1、主讲人：张宏副主任医师主讲人：张宏副主任医师2016.9.012016.9.01H H型高血压型高血压H H型高血压需常规检查型高血压需常规检查H型高血压危害严重，增加型高血压危害严重，增加28倍风险倍风险中国人群中国人群H型高血压发病率高型高血压发病率高H型高血压是我国卒中最大的危险因素型高血压是我国卒中最大的危险因素中国高血压防治指南中国高血压防治指南2010修订版修订版基本建议：基本建议：H型高血压是高血压患者的标准检查项目型高血压是高血压患者的标准检查项目卫生部脑卒中筛查与防控技术方案卫生部脑卒中筛查与防控技术方案：常规检查、重点控制常规检查、重点控制H型高血压型高血压高血压与高高血压
2、与高HcyHcy协同危害协同危害051015202530对照组对照组胆固醇胆固醇吸烟吸烟高血压高血压 正常正常HcyHcy水平水平 高高HcyHcy水平水平影响因素影响因素* JAMA. 1997;277:1775-1781. H H型高血压导致心脑血管事件风险剧增型高血压导致心脑血管事件风险剧增2828倍倍H型高型高血压血压中国中国H H型高血压发生率型高血压发生率* * * AHA,AHA,血浆血浆thcy10umol/Lthcy10umol/L* * Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-
3、8 卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室H H型高血压型高血压 中国卒中最重要的危险因素中国卒中最重要的危险因素H型型中国高血压防治指南：同型半胱氨酸（中国高血压防治指南：同型半胱氨酸（Hcy） 中国高血压患者心血管八大危险因素之一中国高血压患者心血管八大危险因素之一1 1、高血压分级、高血压分级2 2、男性、男性5555岁，女性岁，女性6565岁岁3 3、吸烟、吸烟4 4、糖耐量异常和（或）空腹、糖耐量异常和（或）空腹 血糖受损血糖受损5 5、血脂异常、血脂异常6 6、家族史、家族史7 7、腹型肥胖或肥胖、腹型肥胖或肥胖8 8、血同型半胱氨酸升高、血同型半胱氨酸升
4、高 （ 1010mol/Lmol/L ）中国高血压防治指南中国高血压防治指南： H型高血压，高血压患者的基本标准检查项型高血压，高血压患者的基本标准检查项卒中防控策略卒中防控策略B B方案：重点控制方案：重点控制H H型高血压型高血压-卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会卒中防控策略卒中防控策略B B方案：重点控制方案：重点控制H H型高血压型高血压-卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会H H型高血压需规范治疗型高血压需规范治疗使用有合法适应症的药物使用有合法适应症的药物 确保足够循证医学证据支持与评估确保足够循证医学证据支持与评估 规避
5、处方风险规避处方风险要要持续治疗持续治疗3年以上年以上才可有效减少卒中才可有效减少卒中Hcy值要值要降低降低20%以上以上才可有效减少卒中才可有效减少卒中中国高血压防治指南中国高血压防治指南美国卒中指南美国卒中指南欧洲卒中指南欧洲卒中指南Summary and GapsHyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of stroke. The results of trials that have examined the effect of homocysteine-lowering therapy with B-comp
6、lex vitamins on risk of stroke are inconsistent. Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years, the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%, the region did not fortify diet with folate, and participants had no prior history of stroke
7、. Better understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke in patients with elevated homocysteine levels. RecommendationThe use of the B-complex vitamins, pyridoxine (B6),cobal
8、amin (B12), and folic acid, might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia, but its effectiveness is not well established (Class IIb; Level of Evidence B).20102010中国高血压防治指南（修订版）中国高血压防治指南（修订版）最新的最新的2010高血压指南（修订版）指出：高血压指南（修订版）指出：高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症(HHcy）是心脑血
9、管的危险因素）是心脑血管的危险因素高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症(HHcy）的值为）的值为10mol/L“依那普利叶酸片叶依那普利叶酸片叶”通过预防多种危险因素、综合干预可以通过预防多种危险因素、综合干预可以更有效预防心脑血管疾病发生更有效预防心脑血管疾病发生控制控制H型高血压，更利于中国人群心脑血管疾病防控型高血压，更利于中国人群心脑血管疾病防控推荐使用价格低廉的多效固定复方制剂推荐使用价格低廉的多效固定复方制剂“依那普利叶酸片依那普利叶酸片”治疗治疗H型高血压型高血压卫生部卒中筛防技术方案卫生部卒中筛防技术方案原文：原文：H H型高血压治疗药物为依那普利叶酸片型高血压治疗药物为依那普
10、利叶酸片H H型高血压治疗的常见误区型高血压治疗的常见误区能否使用普通降压药进行治疗？能否使用普通降压药进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？患者干咳是否需要立即停药、换药？患者干咳是否需要立即停药、换药？NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System
11、ChartbookHealth, United States, 2008.中美冠心病和脑卒中的死亡率中美冠心病和脑卒中的死亡率趋势比较趋势比较10,000Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007)Stroke1950196019701980199020002005Year10010Mortality (1/100,000 (logscale)CHD19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USAStrokeC
12、HD13854211.147China21113854中美降压药物选择的差异是否与此有关？中美降压药物选择的差异是否与此有关？ACEIACEI相对其他降压药可额外降低高血压患者总死亡率相对其他降压药可额外降低高血压患者总死亡率10%10%，含有中国患者的研究获益更显著，含有中国患者的研究获益更显著 2001.1.1-2011.3.12001.1.1-2011.3.1年全球年全球2020项项RCTRCT研究共纳入研究共纳入158998158998名研究对象的荟萃分名研究对象的荟萃分析析PROGRESS研究：研究：中国人群对中国人群对ACEI治疗的获益远好于西方人群治疗的获益远好于西方人群各种降压
13、药头对头各种降压药头对头比较，患者对依那比较，患者对依那普利这样的药物更普利这样的药物更敏感敏感Hcy通过激活通过激活RAAS系统，可直接导致血管疾病的系统，可直接导致血管疾病的发生与发展发生与发展Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958分子机制研究证实：使用分子机制研究证实：使用ACEI可以对抗可以对抗hcy对对ACE的激活，是控制的激活，是控制H型高血压的重要机制型高血压的重要机制* * JAMA,May7,2008-Vol 299,No.17 2027JAMA,May7,2008-Vol 299,No.17 2027 不是任何降压药与降不是任何降压药与降
14、hcyhcy的药物组合都有效！的药物组合都有效！研究证实：研究证实： 阻滞剂与降阻滞剂与降hcyhcy联合治疗没有任何获益联合治疗没有任何获益 依那普利与降依那普利与降hcyhcy联合治疗获益显著联合治疗获益显著 ARBARB、CCBCCB降降hcyhcy联合治疗能否获益？联合治疗能否获益？ 待研究！待研究！WAFCUSWAFCUS研究再次证实：研究再次证实：ACEIACEI类与叶酸相容性比较试验类与叶酸相容性比较试验ACEIACEI类药物中，马来酸依那普利与叶酸类药物中，马来酸依那普利与叶酸的相容性最好（相互反应最少）的相容性最好（相互反应最少）ACEIACEI药物中只有依那普利对叶酸稳定性
15、影响药物中只有依那普利对叶酸稳定性影响最好，几乎不最好，几乎不减少叶酸减少叶酸的活性的活性中国中国ACEI专家共识专家共识表表1药物药物半衰期半衰期(h)(h)经肾排泄经肾排泄（）（）剂量及标准给药方法剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的肾功能衰竭时的剂量及标准给药方法剂量及标准给药方法a a巯基类巯基类 卡托普利卡托普利 佐芬普利佐芬普利羧基类羧基类 贝那普利贝那普利 西拉普利西拉普利 依那普利依那普利 咪达普利咪达普利 赖诺普利赖诺普利 培垛普利培垛普利 喹那普利喹那普利 雷米普利雷米普利 螺普利螺普利 群多普利群多普利膦酸基类膦酸基类 福辛普利福辛普利2 24.54.511111010111
16、18 812123-103-102-42-413-1713-171.61.616-2416-24121295956060888880808888707075757575606050503333505012.512.5100mg100mg，3 3次次/ /日日7.5-30 mg7.5-30 mg，2 2次次/ /日日5-40 mg5-40 mg，1 1次次/ /日日b b1.25-5 mg1.25-5 mg，1 1次次/ /日日5-40 mg5-40 mg，1 1次次/ /日日b b2.5-10 mg2.5-10 mg，1 1次次/ /日日5-40 mg5-40 mg，1 1次次/ /日日4-8
17、 mg4-8 mg，1 1次次/ /日日10-40 mg10-40 mg，1 1次次/ /日日b b2.5-10 mg2.5-10 mg，1 1次次/ /日日b b3-6 mg3-6 mg，1 1次次/ /日日1-4 mg1-4 mg，1 1次次/ /日日b b10-40 mg10-40 mg，1 1次次/ /日日6.256.2512.5 mg12.5 mg，3 3次次/ /日日7.5-30 mg7.5-30 mg，2 2次次/ /日日2.5-20 mg2.5-20 mg，1 1次次/ /日日b b0.5-2.5 mg0.5-2.5 mg，1 1次次/ /日日2.5-20 mg2.5-20 m
18、g，1 1次次/ /日日b b1.25-5 mg1.25-5 mg，1 1次次/ /日日2.5-20 mg2.5-20 mg，1 1次次/ /日日1-2 mg1-2 mg，1 1次次/ /日日2.5-5 mg2.5-5 mg，1 1次次/ /日日b b1.25-5 mg1.25-5 mg，1 1次次/ /日日b b3-6 mg3-6 mg，1 1次次/ /日日0.5-1 mg0.5-1 mg，1 1次次/ /日日b b10-40mg10-40mg，1 1次次/ /日日依那普利与中国最常用的贝那普利依那普利与中国最常用的贝那普利 没有任何药理学区别没有任何药理学区别H H型高血压治疗的常见误区型
19、高血压治疗的常见误区能否使用叶酸进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？患者干咳是否需要立即停药、换药？患者干咳是否需要立即停药、换药？能否使用普通降压药进行治疗？能否使用普通降压药进行治疗？不能。没有适应症，也没有循证医学证据不能。没有适应症，也没有循证医学证据不同剂量的叶酸，降低不同剂量的叶酸，降低hcyhcy的幅度差别很大的幅度差别很大HcyHcy降低降低20%20%以上才可以有效减少卒中发生以上才可以有效减少卒中发生Arch Intern Med. 2001;161:695-700 依叶片的叶酸剂量是依叶片的叶酸剂量是H H型
20、高血压的最佳剂量型高血压的最佳剂量(Stroke. 2010;41)METAMETA分析证实：依叶片的叶酸剂量对于减少分析证实：依叶片的叶酸剂量对于减少卒中硬终点是最佳的卒中硬终点是最佳的更大剂量的叶酸并不能更有效减少卒中发生更大剂量的叶酸并不能更有效减少卒中发生滥用不明剂量的叶酸可能会增加锌代谢失衡滥用不明剂量的叶酸可能会增加锌代谢失衡与肿瘤风险与肿瘤风险H H型高血压治疗的常见误区型高血压治疗的常见误区能否使用普通降压药进行治疗？能否使用普通降压药进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？不能。没有适应症；降低不能。没有适应症；降低hcy不能达标；长期不能达标；长期滥用有风险滥
21、用有风险能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？患者干咳是否需要立即停药、换药？患者干咳是否需要立即停药、换药？400400例，不同给药方案治疗降例，不同给药方案治疗降tHcytHcy疗效随机对照比较疗效随机对照比较* * *循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别* * * 孙宁玲孙宁玲 霍勇霍勇 葛均波葛均波 等等中国新药杂志中国新药杂志2009 vol10 178-172009 vol10 178-17* * * 毛广运，霍勇等，依叶注册临床研究毛广运，霍勇等，依叶注册临床研究 服用叶酸加依那普利与依叶降服用
22、叶酸加依那普利与依叶降Hcy疗效有疗效有198%-256%的显著差别的显著差别这与药代动力学协同吸收及生物利用度明显有关这与药代动力学协同吸收及生物利用度明显有关目前市场上尚没有这个剂量的叶酸。目前市场上尚没有这个剂量的叶酸。但即使同剂量的叶酸与依那普利联用，但即使同剂量的叶酸与依那普利联用，与依叶片相比疗效也有显著差异与依叶片相比疗效也有显著差异依叶片中叶酸的溶出度明显好于叶酸单方制剂，且与依那普利溶出曲线呈依叶片中叶酸的溶出度明显好于叶酸单方制剂，且与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，两个主药几乎同时达到血药浓度，最大程度实现两个药物现高度的重合，两个主药几乎同时达到血药浓度，最大程度实现两
23、个药物在体内的协同作用。在体内的协同作用。叶酸溶出曲线比较叶酸溶出曲线比较依叶中叶酸与依那普利溶出曲线依叶中叶酸与依那普利溶出曲线疗效差异疗效差异1 1：依叶片特殊工艺带来的药代：依叶片特殊工艺带来的药代动力学变化相关动力学变化相关疗效差异疗效差异2:2:特殊工艺中依那普利对叶特殊工艺中依那普利对叶酸稳定性和生物活性的持续保护酸稳定性和生物活性的持续保护 叶酸中的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内反应而失活。马叶酸中的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内反应而失活。马来酸依那普利由于其分子中具有亲核和亲电子基团，有利来酸依那普利由于其分子中具有亲核和亲电子基团，有利于叶酸的稳定性。于叶酸的稳定性。 依叶片在
24、生产运储存及体内消化吸收过程中依叶片在生产运储存及体内消化吸收过程中 均有效防止叶酸内环反应与失活均有效防止叶酸内环反应与失活H H型高血压治疗的常见误区型高血压治疗的常见误区能否使用普通降压药进行治疗？能否使用普通降压药进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？不能。没有适应症；疗效差别大不能。没有适应症；疗效差别大患者干咳是否需要立即停药、换药？患者干咳是否需要立即停药、换药？ACEI:ACEI:同时干预同时干预RASRAS和和KKSKKS系统，发挥双系统保护作用系统，发挥双系统保护作用RASRAS降压，降压，
25、KKSKKS血管保护和导致干咳血管保护和导致干咳ACEIFerrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29. 干咳是治疗有效的一种快速敏感反应干咳是治疗有效的一种快速敏感反应中国患者使用中国患者使用ACEI干咳率更高，血管保护和死亡率下降也更明显干咳率更高，血管保护和死亡率下降也更明显H H型高血压治疗的常见误区型高血压治疗的常见误区能否使用普通降压药进行治疗？能否使用普通降压药进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？能否使用叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？能否使用依那普利加上叶酸进行治疗？患者干咳是否需要立即停药、换药？患者干咳是否
26、需要立即停药、换药？干咳是患者治疗敏感的反应，一般干咳是患者治疗敏感的反应，一般2-3周会自然消失周会自然消失严重不耐受者才建议换药严重不耐受者才建议换药P=0.35P=0.006依叶，四周即可显著控制依叶，四周即可显著控制H H型高血压型高血压对中国卒中最高危的对中国卒中最高危的TTTT基因人群效果最好基因人群效果最好 依叶片治疗依叶片治疗H型高血压疗效不同基因比较型高血压疗效不同基因比较 （4周，降低周，降低20%为有效）为有效）依叶治疗依叶治疗H型高血压：型高血压：有合法适应症有合法适应症有循证医学证据有循证医学证据有任何并发症均可使用有任何并发症均可使用血压不达标可以联用任何其他降压药血压不达标可以联用任何其他降压药是国家医保目录药物是国家医保目录药物是国家基本药物目录药物是国家基本药物目录药物一天一次，一次一片一天一次，一次一片安全有效，简单方便安全有效，简单方便 控制控制H型高血压型高血压谢谢 谢！谢！
