1、EGFR-TKI耐药后治疗策略表皮生长因子信号通路EGFR-TKI 获得性耐药机制 Major Mechanisms of Acquired Resistance Identified in Clinical Specimens Mechanism Estimated Frequency (%)EGFR TKI resistanceGenetic alterations in EGFRT790M mutations 50D761Y, T854A, and L747S mutations 5EGFR amplification 8Bypass signaling tractsMET amplif
2、ication 5-22HER2 amplification 12PIK3CA mutations 5BRAF mutations 1 HGF overexpression 1 of 2 casesPhenotypic alterationsTransformation to small-cell lung cancer 3-14ALK TKI 耐药机制 ALK TKI resistanceGenetic alterations in ALK 所占比例所占比例% ALK secondary mutations (eg, L1196M) 22-36 ALK gene amplification
3、7-18 Bypass signaling tractsEGFR activation 44KIT gene amplification 15Abbreviations: EGFR, epidermal growth factor receptor; TKI, tyrosine kinase inhibitor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HGF, hepatocyte growth factor; ALK, anaplastic lymphoma kinase.酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病CMLGIST肺癌肺癌
4、黑色素瘤分期原始细胞危象晚期晚期晚期晚期药物伊马替尼伊马替尼吉非替尼/厄洛替尼克唑替尼Vemurafenib中位TTP10月17月9-10月10月7月参考文献Sawyers et al, 2002 (缓解持续)Heinrich et al, 2004 (无事件生存)Mitsudomi et al, 2009Rosell et al, 2012Camidge et al, 2011Sosman et al, 2012重复活检：观察越多，发现越多Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明
5、SCLC转化T790MTKI获得性耐药的临床定义lEGFR TKI单药的治疗l存在EGFR敏感突变l或客观临床获益l疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60. Criteria for Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors1. Patient has received prior therapy with an EGFR TKI (monotherapy).2. Tumor genotypin
6、g confirms the presence of a typical EGFR mutationthat is associated with sensitivity to EGFR TKIs. Examples include exon19 deletions, L858R, and G719X. ORPatient achieves either a documented partial or complete response ORprolonged stable disease ( 6 months) based on RECIST or WHO criteria.3. Disea
7、se progression occurs despite uninterrupted exposure to an EGFRTKI within 30 days.4. Patient has not received additional systemic therapy sincediscontinuation of EGFR TKIs. Adapted from Jackman et al.26 Abbreviations: EGFR, epidermal growth factor receptor; TKI, tyrosine kinase inhibitor.问题一：现有的治疗模式
8、如何处理TKI继发性耐药？(Continuous treatment beyond progression)l61名EGFR M+ 获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFR TKIPD获得性耐药721 天洗脱期临床试验14 disease flare47 completed washoutmPFS19个月Chaft, et al. Clin Cancer Res 201123% 发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素: TTP短(P=0.002), 胸膜转移(P=0.03), CNS转移 (P=0.01), 与
9、T790M无关仍有依赖TKI控制的肿瘤获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验l184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PDl自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗方法肺 射频消融(RFA) 放疗 肺叶切除 楔形切除 全肺切除淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)肾上腺切除N=1815227131200012243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 PFS (%)OS (%)
10、局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者l来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症 (EGFR突变或ALK阳性)l所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼lPFS 1定义为进展4个部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗lPFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者l38例ALK+患者，28例 (74%)进展 中位PFS1 = 9.0个月l27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展 中位PFS1 = 13.8个月l所有患者中位PFS1 =
11、10.3个月l51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .首先进展部位NPFS1(95% CI)PFS2(95% CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.8 13.86.2个月3.7 8.0接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFSPFS1: 9.8mPFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036时间 (月)PFS (%)Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .耐药后化疗+TKI和化疗
12、的对比研究lEGFR突变状态： 70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月 (范围4-51个月) 8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月)l两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+厄洛替尼N=34化疗N=44Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼(N=34)化疗(n=44)OR/HR95%CI; P值ORR (%)4118OR 0.20 (0.05-0.78)0.02中位PFS (月)4.44.2HR 0.79
13、 (0.48-1.29)0.34Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.l对EGFR-TKI存在获得性耐药 (Jackman标准) 的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗l化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.化疗 + 厄洛替尼相比基线的自家改善百分比 (%)4020020406080PD或SDPR化疗4020020406080PD或SDPRPRPD/SDPRPD/SD治疗的最佳疗效活化EGFR突变患者
14、疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本研究l回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63l易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)个月l易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3 (95%CI=11.7-16.9)个月lPD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组PD前：CR/PR出现PD时 PFS 9个月 ECOG PS 0-1 既往评估病灶进展PD后：后续治疗短期3M (n=66)44 (67%)49 (74%)25 (38%)23 (35%)44
15、 (67%)长期3M (n=68)31 (46%)58 (85%)49 (72%)42 (62%)31 (46%)P值0.010.119个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变l从另2例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFR T790M突变Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组ECOG PSPFS 9个月既往评估病灶进展易瑞沙长期治疗组P值0.0480.270.029.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(7
16、0%)治疗获得性耐药lRR 4%；SD 63%；中位无EGFR-TKI治疗间期5个月 (范围2-46 个月)l无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大无EGFR-TKI治疗间期6个月 vs. 5年 (n=28)10.7/89.378.6/17.9/3.60/28.6/71.432.1/64.3/3.6/0.096.3/0/3.6/3.692650.039.3再次挑战：OSNamba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 1008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再挑战 (n=65)：中位1272天未接受吉
17、非替尼再挑战 (n=270)：中位774天P 0.001OS (%)吉非替尼再次挑战OS的COX分析Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 性别分期年龄组织学PS吸烟状态女/男IV/IIIB5160/506170/507180/5081/50腺癌/非腺癌连续值连续值单变量分析点估计值0.7281.4370.8150.9451.2801.4801.0351.1221.11695%CI下限0.5471.0120.4910.5830.7750.6730.3300.9841.032上限0.9702.0421.3541.5312.1153.2543.2461
18、.2811.208P值0.03040.04300.13680.95300.08630.0061多变量分析点估计值0.8741.3550.7480.9361.2272.0870.9601.1621.10495%CI下限0.6240.9470.4450.5700.7300.9360.3000.9991.008上限1.2241.9401.2581.5392.0644.6523.0751.3531.210P值0.43380.09610.02690.94520.05190.0335问题三：获得性耐药患者的管理策略？晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理研究人群分组因素Yang JJ, e
19、t al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到 1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到 1不同失败模式的生存分析爆发缓慢局部N1304255中位(月)9.312.99.2P0.007爆发缓慢局部N1
20、304255中位17.139.423.1P3个月RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检停止厄洛替尼治疗2周接受阿法替尼40mg/d PO，治疗2周阿法替尼40mg PO每日并联合西妥昔单抗每2周静脉用药(I期临床研究的剂量)Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效l确认的RR：40%；临床获益率：90%Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.706050403020100-
21、10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例 (%)T790M+T790M-无突变无价值全新的抗EGFR T790M突变选择型的EGFR激酶抑制剂Zhou WJ, et al. Nature 2009; 462:1070-1074.NNNHYNNXCINH0204060801000204060801000204060801002001801601401201001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004
22、,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200H3255PC9H1975PC9 GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50 (Nm)IC50 (Nm)CL-387,785HKI-272WZ3146WZ4002WZ8040WZ3146 X=O, Y=HWZ4002 X=O, Y=OMeWZ8040 X=S, Y=H易瑞沙克服EGFR TKI耐药的治疗策略(进行中的研究)机制T790MC-MET扩增SCLC转化PIK3CA未知策略EGFR抑制剂的联合T-790M特异性T
23、KIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂EGFR+c-MET抑制剂铂类/依托泊苷+/-EGFR TKIEGFR+PI3K抑制剂EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂临床研究 (例)阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686, AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼无吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922EGFR mut+NSCLCResistanceEGFR TKI- T790M - MET amp- HGF overexp- MiscNew agentsChemotherapyE
24、GFR TKI continuation + chemotherapy获得性耐药的治疗策略Local therapy RT, SurgeryT790M mutationMet ampPIK3CASCLCHER2-ampMAPK1 ampAXL expressionSequist et al Sci Trans Med 2011Cheung HW et al Cancer Discovery 2011Etcan et al Cancer Discovery 2012Takezawa et al Cancer Discovery 2012Zhang et al Nature Genetics 2012 总结l几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发l耐药受到一系列不同的分子学机制调控l单个患者中会出现多重耐药机制l以耐药为靶点的联合治疗策略很有可能对治疗结局有最大的影响l目前工作的终点在于发现其他类型的耐药，包括CNS的耐药机制临床实践中的问题l建议靶向治疗失败的患者再次接受耐药肿瘤活检与参加临床研究l当出现机会时，考虑对耐药部位给予较为激进的局部治疗l由于脑部和脑膜复发常见，因此应监测CNS，尤其是EGFR基因突变阳性NSCLC患者l合适时在全身治疗方案中维持TKI谢谢
