1、主要内容主要内容-复习（复习（）n先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 是一组常染色体隐性遗传病，n90%95%是由于21-羟化酶先天缺陷 导致肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素 (ACTH) 增高，使酶阻断前质1717羟孕酮羟孕酮 (17-OHP) 及旁路代谢产生雄激素雄激素(睾酮) 增高而引起女性男性化、男性假性性早熟；n其中75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。n糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗方法n误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上腺皮质功能减退危象减退危象而危及生命。n随着国内新生儿CAH筛查
2、的逐步开展、临床医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患儿在临床症状出现前或出现后就得到早期诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年终身高血管紧张素原血管紧张素肾素肾素血管紧张素ACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌醛固酮分泌激活交感神经心、血管重构n常见的酶缺陷包括: 21 - 羟化酶（占90%95%） 11 - 11 - 羟化酶、羟化酶、 17 - 17 - 羟化酶羟化酶 3 - 3 - 类固醇脱氢酶、类固醇脱氢酶、先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 胆固醇胆固醇Cholesterol 孕烯醇酮孕烯醇酮Pregnenolone 17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone去氢表雄
3、酮去氢表雄酮 DHEA 孕孕 酮酮Progesterone 雌二醇雌二醇 Estrodiol 睾睾 酮酮 Testosterone雄烯二酮雄烯二酮Androstenedione11-去氧皮质酮去氧皮质酮11-Deoxycorticosterone11-去氧皮质醇去氧皮质醇11-Deoxycortisol皮质酮皮质酮CorticosteroneAldosterone醛固酮醛固酮17-羟孕酮羟孕酮17-OH Progesterone 雌雌 酮酮Estrone盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素性激素CYP21皮质醇皮质醇Cortisol产前发病产前发病产前发病产前发病产后发病产后发病2先
4、天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 - 21-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症肾上腺肾上腺CT平扫和增强扫描平扫和增强扫描2先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 - 21-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症骨骺已闭合骨骺已闭合2先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 - 21-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症肾上腺肾上腺CT平扫加增强扫描平扫加增强扫描复习：复习：治疗治疗、盐皮质激素治疗、失盐型很需要，经典型最好也能用，非经典型不需用。、9-氟皮质醇 0.050.1mg/d。、用盐皮素后可酌减糖皮素剂量。、失盐型要增加NaCl的摄入量。先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生- 11b-羟化
5、酶缺乏羟化酶缺乏 胆固醇胆固醇Cholesterol 孕烯醇酮孕烯醇酮Pregnenolone 17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone去氢表雄酮去氢表雄酮 DHEA 孕孕 酮酮Progesterone 雌二醇雌二醇 Estrodiol 睾睾 酮酮 Testosterone雄烯二酮雄烯二酮Androstenedione11-去氧皮质酮去氧皮质酮11-Deoxycorticosterone11-去氧皮质醇去氧皮质醇11-Deoxycortisol皮质酮皮质酮CorticosteroneAldosterone醛固酮醛固酮17-羟孕酮羟孕酮17-OH Progesterone
6、雌雌 酮酮Estrone盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素性激素CYP11B皮质醇皮质醇Cortisoln11B一羟化酶缺陷将无法催化11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇发生进一步反应，使之不能转化，进而使盐皮质激素的前体去氧皮质酮-(DOC)与皮质醇生成减少。n由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而表现为皮肤色素沉着、双侧肾上腺增生。n而由于DOC具有强的盐皮质激素作用，可引起钠潴留、血容量增加、尿钾排出增加，使PRA受到抑制，表现为高血压和低血钾。n同时过量的部分前体物质将通过17ct一羟化酶1 7，20碳链裂解酶途径生成过量的雄激素，进而表现为女性男性化、假两
7、性畸形、男性假性性早熟nCPY11B1 基因W116C/L299P 两位点错义突变与该病有关。临床表现为程度较轻的男性化症状，n可有血压增高、钠潴留等表现先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生- 11b-羟化酶缺乏羟化酶缺乏去氧皮质酮）雄烯二酮） 胆固醇胆固醇Cholesterol 孕烯醇酮孕烯醇酮Pregnenolone 17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone去氢表雄酮去氢表雄酮 DHEA 孕孕 酮酮Progesterone 雌二醇雌二醇 Estrodiol 睾睾 酮酮 Testosterone雄烯二酮雄烯二酮Androstenedione11-去氧皮质酮去氧皮质酮
8、11-Deoxycorticosterone11-去氧皮质醇去氧皮质醇11-Deoxycortisol皮质醇皮质醇Cortisol皮质酮皮质酮CorticosteroneAldosterone醛固酮醛固酮17-羟孕酮羟孕酮17-OH Progesterone 雌雌 酮酮Estrone盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素性激素3b b-HSD 3b b-HSDCYP17CYP17先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 - 1717a- -羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症2先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 - 1717a- -羟化酶缺乏羟化酶缺乏社会性别：女性，社会性别：女性，1919
9、岁，学生，主岁，学生，主因逾青春期第二性征不发育，因逾青春期第二性征不发育，发现高血压、低血钾发现高血压、低血钾7 7天入院天入院幼稚性女性外阴，人工阴道成形术后幼稚性女性外阴，人工阴道成形术后由CYP17 基因发生突变, 该基因位于人类常染色体10q24-25，n17-羟化酶缺乏，使糖皮质激素及性激素合成受阻，从而出现高血压、低血钾，并伴有性发育异常等一系列症状，n女性：则出现第二性征不发育、原发闭经，n男性：出现假两性畸形，先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 - 1717a- -羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症n此酶缺乏时不能将孕酮和孕烯醇酮转化为17一OHPN 17-羟孕烯醇酮，从而阻断了
10、糖皮质激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向盐皮质激素方向转化，盐皮质激素产生通路中DOCDOC大量增加。n该物质同时具有糖皮质和盐皮质激素的作用，前者足以代偿皮质醇的不足，所以患者极少出现肾上腺皮质功能不足的表现；而后者可引起钠潴留、血容量增加和高血压，并且引起PRA抑制，进而使球状带醛固酮分泌减少，表现为低肾紊性高血压、低血钾、醛固酮水平降低。由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而发生双侧肾上腺增生。n此酶缺乏则不能使17-OHP及17-羟孕烯醇酮发生链裂解，进而使得雌激素和肾上腺雄激素的前体物质去氢表雄酮和雄烯二酮的生成发生障碍。n故而此酶缺乏时雌激素和睾酮等性腺激素产
11、生障碍，导致女性(46，xx)第二性征不发育，表现为性幼稚、原发性闭经；n男性睾丸发育停留在早期阶段，且不能形成阴茎及阴囊，外生殖器呈女性化表现n治疗上首选地塞米松以抑制过多的盐皮质激素并替代糖皮质激素不足，维持皮质醇正常水平，降低ACTH至或接近正常水平。n我国成年患者， 应用小剂量地塞米松(010375mgd)可良好控制血压及纠正低血钾，这剂量略小于国外用量 n随诊中应注意调整剂量应避免引起医源性库欣综合征，并注意治疗早期可能出现低血压、低钠血症。如在服药后出现体重增加明显，可改为口服氢化可的松或泼尼松，亦可收到较好的效果。n对染色体核型为46xY的患者，应预防性地切除发育不良和位置不正常
12、的睾丸，以防恶变，并根据其社会性别，决定是否适当补充雌激素，以促进其“女性”第二性征的发育n正常新生儿肾上腺与成人相比，超声有其特殊性：n出生时体积较大，是肾脏的1/3，出生后肾上腺逐渐缩小。有资料显示，在出生后胎儿肾上腺皮质的细胞凋亡率剧增，其容积在生后2 周内下降至腺体总容积的3%，肾上腺明显缩小。n新生儿及婴儿期肾上腺的长径约0.93.6cm，平均约1.5cm，厚约0.20.5cm。CAH 婴儿期厚度大于0.5cm，甚至大于1cm。幼儿期则厚于膈脚。n通过影像学手段，可直接观察肾上腺形态及大小，提供重要的诊断依据。该病超声检查显示双侧肾上腺呈对称性增对称性增大大，皮髓质分界清晰，内部低回
13、声多见，亦可见稍高回声，分布均匀。肾上腺表面可萎陷而凹凸不平，肾上腺内血流信号增多。具体治疗 T HC 合理合理矮小矮小 性早熟性早熟生存质量生存质量 21OHase ACTH 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂释放激素拮抗剂抑制抑制T合成合成双肾上腺截除双肾上腺截除HC缓释剂缓释剂Dx小剂量小剂量促性腺激素释放促性腺激素释放激素类似物激素类似物GH芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂外阴矫治手术外阴矫治手术精神心理疏导精神心理疏导基因治疗基因治疗干细胞治疗干细胞治疗 Int J Ped Endo 2010, May,670960CAH 治 疗 途 径 的
14、 探 索TRTR拮抗剂拮抗剂n为解决患者身高及长期使用糖皮质激素产生的生长抑制效应，治疗期间可使用生长激素（GH）及促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)，联合使用可改善中枢性性早熟儿童的最终身高。n还有报道使用促肾上皮质激素释放激素(CRH)或ACTH 的拮抗剂直接抑制ACTH，此方法有待进一步研究双肾上腺全截除双肾上腺全截除 理念基于其他内分泌腺功能亢进处理（甲亢，原醛，Cushing病） 手术后肾上腺低功较CAH易处理，失盐症少，但肾上腺危象高（缺肾上腺髓质应激激素）， ACTH未全抑制下Nelson syn.肾上腺残余瘤18例CAH术后随访，健康，生存质量好，用小剂量GC维持，但皆AC
15、TH,有患垂体微腺瘤风险2例（16个月，3岁）预防性手术，随访至6岁，16岁身高达靶身高，无雄激素增多，但ACTH目前仅限于难治病例，不作为预防性措施Int J Ped Endo 2010, May,670960n手术治疗对于难以用药物控制的高雄激素血症， 可通过手术切除双侧肾上腺，但术后可能出现肾上腺危象，发生Nelson 综合征等并发症，故应权衡利弊，慎重选择手术。n对于有假两性畸形的女性患者，可考虑通过手术矫正外生殖器畸形，目前公认最佳手术时间为26 个月，手术方法较复杂，但对于改善患者的心理状况并提高生活质量至关重要。抗雄激素 （一）抑肾上腺抑肾上腺T T合成合成 酮康唑 抑制T, D
16、HEA合成 抑制20，22 侧裂链酶，17OH,17,20裂链酶 肝损，干扰P450依赖代谢药物的 作用，F 醋酸Abiraterone 较酮康唑抑酶活性高 6-7倍 BP,血K,浮肿（因前体激素）Int J Ped Endo 2010, May,670960抗雄激素 （二）雄激素受体拮抗剂 Flutamide 与AI及小剂量HC联合治疗CAH GV,BA成熟延缓，GC用量 肝损 Bicalutamide( Flutamide衍生物 ） 与AnR亲和较 Flutamide 大2倍 半衰期长（1周），毒性大减 已用于治前列腺癌 用于治CAH 有前景Int J Ped Endo 2010, May
17、,670960芳香化酶抑制剂 （ER-雌激素受体）ER封闭剂（选择性（选择性ER调节剂调节剂SERMs）预预测测成成人人身身高高cm治疗前治疗前 1年年 2年年治疗组治疗组对照组对照组GH治疗治疗12例例GH+GnRHa 治疗治疗8例例疗程疗程2年年J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517 性功能性功能/ /性心理防治性心理防治 CAH （46，XX)外生殖器畸形 46XX CAH 不论男性化程度，95%性别确认为女性 外科手术目的： 修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化 解决尿失禁，尿路感染 维护成人期性功能，生殖功能 现存问题： 成人期随访2/3病例因早期
18、手术成果欠佳，影响日后性功能，同性恋多 手术合适的时期（？）操作改进（保留阴蒂 敏感部位神经血管束） 严格限制外阴暴露重复检查或摄像（心理损伤）Int J Ped Endo 2010,692439 基 因 治 疗CAH 为单基因遗传，理论上可行需有动物模型以验证，需有特异有效安全的载体供基因安全性，靶向性，特异性是基因治疗关键Gene Ther 1999，6，1898-903 干 细 胞 治 疗注入SF1的 MSCs（BMCs） SF1为唯一类固醇合成基因的TF(结合到类固 醇合成基因启动子区反应原件促转录） 人BMCs以腺病毒含牛SF1 cDNA转录 多种类固醇激素 多种类固醇代谢酶基因表达
19、 BMCs含多能前体细胞分化成多种细胞株 腺病毒介导的SF1表达转化鼠BMCs成能产 生类固醇的细胞 肾上腺亚群未分化睡眠（dormant )细胞 在一定生理/病理条件下进行刺激分化 为成熟肾上腺细胞干细胞应用提供功能的肾上腺皮质组织 对正负调节正常应答达到 CAH 根治 目的类类 固固 醇醇抑抑 生生 长长 效效 应应 储储 钠钠 效效 应应浆血半浆血半 衰衰 期期（分（分） 皮质醇皮质醇 ( (氢化可的松氢化可的松) ) 醋酸可的松醋酸可的松 强的松龙强的松龙 甲基甲基强的松龙强的松龙 地沙米松地沙米松0 9a-氟氢考的松氟氢考的松 抗炎效应抗炎效应血生物血生物半衰期半衰期（时）（时）谢谢！
