1、肿瘤转移第一阶段是年代的形态学理论，即从肿瘤细胞第一阶段是年代的形态学理论，即从肿瘤细胞的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾向向 。第二阶段是年代末的现代免疫学的发展，提供了机体第二阶段是年代末的现代免疫学的发展，提供了机体免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的发展。发展。随着分子生物学理论和技术的进步，逐渐形成了基因调控随着分子生物学理论和技术的进步，逐渐形成了基因调控
2、下多元体系的全新肿瘤转移理论下多元体系的全新肿瘤转移理论 。肿瘤转移机制研究发展阶段肿瘤转移机制研究发展阶段肿瘤侵袭肿瘤侵袭 恶性肿瘤细胞从起源部位沿组织间隙恶性肿瘤细胞从起源部位沿组织间隙向周围组织浸润的过程，其标志是肿瘤细胞突破向周围组织浸润的过程，其标志是肿瘤细胞突破基底膜。肿瘤的侵袭性生长是转移的前提和基础，基底膜。肿瘤的侵袭性生长是转移的前提和基础，而转移则是侵袭的结果。而转移则是侵袭的结果。肿瘤转移肿瘤转移 恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式到达继发组织或器官得以继续增殖和种转移方式到达继发组织或器官得以继续增殖和生长，形成与原发肿瘤相同性质
3、的续发肿瘤的全生长，形成与原发肿瘤相同性质的续发肿瘤的全过程。过程。第一节第一节肿瘤转移的概念和基本过程肿瘤转移的概念和基本过程 肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离； 肿瘤细胞与细胞外基质（肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增发生异质型粘附增加；加； ECM降解，肿瘤细胞与降解，肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；并以此为诱导血管生成的基础； 肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透肿瘤细胞运动性
4、增强，在粘附降解的过程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；并穿透血管壁的基底膜进入循环； 在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏；在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏； 到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。成转移灶。 肿瘤细胞转移的基本过程肿瘤细胞转移的基本过程两种肿瘤转移的基本模型两种肿瘤转移的基本模型线性转移模型（线性转移模型（linear progression modellinear progression model）肿瘤个体发生的过程就是肿瘤细胞在原发灶微环境中肿瘤个体发生的过程就是肿瘤细胞在原发灶微
5、环境中形成肿瘤灶以及之后肿瘤细胞脱离原发灶形成转移灶形成肿瘤灶以及之后肿瘤细胞脱离原发灶形成转移灶的过程。因此肿瘤原发灶的特性决定了在体内散布的的过程。因此肿瘤原发灶的特性决定了在体内散布的转移肿瘤细胞的分子特性。转移肿瘤细胞的分子特性。平行散播模型（平行散播模型（parallel progression modelparallel progression model）肿瘤细胞在完全获得恶性肿瘤细胞的表型（即体细胞肿瘤细胞在完全获得恶性肿瘤细胞的表型（即体细胞突变和远处转移能力）之前就会脱离原发灶。这种原突变和远处转移能力）之前就会脱离原发灶。这种原发灶肿瘤早期转移以及原发灶肿瘤细胞与转移肿瘤
6、细发灶肿瘤早期转移以及原发灶肿瘤细胞与转移肿瘤细胞之间具有差异。胞之间具有差异。乳腺癌线性转移模型乳腺癌线性转移模型乳腺癌平行转移模型乳腺癌平行转移模型乳腺癌平行转移模型乳腺癌平行转移模型第二节肿瘤转移的有关学说关于肿瘤转移的假说关于肿瘤转移的假说：“种子与土壤种子与土壤”学说学说“肿瘤异质性肿瘤异质性”理论理论肿瘤微转移定义（肿瘤微转移定义（CJCC标准标准 ）：）： 最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。一、一、“种子与土壤种子与土壤”学说学说认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，系统的攻击或转移局部微环境不
7、合适而不能存活，只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成转移瘤。转移瘤。二、二、“肿瘤异质性肿瘤异质性”理论理论认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗传性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜传性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜能出现高低之分。能出现高低之分。三、肿瘤转移的途径1、淋巴道转移淋巴道转移乳腺癌淋巴道转移主乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结要至腋窝各组淋巴结卵巢癌常发生髂区及卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转腹主动脉旁淋巴结转移移肺癌首先侵犯肺门淋肺癌
8、首先侵犯肺门淋巴结巴结“跳跃性跳跃性”转移转移“逆行逆行”或或“交叉交叉”转移转移淋巴转移基底膜输出淋巴管输入淋巴管淋巴结血道转移血道转移基底膜淋巴结转移输出淋巴管胸导管肺动脉肺其他器官2、血道转移血道转移侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶形成转移灶；侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤移瘤；侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上
9、腺身各器官（脑、骨、肾、肾上腺）。）。2、血道转移血道转移3、种植性转移体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶。器官的表面，形成多个转移瘤灶。如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面（胃癌转移到卵巢表面网膜、腹膜、腹腔内器官表面（胃癌转移到卵巢表面形成的转移瘤称形成的转移瘤称Krukenberg）。肿瘤细胞的血行转移和淋巴道转移并不总是循着血
10、肿瘤细胞的血行转移和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔的肿瘤细胞也不遵循自由沉淀规律继发透进入体腔的肿瘤细胞也不遵循自由沉淀规律继发生长生长。从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的。（1）肿瘤转移器官选择性规律）肿瘤转移器官选择性规律 四、肿瘤转移的器官选择性四、肿瘤转移的器官选择性原发肿瘤原发肿
11、瘤常见继发转移器官常见继发转移器官肺小细胞癌肺小细胞癌骨、脑、肝骨、脑、肝结肠、胃癌结肠、胃癌肝肝肝癌肝癌肺、骨肺、骨乳腺癌乳腺癌骨、脑、肾上腺骨、脑、肾上腺甲状腺癌甲状腺癌骨骨前列腺癌前列腺癌骨骨肾癌肾癌骨、肝、甲状腺骨、肝、甲状腺睾丸癌睾丸癌肝肝膀胱癌膀胱癌脑脑皮肤黑色素瘤皮肤黑色素瘤肺、脑肺、脑眼脉络膜黑色素瘤眼脉络膜黑色素瘤肝肝神经母细胞瘤神经母细胞瘤肝、肾上腺肝、肾上腺常见实体瘤的转移部位常见实体瘤的转移部位不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。各种肿瘤以及各种肿瘤亚
12、系所具有的不同转移潜能各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定力以及对免疫反应的应答力等因素所决定。基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向
13、倾向。（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素）肿瘤转移器官选择性的影响因素 组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，其他：其他：A、影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质粘附的因素基质粘附的因素B、化学趋化因子化学趋化因子C、脏器相关免疫状态脏器相关免疫状态（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素）肿瘤转移器官选择性的影响因素 第三节肿瘤转移的分子生
14、物学 在癌转移这个复杂的过程中，必然有许多基在癌转移这个复杂的过程中，必然有许多基因在不同层次上参与调控，包括肿瘤转移基因的因在不同层次上参与调控，包括肿瘤转移基因的激活和转移抑制基因的失活。激活和转移抑制基因的失活。 许多与肿瘤侵袭转移有关的基因表现为多效许多与肿瘤侵袭转移有关的基因表现为多效性（性（pleiotropy），），同一基因在不同组织类型的肿同一基因在不同组织类型的肿瘤中作用有异，而同一肿瘤的不同阶段又可能有瘤中作用有异，而同一肿瘤的不同阶段又可能有不同组合的多个基因参与。不同组合的多个基因参与。 一、肿瘤转移的基因调控一、肿瘤转移的基因调控一、肿瘤转移的基因调控肿瘤转移表型既取
15、决于对转移起促进作用的基因激肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡及二者之间的失衡。已知至少有已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关余种癌基因与肿瘤转移相关（如（如ras家家族，族，myc、erbB-2、p53等等）转移促进基因：如转移促进基因：如ras、CD44基因基因转移抑制基因转移抑制基因：如腺病毒：如腺病毒2EIA基因基因、nm23(一一) ras 最近通过对以最近通过对以rasras基因蛋白为中心的信号传基因蛋白为中心的信号传导系统的阐明，将癌基因导系统的阐明，将癌基因“网络
16、化网络化”，网络上游，网络上游癌基因有癌基因有srcsrc、fesfes、erb-B2erb-B2等，这些基因编码具等，这些基因编码具有酪氨酸激酶（有酪氨酸激酶（PTKPTK）活性的蛋白；下游基因有活性的蛋白；下游基因有rafraf、fosfos、mycmyc等；等； ras ras基因蛋白则通过基因蛋白则通过GTPGTP与与GDPGDP功能状态的转功能状态的转换换, ,在网络中起分子开关的作用。在网络中起分子开关的作用。 (二二)转移基因（转移基因（ Mtsl ） MtslMtsl基因编码一种基因编码一种101101氨基酸的蛋白，属钙氨基酸的蛋白，属钙结合蛋白家族结合蛋白家族S100S100
17、钙结合蛋白的亚族，是一种钙结合蛋白的亚族，是一种S100S100相关钙结合蛋白。该种蛋白与细胞骨架成分相关钙结合蛋白。该种蛋白与细胞骨架成分相互作用，调节细胞移动性和侵袭性。目前研究相互作用，调节细胞移动性和侵袭性。目前研究表明表明mtslmtsl基因表达水平与细胞移动性以及肿瘤细基因表达水平与细胞移动性以及肿瘤细胞的侵袭性明显相关。胞的侵袭性明显相关。 （三）（三）Nm23 Nm23Nm23基因是目前分离到的唯一对肿瘤转移起着负调基因是目前分离到的唯一对肿瘤转移起着负调控作用的基因，它的出现导致了肿瘤转移基因及转移抑控作用的基因，它的出现导致了肿瘤转移基因及转移抑制基因概念的形成。制基因概念
18、的形成。 Nm23 Nm23基因的缺乏与肿瘤转移密切相关。但在结肠基因的缺乏与肿瘤转移密切相关。但在结肠癌、癌、N N母细胞瘤、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、子宫内膜母细胞瘤、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、喉癌等，癌、喉癌等，Nm23Nm23基因表达水平缺失与肿瘤是否转移及基因表达水平缺失与肿瘤是否转移及临床预后无关，说明人们对临床预后无关，说明人们对Nm23Nm23的全面认识远未完成，的全面认识远未完成，需扩大研究范围并深入进行研究。需扩大研究范围并深入进行研究。（四）肿瘤侵袭诱导基因（四）肿瘤侵袭诱导基因（TIAM-1） TIAM-1TIAM-1位于人位于人2121号染色体号染色体q2
19、2q22带上，含两个带上，含两个外显子一个内含子，外显子一个内含子，cDNAcDNA长约长约7.37.3KbKb ，编码，编码15911591氨基酸的蛋白。氨基酸的蛋白。TIAM-1TIAM-1蛋白可能是蛋白可能是RacRac和和/ /或或RhoRho活性调节因子，后两者为活性调节因子，后两者为rasras超家族。超家族。TIAM-1-rasTIAM-1-ras信号传导通路影响细胞骨架、细胞信号传导通路影响细胞骨架、细胞粘附和运动。所以粘附和运动。所以TIAM-1TIAM-1在肿瘤发展，侵袭和在肿瘤发展，侵袭和转移中发挥重要作用。转移中发挥重要作用。 （五）（五）KAI1CD82 与与CD82
20、CD82结构相同，是一种高度糖基化的细结构相同，是一种高度糖基化的细胞膜蛋白，参与调控细胞粘附、迁移、增殖、胞膜蛋白，参与调控细胞粘附、迁移、增殖、分化有关，并最终抑制肿瘤的转移。分化有关，并最终抑制肿瘤的转移。KAI1KAI1是一是一种通用的转移抑制基因，在体内分布广泛，能种通用的转移抑制基因，在体内分布广泛，能抑制肝癌、直肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、抑制肝癌、直肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等的转移。膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等的转移。 （六）（六）Raf激酶抑制蛋白激酶抑制蛋白 (Raf kinase inhibitory protein，RKIP) RK
21、IPRKIP可以与可以与Raf-MEK1Raf-MEK12 2和核因子和核因子- -B(nuclear B(nuclear factor-Kappa Bfactor-Kappa B，NF-B)NF-B)诱导激酶诱导激酶-1-1结合，改变结合，改变生长生长因子激活激酶因子激活激酶-1-1的结构，从而促进肿瘤细胞的凋亡，抑制的结构，从而促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的转移、血管浸润。另外，蛋白激酶肿瘤细胞的转移、血管浸润。另外，蛋白激酶C C可以使可以使RKIPRKIP蛋白的蛋白的153153位丝氨酸磷酸化，使位丝氨酸磷酸化，使RKIPRKIP蛋白失活，因蛋白失活，因而，蛋白激酶而，蛋白激酶C
22、C和和RKIPRKIP蛋白一起可选择性抑制蛋白一起可选择性抑制Raf-1Raf-1的活的活性。性。 （七）（七）Kiss1 Kiss1Kiss1能抑制转移细胞集落形成。利用荧光能抑制转移细胞集落形成。利用荧光标记技术，发现含标记技术，发现含Kiss1Kiss1的黑色素瘤转移细胞能的黑色素瘤转移细胞能到达转移的靶器官组织，但只表现为单个细胞到达转移的靶器官组织，但只表现为单个细胞而不能形成瘤组织，表明它们在转移点的生长而不能形成瘤组织，表明它们在转移点的生长受到抑制。同时受到抑制。同时Kiss1Kiss1能抑制胃癌、肝癌、鳞状能抑制胃癌、肝癌、鳞状上皮食道癌、胰腺癌等的转移。上皮食道癌、胰腺癌等
23、的转移。（八）乳腺癌转移抑制剂（八）乳腺癌转移抑制剂 (breast cancer metastasis suppressor 1，BRMS 1) BRMS1BRMS1位于位于1 1lq13lq13，在黑色素瘤和乳腺癌肿在黑色素瘤和乳腺癌肿瘤细胞中，瘤细胞中，BRMS1BRMS1的表达能恢复细胞之间正常的的表达能恢复细胞之间正常的缝隙连接，说明缝隙连接，说明BRMS1BRMS1与细胞之间的信号传递有与细胞之间的信号传递有关。体外实验表明，失去正常的缝隙连接可促进关。体外实验表明，失去正常的缝隙连接可促进肿瘤转移，缝隙连接对生长起负相调控作用。肿瘤转移，缝隙连接对生长起负相调控作用。（九）（九）
24、Rho GDP分裂抑制剂分裂抑制剂2 (RhoGDI ) RhoGDI RhoGDI 表达的蛋白在白细胞、上皮细胞中表达的蛋白在白细胞、上皮细胞中水平很高，而在癌细胞中含量很低，甚至检测不水平很高，而在癌细胞中含量很低，甚至检测不到，到，RhoGDIRhoGDI：mRNAmRNA水平与膀胱癌的侵袭和转移有水平与膀胱癌的侵袭和转移有关。关。RhoRho和和Rac GTPRac GTP酶位于细胞的表面，参与细胞酶位于细胞的表面，参与细胞骨架重塑，而后者又与侵袭和细胞之间的相互作骨架重塑，而后者又与侵袭和细胞之间的相互作用有关。用有关。（十）（十）MAPK的激酶的激酶(MKK4JNKK1SEK1)
25、MKK4MKK4能抑制能抑制SKOV3iplSKOV3ipl细胞株在转移点生细胞株在转移点生长，形成转移细胞集落，同样的结果也见于前长，形成转移细胞集落，同样的结果也见于前列腺癌、肺癌、胰腺癌和胃癌等。列腺癌、肺癌、胰腺癌和胃癌等。MKK4MKK4是有丝是有丝分裂蛋白激酶分裂蛋白激酶( (MAPK)MAPK)的激酶，是的激酶，是MAPKMAPK信号传递信号传递级联放大反应中的一员，参与细胞的应激反级联放大反应中的一员，参与细胞的应激反应，并调节细胞的增殖、分化和凋亡。应，并调节细胞的增殖、分化和凋亡。 （十一）分化相关基因（十一）分化相关基因1（ Drg-1） 用用Drg-1Drg-1转染转染
26、SW620SW620，发现它能增加内皮细发现它能增加内皮细胞的分化，并具有形态学与分子生物学的改胞的分化，并具有形态学与分子生物学的改变。最近变。最近BandyopadhyayBandyopadhyay等发现，在人类前列腺等发现，在人类前列腺癌细胞中，癌细胞中， DrgDrg也具有抑制肿瘤转移的作用，也具有抑制肿瘤转移的作用，其表达与其表达与GleasonGleason分级成反比。分级成反比。二、细胞粘附因子与肿瘤转移二、细胞粘附因子与肿瘤转移粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。的膜表面糖蛋白。肿瘤转移
27、侵袭过程中的粘附类型肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附：同型粘附 、异型粘附、异型粘附 、肿、肿瘤细胞与瘤细胞与ECMECM的粘附。的粘附。 粘附分子种类粘附分子种类 ：1 1、整合素、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质（体为细胞外基质（ECMECM）成分，主要功能是参成分，主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECMECM的结合的结合等等 。整合素与肿瘤的关系具有两重性：整合素与肿瘤的关系具有两重性：在肿瘤发生早期，整合素表达的降低可导致在肿瘤发生早期，整合素表达的降低可导致肿瘤细胞与基底膜或肿瘤细胞与
28、基底膜或ECMECM成分的粘附作用减弱，成分的粘附作用减弱，这有利于肿瘤在局部的增殖扩展这有利于肿瘤在局部的增殖扩展 。在肿瘤细胞进入循环后，整合素表达的增多在肿瘤细胞进入循环后，整合素表达的增多有利于肿瘤细胞粘附于脉管内皮，继而发生侵有利于肿瘤细胞粘附于脉管内皮，继而发生侵袭、转移袭、转移 。2、钙依赖粘附素（、钙依赖粘附素（cadherins）包括包括E-cadherinE-cadherin、N-cadherinN-cadherin和和P-cadherinP-cadherin三三个亚类个亚类 ，主要参与介导同型细胞间的粘附作，主要参与介导同型细胞间的粘附作用。用。 E-cadherin E
29、-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相的表达与肿瘤转移潜能呈负相关关 。3、选择素、选择素包括选择素包括选择素P P（P-selectinP-selectin）、）、选择素选择素E E（E-E-selectinselectin）和选择素和选择素L L（L-selectinL-selectin）三个成三个成员，表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小员，表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面。介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子板表面。介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合。的结合。肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特
30、定脏器脉集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。管内皮的粘附结合都有选择素的参与。4、免疫球蛋白类粘附因子、免疫球蛋白类粘附因子主要参与细胞之间的粘附主要参与细胞之间的粘附 与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种：与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种：ICAM-1 ICAM-1 ：ICAM-1ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T T细胞细胞和和NKNK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移。细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移。VCAM-1VCAM
31、-1：参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器。器。NCAMNCAM：它的功能为信息传导和调控细胞生长，其缺它的功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控。失可能导致细胞生长失控。5、CD44分子分子是由单一基因编码的一类具有高度异质性的单链膜表面糖是由单一基因编码的一类具有高度异质性的单链膜表面糖蛋白。蛋白。介导多种细胞与细胞、细胞与介导多种细胞与细胞、细胞与ECMECM之间的粘附作用。之间的粘附作用。根据是否含有变异体外显子编码序列，将根据是否含有变异体外显子编码序列，将CD44CD44粘附因子分粘附因子分为标准为标准CD44CD44（CD4
32、4CD44S S）和和CD44CD44拼接变异体（拼接变异体（CD44CD44V V）两种类别。两种类别。 已发现，人类黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、乳腺癌和脑部转已发现，人类黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、乳腺癌和脑部转移性肿瘤等除可表达移性肿瘤等除可表达CD44CD44S S外，均表达不同外，均表达不同CD44CD44V V，而相应的而相应的良性肿瘤或正常组织则表达、或仅偶尔表达极少量良性肿瘤或正常组织则表达、或仅偶尔表达极少量CD44CD44V V。因此，对肿瘤因此，对肿瘤CD44CD44表达的分析有助于评价肿瘤的转移潜能表达的分析有助于评价肿瘤的转移潜能和判断患者预后。和判断患者预后。1、基质金属蛋
33、白酶（、基质金属蛋白酶（MMPs）MMPMMP可水解不同类型的胶原蛋白、可水解不同类型的胶原蛋白、LNLN、FNFN、弹弹力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白，从而在力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白，从而在ECMECM降降解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用 。MMPMMP可被特异性金属蛋白酶抑制因子（可被特异性金属蛋白酶抑制因子（TIMPTIMP）抑制抑制 。人类人类TIMPTIMP家族主要有家族主要有TIMP-1TIMP-1、TIMP-2TIMP-2和和TIMP-3TIMP-3三个成员三个成员 。TIMPTIMP可有效抑制多种肿瘤细胞的可有效抑制多种肿瘤细胞的ECMEC
34、M降解能力降解能力和体外侵袭能力和体外侵袭能力 。第四节第四节蛋白降解酶与肿瘤转移蛋白降解酶与肿瘤转移2、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶：包括包括纤维蛋白溶解酶原激活因子纤维蛋白溶解酶原激活因子（PAPA），），白细胞弹力蛋白酶白细胞弹力蛋白酶和和组织蛋白酶组织蛋白酶G G。PAPA可将纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶，后可将纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶，后者可溶解纤维蛋白、者可溶解纤维蛋白、FNFN、LNLN、蛋白多糖核心蛋白等成蛋白多糖核心蛋白等成分。并且可促使胶原酶原变为活性的胶原酶共同参与分。并且可促使胶原酶原变为活性的胶原酶共同参与对基质的酶解作用。对基质的酶解作用。PAPA
35、包括组织型（包括组织型（t-PAt-PA）和尿激酶型（和尿激酶型（u-PAu-PA）两类，二两类，二者均有较强的激活纤维蛋白溶解酶原的作用。者均有较强的激活纤维蛋白溶解酶原的作用。 在肿瘤的病理过程中，在肿瘤的病理过程中，t-PAt-PA可促使肿瘤细胞降解细胞可促使肿瘤细胞降解细胞外基质，而外基质，而u-PAu-PA促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在参与细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞外基质在参与细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织重建等过程。降解和组织重建等过程。 产生产生PAPA的细胞常同时产生的细胞常同时产生PAPA抑制因子（抑制因子（PA
36、IPAI），），目前发目前发现有三种现有三种PAIPAI在机体内发挥重要作用在机体内发挥重要作用。 PAIPAI可抑制可抑制PAPA的作用，从而起到控制和阻断肿瘤侵袭转的作用，从而起到控制和阻断肿瘤侵袭转移的作用。移的作用。 PAI-1PAI-1可由多种细胞产生，存在于血小板、血浆，为可由多种细胞产生，存在于血小板、血浆，为u-u-PAPA的主要抑制剂。的主要抑制剂。PAI-1PAI-1也广泛存在于肿瘤细胞周围组也广泛存在于肿瘤细胞周围组织中以及肿瘤实质内，它能使织中以及肿瘤实质内，它能使PAPA失活，从而阻断肿瘤失活，从而阻断肿瘤转移的许多关键生物过程转移的许多关键生物过程 。PAI-2PA
37、I-2（46.6KD46.6KD）主要表达于单核巨噬细胞系统，在部主要表达于单核巨噬细胞系统，在部分肿瘤中高表达，但对不同肿瘤其意义有所不同。分肿瘤中高表达，但对不同肿瘤其意义有所不同。PN-1PN-1抑制抑制PAPA的特异性不如的特异性不如PAI-1PAI-1和和PAI-2PAI-2，但可快速抑但可快速抑制凝血酶、胰酶和纤维蛋白溶解酶。制凝血酶、胰酶和纤维蛋白溶解酶。 3、半胱氨酸蛋白酶 如肿瘤相关胰蛋白酶原，如肿瘤相关胰蛋白酶原，肝素酶肝素酶、组织蛋白酶、组织蛋白酶B B、组织蛋白酶组织蛋白酶D D和组织蛋白酶和组织蛋白酶L L等均在肿瘤侵等均在肿瘤侵袭和基质降解中起到相应的作用。袭和基质
38、降解中起到相应的作用。ECMECM水解酶还参与调节肿瘤的血管生成。水解酶还参与调节肿瘤的血管生成。总之，细胞的遗传特性和环境因素影响着肿瘤总之，细胞的遗传特性和环境因素影响着肿瘤细胞与宿主细胞的蛋白水解酶的产生和分泌，细胞与宿主细胞的蛋白水解酶的产生和分泌，影响着肿瘤的侵袭与转移。对影响蛋白水解酶影响着肿瘤的侵袭与转移。对影响蛋白水解酶表达的生物活性因子的深入研究，将使肿瘤侵表达的生物活性因子的深入研究，将使肿瘤侵袭和转移的分子机理更加明确。袭和转移的分子机理更加明确。另一方面，鉴定肿瘤细胞和宿主细胞的蛋白水另一方面，鉴定肿瘤细胞和宿主细胞的蛋白水解酶及其抑制因子的表达水平将有助于预测肿解酶及
39、其抑制因子的表达水平将有助于预测肿瘤的侵袭转移能力和预后的判断。瘤的侵袭转移能力和预后的判断。第五节血管生成与肿瘤转移 肿瘤血管形成肿瘤血管形成( (angiogenesis) angiogenesis) 是指肿瘤细是指肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。过程。 肿瘤血管形成是肿瘤发生、生长和浸润与转肿瘤血管形成是肿瘤发生、生长和浸润与转移的重要条件。随着对肿瘤发生机制研究的不断移的重要条件。随着对肿瘤发生机制研究的不断深入深入, ,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的重要地位及肿瘤血管形成在肿瘤发展中的重要地位及抗血管生成治疗肿瘤的作用成为肿
40、瘤治疗的一个抗血管生成治疗肿瘤的作用成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。 肿瘤血管生成过程肿瘤血管生成过程 1 1、血管扩张、通透性增加血管扩张、通透性增加 2 2、内皮细胞增殖和迁移内皮细胞增殖和迁移 3 3、管腔的形成管腔的形成肿瘤新生血管的特点肿瘤新生血管的特点肿瘤血管生成的调解肿瘤血管生成的调解第五节第五节血管生成与肿瘤转移血管生成与肿瘤转移 病理的血管形成，特别是肿瘤条件下的血管病理的血管形成，特别是肿瘤条件下的血管形成呈持续、失控性的
41、过程。形成呈持续、失控性的过程。生理条件下严格受控生理条件下严格受控血管发生血管发生胚胎发育形成原始血管结构胚胎发育形成原始血管结构出芽方式继续增生分化出新生血管出芽方式继续增生分化出新生血管血管形成血管形成血管生成血管生成毛细血管基底膜降解毛细血管基底膜降解, ,ECEC迁移、增殖迁移、增殖形成管状结构，基底膜及血流贯通形成管状结构，基底膜及血流贯通一、肿瘤血管生成过程一、肿瘤血管生成过程 血管形成过程血管形成过程（1 1）原血管基底膜的酶解；（）原血管基底膜的酶解；（2 2）内皮细胞的迁移；）内皮细胞的迁移；（3 3）内皮细胞的增殖；（）内皮细胞的增殖；（4 4）新生毛细血管的成熟器官化构
42、建。）新生毛细血管的成熟器官化构建。 From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.内皮细胞未分化细胞血 管 生 成血 管 新 生细胞分裂细胞分裂血管新生和血管生成肿瘤无血管形成的支持就不能进一步增长肿瘤无血管形成的支持就不能进一步增长肿瘤生长过程肿瘤生长过程肿瘤生长休眠期肿瘤生长休眠期直径直径 12mm瘤体积增大瘤体积增大, ,浸润、转移浸润、转移有诱导血管形成的能力有诱导血管形成的能力血管前期血管前期血管期血管期 肿瘤血管形成这一过程既受机体
43、神经内分泌因肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响，又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长素影响，又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。因子调控。局限生长的局限生长的 小肿瘤小肿瘤肿瘤持续生长并肿瘤持续生长并 发生扩散发生扩散血管血管新生新生 肿瘤新生血管二、肿瘤新生血管的特点失控性失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10%20%的肿的肿瘤血管内皮细胞始终处于瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态合成状态,这种持续的血管生成是由肿瘤组这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。织血管生成生长因子持续高
44、水平释放造成的。不成熟性不成熟性：不规则、窦状壁薄、：不规则、窦状壁薄、BMBM膜厚薄不膜厚薄不一、断裂、碎片或缺乏一、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微结构中管内皮细胞超微结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉，不具收缩功能，不受神经体液调节。或小静脉，不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用对正常血管有活性的物质对该血管不起作用( (乙乙酰胆碱、血管紧张素酰胆碱、血管紧张素、温度）。、温度）。血管异常生长血管异常生长 肿
45、瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖长不同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。不均匀有关。新生的新生的CapCap从肿瘤外围长入肿瘤中，并相互吻合形从肿瘤外围长入肿瘤中，并相互吻合形成外围血管网，再进一步分支进入肿瘤深部；成外围血管网，再进一步分支进入肿瘤深部；新生的新生的CapCap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，肿瘤细胞分裂增殖直接形成肿瘤血管，随肿瘤支，肿瘤细胞分裂增殖直接形成肿瘤血管，随肿瘤长大血管不断地向外延伸，并与外围长大血管不断地向外延伸
46、，并与外围CapCap网相连。网相连。一般认为外周血管丰富时，中央血管少，而中央血一般认为外周血管丰富时，中央血管少，而中央血管丰富时，外围血管则少。血管丰富区管丰富时，外围血管则少。血管丰富区热点热点 在肿瘤血管形成前期与机体内原先的血管在肿瘤血管形成前期与机体内原先的血管采取采取了了共生共生方式，而不是相互抵抗破坏方式，而不是相互抵抗破坏,因而没有引起因而没有引起中央坏死，血管外周也没有血管生成中央坏死，血管外周也没有血管生成。肿瘤中血供与血流速度不同肿瘤中血供与血流速度不同肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各区血供不尽相同，半坏死区与
47、坏死区血流区，各区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非坏死区血流速度可以快于正常明显减少减慢，非坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值低于小肿瘤，在大组织。大肿瘤血流速度的均值低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤中实际肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤中实际增加的效应血管管径小，血流慢，营养耗尽。增加的效应血管管径小，血流慢，营养耗尽。癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死在肿瘤周围内皮细胞在肿瘤周围内皮细胞增生指数增生指数为为2.2，肿瘤细胞增生指数，肿瘤细胞增生指数为为7.3。同样小鼠瘤细胞。同样小鼠瘤
48、细胞22小时更新一代，血管内皮细胞小时更新一代，血管内皮细胞的增殖是的增殖是50小时更新一代。小时更新一代。用显微分光光度计研究肿瘤血流的质与量，其中红细胞常用显微分光光度计研究肿瘤血流的质与量，其中红细胞常出现完全性脱氧，瘤内约出现完全性脱氧，瘤内约1040仅为内皮细胞所构成的仅为内皮细胞所构成的血管，无相应的营养血流，血管，无相应的营养血流，氧利用率很低氧利用率很低。癌细胞增生、癌内缺乏淋巴管网，瘤体间流体静脉压升癌细胞增生、癌内缺乏淋巴管网，瘤体间流体静脉压升高、压迫小血管，高、压迫小血管，使瘤内血流量仅为正常的使瘤内血流量仅为正常的110瘤细胞无氧酵解产生大量瘤细胞无氧酵解产生大量H+
49、，使肿瘤中存在着不同程度的使肿瘤中存在着不同程度的低营养、低低营养、低PH值、低氧的三低细胞群值、低氧的三低细胞群。肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。较大的癌块中间动、静脉分支吻合可形成血管较大的癌块中间动、静脉分支吻合可形成血管湖，这些统称为湖，这些统称为肿瘤相关性血管病变肿瘤相关性血管病变。血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特性性，主要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成，主要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原
50、成分或分或/与代谢特点上。在某些器官的肿瘤组织与代谢特点上。在某些器官的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原性中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原性（如脑、卵巢、肺癌的血管内皮细胞具有这些肿（如脑、卵巢、肺癌的血管内皮细胞具有这些肿瘤细胞表达的抗原），说明内皮细胞表面抗原来瘤细胞表达的抗原），说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移时的选择性粘附、体液源的部位可能在肿瘤转移时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用。或由这些肿瘤细因子的区域性释放中发挥作用。或由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。胞演化为内皮细胞。血管形成新方式血管形成新方式-拟血管生成拟血管生成1999年美国年美
