1、1.2简介简介l在高血压中，左心室肥厚在高血压中，左心室肥厚(LVH)首先是一个有效的代偿过程，首先是一个有效的代偿过程，它代表着心室对增加的室壁应力的适应性它代表着心室对增加的室壁应力的适应性lFramingham研究表明，以心电图作为检测手段，一般人群样研究表明，以心电图作为检测手段，一般人群样本的本的LVH的患病率是很低的的患病率是很低的(约约3%)l运用超声心动图技术检测证实运用超声心动图技术检测证实Framingham研究对象中研究对象中LVH的的发病率由发病率由30岁以下人群的岁以下人群的5%增加到了增加到了70岁以上人群的岁以上人群的50%lFramingham研究数据显示，由超
2、声心动图发现的研究数据显示，由超声心动图发现的LVH发病率发病率在轻度高血压患者中为在轻度高血压患者中为15-20%,在中重度高血压患者中有进一在中重度高血压患者中有进一步的增加步的增加(Kannel, 1983)3LVM和血压和血压l由超声心动图测量的左心室心肌重量由超声心动图测量的左心室心肌重量(LVM)和诊所血压之间的关系通常并不明显和诊所血压之间的关系通常并不明显l24小时血压记录数据显示，小时血压记录数据显示，LVM和每日平均和每日平均血压的关系更加密切血压的关系更加密切4LVH和血液动力学以外的因素和血液动力学以外的因素 年龄、性别、种族、体重指数、糖尿病和饮食年龄、性别、种族、体
3、重指数、糖尿病和饮食中盐的摄入等这些血液动力学以外的因素可能会决定中盐的摄入等这些血液动力学以外的因素可能会决定高血压患者是否进展为高血压患者是否进展为LVH以及以及LVM增加的程度。增加的程度。(Schmieder, 2005)5LVH和其他心脏危险因素和其他心脏危险因素6LVH和遗传因素和遗传因素 遗传因素也可能对遗传因素也可能对LVM产生有力的影响；事实上产生有力的影响；事实上,与异卵双生儿相比，同卵双生儿的与异卵双生儿相比，同卵双生儿的LVM值更加接近值更加接近 (Post et al. 1997)7左心室心肌重量左心室心肌重量(LVM) J Hypertens 2007 25：941
4、-7 与一系列同轴左室几何形状相关的不相称的左与一系列同轴左室几何形状相关的不相称的左室心肌重量会导致左室舒张的延迟和收缩性能的降室心肌重量会导致左室舒张的延迟和收缩性能的降低。相对于低。相对于LVH，不相称的，不相称的LVM更能够准确的识别更能够准确的识别出左室几何形状和功能的异常出左室几何形状和功能的异常8LVH 独立危险因素独立危险因素l心脏病发病与死亡的独立危险因素心脏病发病与死亡的独立危险因素-1971 JAMAl充血性心力衰竭、心肌梗死、卒风、心律失常、心源性猝死的充血性心力衰竭、心肌梗死、卒风、心律失常、心源性猝死的独立危险因素独立危险因素l高血压患者心脏损害的一个重要标志高血压
5、患者心脏损害的一个重要标志lFramingham 研究发现研究发现LVH是心血管死亡的独立危险因素：即是心血管死亡的独立危险因素：即使在校正像血压这样的危险因素之后，回波左室心肌重量增加使在校正像血压这样的危险因素之后，回波左室心肌重量增加50 g，相对危险比在男性和女性分别为，相对危险比在男性和女性分别为1.73和和2.12N Engl J Med 1990; 322: 1561-1566lECG: 首选首选(?)、 传统、常规评估方法传统、常规评估方法 低灵敏度低灵敏度: 低于低于 50%; 可接受的特异性程度可接受的特异性程度: 85100% 经济、可重复、可广泛应用经济、可重复、可广泛
6、应用l许多研究证实，在高血压人群许多研究证实，在高血压人群LVH分级中，体重指数分级中，体重指数与心电图敏感性的降低有关与心电图敏感性的降低有关l与与Cornell 指数的电压连续乘积不同，指数的电压连续乘积不同， Sokolow-Lyon 指数可能低估了高指数可能低估了高BMI人群的人群的LVH发病率发病率9LVH的评估方法：的评估方法：ECG10LVH的评估方法：的评估方法： UCG 心脏损害的实验室评估结果提到，心脏损害的实验室评估结果提到，LVH在高血压在高血压人群中是非常普遍的人群中是非常普遍的(53%) 人类高血压杂志人类高血压杂志2009-11-12 在线发表在线发表11l根据根
7、据ASE 推荐或推荐或Penn 惯例惯例，适当的评估方法包括，适当的评估方法包括通过左室内径和左室壁厚度计算得到的通过左室内径和左室壁厚度计算得到的LVM (依据依据M-模式和模式和/或或2D图像图像) l ESH/ESC指南指出，指南指出， BSA阈值阈值125 g/m2 (男性男性)和和110 g/m2 (女性女性) 可能是可能是LVH的一种保守评估方法的一种保守评估方法(Mancia et al. 2007)LVH的评估方法：的评估方法： UCG12l组织多普勒效应组织多普勒效应(研究心肌内速率、时距、研究心肌内速率、时距、 使张力和应使张力和应变速率分析成为可能变速率分析成为可能)l完
8、整的反向散射完整的反向散射(分析心肌分贝反射性变化分析心肌分贝反射性变化) l经胸廓的多普勒效应导出的冠状动脉流量储备经胸廓的多普勒效应导出的冠状动脉流量储备 (量化冠量化冠状动脉对充血性刺激的扩张性应答状动脉对充血性刺激的扩张性应答)l静脉注射心肌内对比剂回波超声心动描计静脉注射心肌内对比剂回波超声心动描计 (动力学研究动力学研究超声对比剂微泡在心肌内的水平超声对比剂微泡在心肌内的水平) 133D 超声心动图超声心动图 即时的三维空间即时的三维空间 (3-D)超声心动图可以更加精确超声心动图可以更加精确的评估左室体积和重量的评估左室体积和重量14MRIl在过去的十年，心血管在过去的十年，心血
9、管MRI以一种非侵入性的成像形式出现，以一种非侵入性的成像形式出现，它可以提供心脏的任何平面上的高分辨率图像它可以提供心脏的任何平面上的高分辨率图像l它正在成为一系列心血管疾病诊断和治疗的有价值的工具它正在成为一系列心血管疾病诊断和治疗的有价值的工具l这种技术定量这种技术定量LVM 的特点：的特点：无与伦比的空间分辨率无与伦比的空间分辨率3D心脏重建心脏重建;不需要左室形状的几何学假设不需要左室形状的几何学假设15不同的不同的LVH评估方法的优缺点总结评估方法的优缺点总结 ECG ECHO 3D ECHO MRI 敏感性敏感性 + + + + 特异性特异性 + + + + 复现性复现性 + +
10、 + + 预后症状预后症状 + + - - 显著性显著性 实用性实用性 + + + + 成本成本 + + + +LVH的评估方法的评估方法16lI型前胶原羧基端前肽型前胶原羧基端前肽(PIP)lIII型前胶原羧基端前肽型前胶原羧基端前肽 (PIIIP) lI型胶原羧基端端肽型胶原羧基端端肽 (CITP) 是胶原降解和基质组织是胶原降解和基质组织因子标记物因子标记物lI型金属蛋白酶型金属蛋白酶 (TIMP I) l心肌营养蛋白心肌营养蛋白-1(CT-1)，白介素，白介素-6家族中的一员家族中的一员LVH循环标记物循环标记物17LVH和脑利钠肽和脑利钠肽, N-末端脑利钠肽末端脑利钠肽l用钠尿肽作
11、为标准来筛选出用钠尿肽作为标准来筛选出LVH和左室收缩功能障和左室收缩功能障碍的患者人群：结果来自碍的患者人群：结果来自Dallas 心脏研究心脏研究 lN-末端脑利钠肽能够预测出末端脑利钠肽能够预测出LVH患者的死亡率患者的死亡率 1. Am Heart J. 2009 Apr;157(4):746-53.2. Int J Cardiol. 2009 Apr 6.18lLVH的两个最主要的触发机制就是生物力学应力机制和神经体液因的两个最主要的触发机制就是生物力学应力机制和神经体液因素。我们普遍认为素。我们普遍认为LVH是对增加的后负荷的一个是对增加的后负荷的一个“适应性适应性”过程。过程。L
12、aplace法则认为，由后负荷诱发的收缩期室壁压力会被增加的室壁法则认为，由后负荷诱发的收缩期室壁压力会被增加的室壁厚度抵消掉，这就是高血压疾病的一个主要特征厚度抵消掉，这就是高血压疾病的一个主要特征l 那么，是什么样的生物力学应力机制启动了心肌肥厚应答的过程？那么，是什么样的生物力学应力机制启动了心肌肥厚应答的过程？确切机制我们仍不清楚。在心肌细胞膜上存在电压敏感性离子通道确切机制我们仍不清楚。在心肌细胞膜上存在电压敏感性离子通道,细胞表面的整合蛋白、胞内具有收缩作用的结构和胞核所构成的相细胞表面的整合蛋白、胞内具有收缩作用的结构和胞核所构成的相互作用的统一整体似乎可以解释心肌细胞对机械应力
13、的应答反应互作用的统一整体似乎可以解释心肌细胞对机械应力的应答反应19LVH的机制：神经体液因素的机制：神经体液因素l肌细胞舒张可以诱导一系列生长因子的合成和分泌肌细胞舒张可以诱导一系列生长因子的合成和分泌l这些生长因子包括这些生长因子包括I型胰岛素样生长因子型胰岛素样生长因子, 血管紧张素血管紧张素II, 醛固酮醛固酮, 去甲肾上腺素和内皮素去甲肾上腺素和内皮素-1l此外此外,机械性舒张可以直接激活心肌细胞血管紧张素机械性舒张可以直接激活心肌细胞血管紧张素II 受体受体20LVH：病理生理学：病理生理学21LVH：舒张功能障碍：舒张功能障碍l舒张功能障碍意味着肌原纤维不能够迅速的或完全的回舒
14、张功能障碍意味着肌原纤维不能够迅速的或完全的回复到静息时的长度，心室在压力低的时候无法使血液回复到静息时的长度，心室在压力低的时候无法使血液回流，如果此时动脉的压力不增高，流，如果此时动脉的压力不增高， 那么，心室充盈就会那么，心室充盈就会延迟或不完全延迟或不完全l在社区充血性心力衰竭的人群中，舒张期心力衰竭所占在社区充血性心力衰竭的人群中，舒张期心力衰竭所占的比例接近的比例接近50%。在这些人群中，高血压已经成为最普。在这些人群中，高血压已经成为最普遍的特征遍的特征 22LVH：舒张功能障碍：舒张功能障碍比较收缩性心衰和舒张性心衰的左室结构和功能差异比较收缩性心衰和舒张性心衰的左室结构和功能
15、差异“舒张期舒张期”心衰心衰“收缩期收缩期”心衰心衰舒张功能障碍舒张功能障碍+收缩功能障碍收缩功能障碍+左心室扩大左心室扩大/+LVHLVH向心性向心性离心性离心性主动脉僵硬主动脉僵硬+失代偿失代偿急性急性慢性慢性/亚急性亚急性Fukuta H, Little WC.et al.Prog Cardiovasc Dis 2007;49:229-240.23LVH和舒张性心力衰竭和舒张性心力衰竭l关于为什么有些舒张性心力衰竭的患者能保持正常的关于为什么有些舒张性心力衰竭的患者能保持正常的射血分数我们理解的并不十分清楚，至今没有令人信射血分数我们理解的并不十分清楚，至今没有令人信服的循证医学治疗依据
16、可供选择来治疗这类病人服的循证医学治疗依据可供选择来治疗这类病人l考虑到心衰的任何一种形式都会导致不良的预后，早考虑到心衰的任何一种形式都会导致不良的预后，早期认识和治疗高血压势在必行期认识和治疗高血压势在必行Gaddam KK et al.Medical Clinics of North America. 2009 May;93(3):665-80.24l局部缺血诱发的高血压损害似乎是由于冠脉血流储备减少和局部缺血诱发的高血压损害似乎是由于冠脉血流储备减少和心内膜下以及微血管局部缺血导致的，原因如下：心内膜下以及微血管局部缺血导致的，原因如下：血管周围和间质纤维化导致的冠状小血管收缩血管周围
17、和间质纤维化导致的冠状小血管收缩内皮细胞介导的冠脉阻力血管舒张功能失调内皮细胞介导的冠脉阻力血管舒张功能失调冠脉内腔面积和局部冠脉内腔面积和局部左心室心肌重量的比例失调左心室心肌重量的比例失调室壁应力的增加室壁应力的增加心内膜下心内膜下/心外膜下血流比的减少心外膜下血流比的减少冠脉提前舒张血流的损害冠脉提前舒张血流的损害心内膜下毛细血管密度的减少心内膜下毛细血管密度的减少25冠状动脉血流储备冠状动脉血流储备1. Am J Cardiol 1996; 77: 579-601.2. Am J Cardiol 1984; 53: 120-126.26l由于心肌内冠状动脉血管的改变、冠脉小血管张力由于
18、心肌内冠状动脉血管的改变、冠脉小血管张力的增加、心肌肥厚时异常的血管增生、内皮功能紊的增加、心肌肥厚时异常的血管增生、内皮功能紊乱或过强的血管收缩等原因乱或过强的血管收缩等原因l微循环血管床的总体最大横截面积减少微循环血管床的总体最大横截面积减少l从而可能导致其对高血压所造成的生理性和药理性从而可能导致其对高血压所造成的生理性和药理性刺激的最大流量应答受到限制刺激的最大流量应答受到限制 冠状动脉血流储备冠状动脉血流储备1. Circulation 1993; 88: 993-1003.2. Eur Heart J 1992; 13: 44-49.3. Circulation 1993; 87:
19、 86-93.27心肌纤维化心肌纤维化l已经证实归因于高血压的心肌肥厚伴有间质和血已经证实归因于高血压的心肌肥厚伴有间质和血管周围胶原纤维的过度沉积管周围胶原纤维的过度沉积l机械应力和体液基质，像是机械应力和体液基质，像是RAAS系统的各组成系统的各组成分、儿茶酚胺类物质、内皮素、分、儿茶酚胺类物质、内皮素、NO(一氧化氮一氧化氮)和和生长因子，也参与心肌纤维化的过程生长因子，也参与心肌纤维化的过程28心肌细胞内损害心肌细胞内损害l高血压疾病所导致的很多功能性改变都可以用心肌细胞内损害来高血压疾病所导致的很多功能性改变都可以用心肌细胞内损害来解释。已经证实，即使没有明显的解释。已经证实，即使没
20、有明显的LVH形成，左室充盈受损仍然形成，左室充盈受损仍然和低于正常的高能磷酸盐代谢水平有关和低于正常的高能磷酸盐代谢水平有关l高血压时，心肌细胞本身的收缩性能也会发生变化高血压时，心肌细胞本身的收缩性能也会发生变化l在患有高血压疾病的小鼠心肌细胞内，我们发现了在患有高血压疾病的小鼠心肌细胞内，我们发现了Ca2+的异常转的异常转运。这种异常和内皮素、肾素血管紧张素系统有关运。这种异常和内皮素、肾素血管紧张素系统有关l通过对组织的多普勒超声监测发现，部分早期舒张速率和心肌细通过对组织的多普勒超声监测发现，部分早期舒张速率和心肌细胞上胞上-肾上腺素受体的密度密切相关肾上腺素受体的密度密切相关Cir
21、culation 1999; 99: 2261-2267.29LVH与细胞凋亡与细胞凋亡 l与血压控制正常的大鼠相比，在自发性高血压大鼠增大的左室发与血压控制正常的大鼠相比，在自发性高血压大鼠增大的左室发现细胞凋亡增加现细胞凋亡增加l临床研究发现，在血管造影不显示冠脉疾病且心功能正常的原发临床研究发现，在血管造影不显示冠脉疾病且心功能正常的原发性高血压患者过度增大的心脏中，心肌细胞凋亡异常活跃性高血压患者过度增大的心脏中，心肌细胞凋亡异常活跃l在左室代偿性肥大到压力超负荷心力衰竭的进展过程中，细胞凋在左室代偿性肥大到压力超负荷心力衰竭的进展过程中，细胞凋亡也许发挥了重要的作用亡也许发挥了重要的
22、作用l压力超负荷、血管紧张素压力超负荷、血管紧张素II、醛固酮、醛固酮、 氧化应激和局部缺血可能氧化应激和局部缺血可能会与细胞凋亡的增加有关会与细胞凋亡的增加有关 Am J Physiol Heart Circ Physiol 1997; 272: 2313-2319Cardiovasc Res 2003; 59: 549-562.30进展为心衰进展为心衰 高血压性心脏疾病的普遍进展过程包括：首先，高高血压性心脏疾病的普遍进展过程包括：首先，高血压导致心室向心性肥大，随后，伴随心室扩大的继续发血压导致心室向心性肥大，随后，伴随心室扩大的继续发展，心脏收缩功能出现异常，左室射血分数也会减少展，心
23、脏收缩功能出现异常，左室射血分数也会减少31l早期的假说认为，当血液供应不能够满足增厚的心肌早期的假说认为，当血液供应不能够满足增厚的心肌层需要时，微血管就会发生局部缺血层需要时，微血管就会发生局部缺血l另外可能的解释包括伸缩蛋白的改变另外可能的解释包括伸缩蛋白的改变l伴随纤维化进程而来的细胞外基质的改变伴随纤维化进程而来的细胞外基质的改变l-肾上腺素途径活性的改变肾上腺素途径活性的改变进展为心衰的原因进展为心衰的原因32心律失常心律失常 l高血压疾病通常伴有各种各样的心律失常，如室上性早搏、房颤、高血压疾病通常伴有各种各样的心律失常，如室上性早搏、房颤、室性早搏二联律、室性心动过速、心源性猝
24、死等室性早搏二联律、室性心动过速、心源性猝死等l房颤是高血压患者室上性心律失常最常见的类型之一，男性和女性房颤是高血压患者室上性心律失常最常见的类型之一，男性和女性高血压患者发生房颤的风险比正常人群分别增加高血压患者发生房颤的风险比正常人群分别增加1.5倍和倍和1.4倍倍l一些研究提示，高血压患者人群中，日间和夜间平均收缩压水平、一些研究提示，高血压患者人群中，日间和夜间平均收缩压水平、左房尺寸、左室心肌重量、舒张功能障碍均与房颤的发生有关左房尺寸、左室心肌重量、舒张功能障碍均与房颤的发生有关l室性心律失常伴室性心律失常伴LVH也经常出现在高血压患者中也经常出现在高血压患者中l像非持续性室性心
25、动过速这样更加复杂的室性心律失常也常常出现像非持续性室性心动过速这样更加复杂的室性心律失常也常常出现在高血压伴在高血压伴LVH的患者中并且有证据表明它们能够使这些患者的猝的患者中并且有证据表明它们能够使这些患者的猝死发生率增加死发生率增加33高血压患者心律失常发生的原因高血压患者心律失常发生的原因l心内膜下心肌缺血心内膜下心肌缺血l心肌低灌注水平心肌低灌注水平l冠脉血流储备减少冠脉血流储备减少l心脏不规则肥大心脏不规则肥大l电压冲动的不匀传播电压冲动的不匀传播l心肌细胞本身改变心肌细胞本身改变l心肌纤维化心肌纤维化l心肌细胞的机械伸展心肌细胞的机械伸展l交感神经系统的过度激活交感神经系统的过度
26、激活34LVH和心率变异性和心率变异性lLVH患者的心率变异性显著降低，仅次于高血压患者的心率变异性显著降低，仅次于高血压 患者患者l心率变异性与心率变异性与LVM之间存在连续的反向关联性。心脏之间存在连续的反向关联性。心脏自发节律受损与自发节律受损与LVH患者的猝死发生相关患者的猝死发生相关 Br Heart J 1995;73:139-14435逆转逆转LVHl1980s:l近十年来积累了很多关于逆转实验性高血压患者和近十年来积累了很多关于逆转实验性高血压患者和原发性高血压患者原发性高血压患者LVH或或LVM的证据的证据36逆转逆转LVH各类抗高血压药物对逆转各类抗高血压药物对逆转LVH的
27、作用有差异吗？的作用有差异吗？B. DahlfB. Dahlf et al.Cardiology. 1992;81(4-5):307-1537逆转逆转LVHl此次分析包括此次分析包括109项严格按照标准执行的治疗性研究项严格按照标准执行的治疗性研究l研究表明，研究表明，ACEI、受体阻滞剂、钙拮抗剂、均可通过受体阻滞剂、钙拮抗剂、均可通过逆转室壁肥厚来减少逆转室壁肥厚来减少 LVM 并且并且ACEI效果最为显著。利效果最为显著。利尿剂主要通过减少左室内径来减少尿剂主要通过减少左室内径来减少LVM38ARB是最有效逆转是最有效逆转LVH的抗高血压药物的抗高血压药物Klingbeil, et al
28、. Am J Med. 2003;115(1): 41-6.对对80项原发性高血压患者的随机、双盲对照研究进行的荟萃分项原发性高血压患者的随机、双盲对照研究进行的荟萃分析，观察各种类型降压药物对于左心室重量的影响析，观察各种类型降压药物对于左心室重量的影响0-5-10-15-20利尿剂利尿剂阻滞剂阻滞剂CCBsACEIARBsLVMI降低百分数降低百分数 (%)*与与阻滞剂相比，阻滞剂相比，P0.05*-13%-10%-11%-6%-8%39来自来自945个中心以社区为基础的前瞻性、双盲、双模拟、个中心以社区为基础的前瞻性、双盲、双模拟、 随机、活性药物对照、平行对照研究随机、活性药物对照、平
29、行对照研究委员会主席委员会主席: B. Dahlf 副主席副主席: R.B. Devereux Dahlf B et al 2002; In Press.40LIFE研究表明：科素亚研究表明：科素亚显著逆转显著逆转LVHDahlf B et al. Lancet 2002;359:995-1003.-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell指数指数*Sokolow-Lyon指数指数自基线的平均改变自基线的平均改变 (%)氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %P0.10)l多元多元Meta-回归分析所有治疗，回归分析所有治疗， 受体阻滞剂治疗
30、对逆受体阻滞剂治疗对逆转转LVM来说消极的预测作用是显著的来说消极的预测作用是显著的(3.6%; P0.01),但是，同样的作用并没有在其他包括但是，同样的作用并没有在其他包括ARBs药物研究中药物研究中发现发现 44l总之总之, 在逆转在逆转LVM的作用比较中，的作用比较中， ARBs药物比药物比受受体阻滞剂显示出了更为强大的效应体阻滞剂显示出了更为强大的效应l不过，能证明不过，能证明 受体阻滞剂不足之处的证据似乎比受体阻滞剂不足之处的证据似乎比能证明能证明ARBs有优势的证据更为充分有优势的证据更为充分抗高血压治疗逆转抗高血压治疗逆转LVM2009结论结论45他汀类药物和他汀类药物和LVH
31、l瑞舒伐他汀对于高血压伴瑞舒伐他汀对于高血压伴LVH的患者无作用的患者无作用l一项前瞻性、随机、开放性、盲终点评估研究证实，一项前瞻性、随机、开放性、盲终点评估研究证实，他汀类药物除了可以使他汀类药物除了可以使LDL大幅度下降外对高血压和大幅度下降外对高血压和LVH患者无其他作用患者无其他作用Int J Cardiol. 2009 Aug 25. Epub ahead of print46问题问题l随着现有证据越来越多，我们应该把随着现有证据越来越多，我们应该把LVH作为高血压作为高血压患者治疗的一个靶点吗？如果是，那么，这个靶点是患者治疗的一个靶点吗？如果是，那么，这个靶点是应该独立于血压控制目标存在还是两者同时治疗？应该独立于血压控制目标存在还是两者同时治疗？l在逆转在逆转LVH方面，哪种药物更有效？现在的高血压药方面，哪种药物更有效？现在的高血压药物联用治疗策略，如何使严格的血压控制和逆转物联用治疗策略，如何使严格的血压控制和逆转LVH之间保持平衡？之间保持平衡？
