：见裂体细胞血小板血小板 ：85 85 10109 9/L/L（100300 100300 10109 9/L/L）纤维蛋白原：纤维蛋白原：1.78 g/L1.78 g/L（24g/L24g/L）凝血酶原时间：凝血酶原时间：20.9 20.9 秒（秒（12141214）3P3P试验：阳性（阴性）试验：阳性（阴性）尿：蛋白尿：蛋白+，RBC+RBC+病例：病例：患者，女，患者，女，2626岁岁, ,妊娠妊娠9 9个多月个多月，胎盘早剥急诊入院胎盘早剥急诊入院体检：昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体检：昏迷，牙关
10、紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压80/50mmHg，脉搏脉搏9595次次/ /分、细速；尿少分、细速；尿少发生了什么？为什么？发生了什么？为什么？4h4h后复查：后复查： 血小板；血小板；75 75 10109 9/L/L， 纤维蛋白原：纤维蛋白原：1.6g /L1.6g /L弥散性血管内凝血：弥散性血管内凝血： 由不同原因引起的以全身性血由不同原因引起的以全身性血管内凝血与抗凝血系统相继激活为管内凝血与抗凝血系统相继激活为特征的获得性综合征特征的获得性综合征DICDIC概念概念血液凝固性血液凝固性先升高，
11、先升高，后降低后降低 广泛性微血栓形成广泛性微血栓形成，后出血后出血DIC 特 点弥 散 性： 变化发生于全身多个部位 不局限于局部组织和器官血管内凝血：以凝血系统功能障碍为主要特征 若不治疗，则以凝血始，以出血终 表现为出血、休克和器官功能障碍 病 因感染性疾病：感染性疾病：主要为脓毒败血症，主要为脓毒败血症，最常见病因最常见病因 细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染恶性肿瘤：恶性肿瘤： DIC发生第二位原因发生第二位原因 造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤 妇产科疾病：妇产科疾病：
12、病理产科、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、病理产科、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、 感染性流产等感染性流产等手术及创伤：手术及创伤：富含富含TF器官的外科大手术，前列腺手术等器官的外科大手术，前列腺手术等 其他：毒蛇咬伤、血液系统疾病其他：毒蛇咬伤、血液系统疾病 诱 因单核吞噬细胞系统功能障碍单核吞噬细胞系统功能障碍 单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统（MPS）功能受损功能受损 巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬清除活化的凝血因子功能清除活化的凝血因子功能 诱 因单核吞噬细胞系统功能障碍单核吞噬细胞系统功能障碍 肝功能严重障碍肝功能严重障碍妊妊 娠娠 酸中毒酸中毒 血液的高凝状态血液的高凝状
13、态机制机制妊妊 娠娠血小板及凝血因子增多血小板及凝血因子增多抗凝及纤溶物质减少抗凝及纤溶物质减少胎盘纤溶抑制物增多胎盘纤溶抑制物增多酸中毒酸中毒内皮受损内皮受损肝素活性降低肝素活性降低凝血因子活性增高凝血因子活性增高血液凝固性血液凝固性诱 因单核吞噬细胞系统功能障碍单核吞噬细胞系统功能障碍 肝功能严重障碍肝功能严重障碍妊妊 娠娠 酸中毒酸中毒 微循环障碍微循环障碍 血液快速流动血液快速流动轴流轴流边流边流血液快速流动血液快速流动血液快速流动血液快速流动血液快速流动血液快速流动血液快速流动血液快速流动血液流动缓慢血液流动缓慢轴流轴流边流边流血液流动缓慢血液流动缓慢轴流轴流边流边流血液流动缓慢血液
14、流动缓慢轴流轴流边流边流血液流动缓慢血液流动缓慢轴流轴流边流边流血液流动缓慢血液流动缓慢轴流轴流边流边流血液流动缓慢血液流动缓慢轴流轴流边流边流内皮细胞损伤内皮细胞损伤促凝物质清除减少促凝物质清除减少诱 因单核吞噬细胞系统功能障碍单核吞噬细胞系统功能障碍 肝功能严重障碍肝功能严重障碍妊妊 娠娠 酸中毒酸中毒 微循环障碍微循环障碍 不正确应用纤溶抑制剂不正确应用纤溶抑制剂 DICDIC病理生理环节病理生理环节 纤维蛋白沉积的始动纤维蛋白沉积的始动 组织因子依赖性血液凝固组织因子依赖性血液凝固 传统的理论：传统的理论： DICDIC起因于内源起因于内源/ /外源凝血途径的启动外源凝血途径的启动 近
15、近1515年的观点：年的观点： DICDIC由外源凝血途径由外源凝血途径(TF/a)(TF/a)二.DIC的发病机制（一）组织损伤原因：原因： 手术、创伤、产科意外、肿瘤、手术、创伤、产科意外、肿瘤、感染 机制：机制： TFTF大量表达，形成大量表达，形成TF-F-Fa复合物，启动外源性凝血复合物，启动外源性凝血系统系统Tissue factor,TF性质：性质：（t thromboplastin,CD142),263 aa,hromboplastin,CD142),263 aa,跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白表达：表达：血管内细胞正常时不表达，感染时表达；血管外细胞正常时血管内细胞正常时不表达，感染时
16、表达；血管外细胞正常时恒定表达恒定表达作用：作用：VIIVII因子受体，含因子受体，含r- r-羧基谷氨酸（羧基谷氨酸（Gla),CaGla),Ca2+2+结合氨基酸结合氨基酸DICDIC时，时，TFTF致血液凝固的依据：致血液凝固的依据：在实验性败血症或内毒血症模型，凝血酶生成在实验性败血症或内毒血症模型，凝血酶生成呈呈TF/FaTF/Fa依赖性，没有其它凝血因子激活的依依赖性，没有其它凝血因子激活的依据据在实验性败血症模型，抑制在实验性败血症模型，抑制TF/FaTF/Fa途径，可完途径，可完全抑制凝血酶的生成和纤维蛋白沉积全抑制凝血酶的生成和纤维蛋白沉积体内研究及对败血症病人的观察证实：内
17、毒素体内研究及对败血症病人的观察证实：内毒素和促炎性细胞因子可诱导单核细胞的组织因子和促炎性细胞因子可诱导单核细胞的组织因子表达表达（二）血管内皮细胞受损原因：原因： 内毒素、病毒、缺氧内毒素、病毒、缺氧 血小板附着受损的内皮细血小板附着受损的内皮细胞表面（单箭头指示）胞表面（单箭头指示）正常内皮细胞正常内皮细胞（电镜扫描）（电镜扫描）2.2.胶原暴露，激活内凝系统胶原暴露，激活内凝系统1. 1.释放释放TFTF，激活外凝系统，激活外凝系统血管结构示意血管结构示意图图3.3.促进血小板黏附、释放促进血小板黏附、释放受损受损VECVEC产生产生: FV: FV、vWFvWF等凝血因子增多；等凝血
18、因子增多； VECVEC产生减少产生减少: : TEPI、AT-、TM PGIPGI2 2等抗凝物质等抗凝物质 a 胶 原 固相激活K PK4.VEC4.VEC释放的促凝和抗凝物质失平衡释放的促凝和抗凝物质失平衡机制：机制：( (三三) )血细胞损伤血细胞损伤1. 1.红细胞损伤红细胞损伤原因：原因： 血型不符输血、免疫性溶血血型不符输血、免疫性溶血机制：机制： RBCRBC破坏释放破坏释放ADPADP和磷脂和磷脂2.2.白细胞损伤白细胞损伤原因：原因：内毒素、白血病内毒素、白血病机制：机制：释放释放TFTF和凝血活酶样物质，和凝血活酶样物质， 启动外凝系统启动外凝系统FibrinPlatel
19、etsRBCsWhite ThrombusFibrinPlateletsRBCsCoagulation ThrombusHigh Flow Slow FlowPlatelets: Role in ThrombosisRBCs, red blood cells.（四）其它1.急性胰腺炎急性胰腺炎： 直接激活直接激活FF和凝血酶原和凝血酶原 增强增强FF和和FF活性，促使凝血酶形成活性，促使凝血酶形成2 2. .羊水栓塞：羊水栓塞： 富含富含TFTF，启动外内源性凝血途径，启动外内源性凝血途径 通过表面接触而激活通过表面接触而激活FF，启动内源性凝血途径，启动内源性凝血途径3.3.异常颗粒入血异常
20、颗粒入血：转移癌、细菌直接激活转移癌、细菌直接激活F F4.4.外源性毒素入血：外源性毒素入血：蛇毒直接激活蛇毒直接激活F F 感染 ？ DIC三、三、DICDIC分期和分型分期和分型（一）DIC的分期1. 1.高凝期高凝期 凝血系统激活，凝血系统激活，aa ，血液高凝，血液高凝DICDIC时，抗凝物的改变：时，抗凝物的改变：败血症患者，体内抗凝血酶水平降低至30%；败血症状态，血浆蛋白C浓度原因包括：消耗；肝脏合成不足；血管渗漏等TFPI在DIC中的改变： - DIC时，TFPI中度 - 实验性菌血症或内毒素诱导的凝血激活，可通过给予高剂量重组的TFPI而减轻或抑制。DICDIC时纤溶活性抑
21、制：时纤溶活性抑制：实验性的实验性的DICDIC模型提示：在凝血因子最大限度激模型提示：在凝血因子最大限度激活的同时，纤溶系统功能明显降低或削弱活的同时，纤溶系统功能明显降低或削弱实验性的内毒素血症可快速产生纤溶活性实验性的内毒素血症可快速产生纤溶活性，而随之以而随之以PAI-1PAI-1持续性地增加为主要特点，从而持续性地增加为主要特点，从而抑制纤溶活性抑制纤溶活性（一）DIC的分期1. 1.高凝期高凝期 凝血系统激活，凝血系统激活，aa ，血液高凝，血液高凝2. 2.消耗性低凝期消耗性低凝期 凝血物质减少，纤溶系统激活，血液凝固性凝血物质减少，纤溶系统激活，血液凝固性 ，出血，出血3. 3
22、.继发性纤溶亢进期继发性纤溶亢进期 纤溶酶纤溶酶，FDP FDP ；血液凝固性血液凝固性 ，出血加重，出血加重（二）DIC的分型1. 1.按发生速度：按发生速度：急性急性亚急性亚急性慢性慢性 2. 2. 按代偿情况按代偿情况代偿型代偿型失代偿型失代偿型过度代偿型过度代偿型凝血因子凝血因子消耗消耗=生成生成消耗消耗生成生成消耗消耗100109/L=0; 100 109/L=1; 50 109/L=2) 纤维蛋白相关标志增高(如可溶性纤维蛋白单体/FDP)(无增加=0；中度增加=2；明显增加=3) PT延长( 3但6 =2) 纤维蛋白原浓度(1.0g/L=0, 1.0g/L=1) 4. 分数相加=
23、 5. 如果积分5；符合典型DIC；每天重复积分系统检查 如果积分5，提示非典型DIC；随后每12天重复检查*该积分诊断系统尚未被前瞻性的研究所证明该积分诊断系统尚未被前瞻性的研究所证明DIC的诊断一一. .存在引起存在引起DICDIC的原发病的原发病二二. .存在存在DICDIC的临床表现（的临床表现（2 2项以上）项以上） 1. 1. 多发性出血倾向多发性出血倾向 2. 2. 多发性微血管栓塞多发性微血管栓塞 3. 3. 不易解释的休克不易解释的休克 4.4.抗凝治疗有效抗凝治疗有效三三. .存在存在DICDIC的实验室依据（的实验室依据（3 3项以上）项以上） 1. 1.血小板低于血小板
24、低于100X10100X109 9/L/L、进行性下降、进行性下降 2.2.纤维蛋白原纤维蛋白原1.5 g/L4 g/L4 g/L 3. 3P 3. 3P试验（），试验（），D-D-二聚体（），二聚体（），FDP 20mg/LFDP 20mg/L 4. 4. 凝血酶原时间缩短、延长凝血酶原时间缩短、延长33秒、或动态变化，或秒、或动态变化，或APTTAPTT延长延长1010秒秒DIC的防治原则一一. .防治原发病防治原发病二二. .改善微循环改善微循环三三. .重新建立凝血和纤溶间的动态平衡重新建立凝血和纤溶间的动态平衡 1. 1.早期进行抗凝治疗早期进行抗凝治疗肝素肝素 2.2.在肝素治疗基础上，补充凝血因子和在肝素治疗基础上，补充凝血因子和 血小板血小板 3.3.在肝素治疗基础上，加用抗纤溶药在肝素治疗基础上，加用抗纤溶药
