1、免疫病理学（Immunopathology）研究进展参考书(1)AbulK.Abbas,AndrewH.Lichtman,ShivPillai.Cellularandmolecularimmunology.ElsevierSaunderspublishing.2011(7thedition）(2)KennethM.Murphy.JanewaysImmunobiology.GarlandScience.2012(8thedition)(3)人卫出版社，研究生教材人卫出版社，研究生教材医学免疫学医学免疫学，2015Immunologyis the study of the ways in whic
2、h the body defends itself from infectious agents and other foreign substances in its environment.Immune system骨骨髓髓脾脾脏脏淋巴结淋巴结胸胸腺腺机体识别自我与非我物质，通过机体识别自我与非我物质，通过免疫应答来排斥非我的异物，以免疫应答来排斥非我的异物，以维护自身的稳定性。维护自身的稳定性。Immunology-The Basis of Medicinep the physiological functioning of the immune system in states of
3、both health and disease;p malfunctions of the immune system in immunological disorders;p the physical,chemical and physiological characteristics of the components of the immune system.主要的免疫细胞主要的免疫细胞免疫的核心免疫的核心“自我自我”（self）“非我非我”(nonself)免疫应答免疫应答immune response免疫耐受免疫耐受 immune tolerance)免疫系统功能的生理和病理表现免疫
4、系统功能的生理和病理表现 功能功能免疫防御免疫防御免疫稳定免疫稳定免疫监视免疫监视生理性反应生理性反应(有利有利)抵御、清除病原体抵御、清除病原体入侵入侵清除体内衰老、损清除体内衰老、损伤、变性的细胞伤、变性的细胞识别、清除体内突识别、清除体内突变的细胞变的细胞病理性反应病理性反应(有害有害)超敏反应超敏反应(过度过度)免疫缺陷免疫缺陷 (不足不足)自身免疫病自身免疫病(过度过度)发生肿瘤发生肿瘤(不足不足)ImmuneResponse免疫应答免疫应答 Innateimmuneresponse天然天然natural immune response non-specific immune res
5、ponseAdaptiveimmuneresponse适应性适应性acquired immune response specific immune response固有固有免疫免疫(innateimmunity)非特异非特异性防御入侵的病原体性防御入侵的病原体宿主抵御病原体入侵的第一道防线宿主抵御病原体入侵的第一道防线可启动适应性免疫应答，并参与适应性免疫的效应可启动适应性免疫应答，并参与适应性免疫的效应过程过程 适应适应性性免疫免疫(adaptiveimmunity)高度高度特异性特异性针对某一病原体针对某一病原体机体获得性、抗原特异性抗病原体感染机体获得性、抗原特异性抗病原体感染固有免疫（
6、先天免疫）和适应性免疫固有免疫（先天免疫）和适应性免疫Innate immune response Physiological barriers skin mucous membranes Phagocytosis polymorphonuclear leukocytes(PMN)monocytes/macrophages Natural killer(NK)cell Complement and acute phase proteins固有应答特点固有应答特点PRR识别识别PAMP无无clone性扩增性扩增迅速产生效应迅速产生效应无免疫耐受、无免疫记忆无免疫耐受、无免疫记忆单核单核-巨噬细胞
7、系统巨噬细胞系统Dendriticcells(DC)Dendritic cells were first described by Paul Langerhans(Langerhans cells)in the late nineteenth century.It wasnt until 1973,however,that the term dendritic cells was coined by Ralph M.Steinman and Zanvil A.Cohn.In 2007 Steinman was awarded the Albert Lasker Award for Basic
8、Medical Research for his discovery.Innate immune responseMacrophage Attacking E.coli 适应性免疫适应性免疫靶分子靶分子抗原抗原效应成分效应成分淋巴细胞（淋巴细胞（T T、B B细胞）细胞）及其产物（抗体等）及其产物（抗体等）包括包括体液免疫体液免疫(humoralimmunity)细胞免疫细胞免疫(cellularimmunity)抗原提呈细胞抗原提呈细胞Dendritic cellAdaptive immune responseBCR(mIg)TCRThe Nobel Prize in Physiology
9、or Medicine 2011朱尔斯朱尔斯霍夫曼（霍夫曼（Jules A.Hoffmann）于）于1941年生于卢森堡年生于卢森堡Echternach。他在法国。他在法国斯特拉斯堡大学学习，于斯特拉斯堡大学学习，于1969年获得博士学位。在德国马尔堡大学从事博士后工作之后，年获得博士学位。在德国马尔堡大学从事博士后工作之后，他回到斯特拉斯堡，从他回到斯特拉斯堡，从1974年到年到2009年间担任一个研究实验室的负责人。他还担任过斯年间担任一个研究实验室的负责人。他还担任过斯特拉斯堡分子细胞生物学研究所的主任，并在特拉斯堡分子细胞生物学研究所的主任，并在2007-2008年间担任法国科学院院长
10、。年间担任法国科学院院长。In 1996,his team reported that the Toll gene,was important for battling infections.B.Lemaitre et al.Cell 86,973983;1996布鲁斯布鲁斯巴特勒（巴特勒（Bruce A.Beutler）1957年出生于美国芝加哥。年出生于美国芝加哥。1981年在芝加哥大学年在芝加哥大学获得医学博士学位（获得医学博士学位（MD），之后在纽约的洛克菲勒大学和达拉斯的德克萨斯大学从事科学），之后在纽约的洛克菲勒大学和达拉斯的德克萨斯大学从事科学工作，并发现了工作，并发现了LPS（
11、细菌脂多糖）受体。从（细菌脂多糖）受体。从2000年开始，他成为美国年开始，他成为美国La Jolla市斯科市斯科利普斯研究院（利普斯研究院（The Scripps Research Institute）的遗传与免疫学教授。）的遗传与免疫学教授。The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011His team eventually found LPS-sensing gene,and it looked remarkably like Hoffmanns Toll.识别细菌脂多糖（识别细菌脂多糖（LPS）的受体）的受体Toll-like recept
12、or 4A.Poltorak et.al.Science 282,20852088;1998 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011拉尔夫拉尔夫斯坦曼（斯坦曼（Ralph M.Steinman）【已故已故】1943年出生于加拿大蒙特利尔，在麦年出生于加拿大蒙特利尔，在麦吉尔大学学习生物学和化学。之后在美国哈佛医学院学习医学，吉尔大学学习生物学和化学。之后在美国哈佛医学院学习医学，1968年获得医学博士学位年获得医学博士学位（MD）。于）。于1970年被纽约洛克菲勒大学接纳，从年被纽约洛克菲勒大学接纳，从1988年起成为免疫学教授。担任该校年
13、起成为免疫学教授。担任该校免疫学与免疫性疾病中心主任。免疫学与免疫性疾病中心主任。发现树突状细胞发现树突状细胞Dendritic cells,DC是启动适应性免疫应答是启动适应性免疫应答的关键细胞的关键细胞R.M.Steinman and Z.A.Cohn.J.Exp.Med.137,11421162;1973 发现了激活免疫系统发现了激活免疫系统的法则，改变了我们的法则，改变了我们对于免疫系统的认识。对于免疫系统的认识。pimmunopathology-the branch of immunology that deals with pathologies of the immune sys
14、tem.p研究免疫系统功能异常和免疫应答所引起的病理现象的科学。涉及范围较广，包括自身免疫病、超敏反应、免疫缺陷、恶性肿瘤、免疫增生等。p免疫系统识别和排斥抗原性异物在多数情况下对机体是有利的，但是，也有一些免疫反应不利于机体，能引起功能紊乱或（和）组织损害，例如对移植物的排斥和对自身成分的免疫应答。Immunopathology免疫病理学免疫病理学 现代免疫病理学的研究逐步阐明了许多现代免疫病理学的研究逐步阐明了许多长期以来未被认识的疾病的病因、发病机制长期以来未被认识的疾病的病因、发病机制及其本质（分子水平），发现许多疾病的发及其本质（分子水平），发现许多疾病的发生发展均与机体的免疫状态密
15、切相关，为疾生发展均与机体的免疫状态密切相关，为疾病的防治开辟了新的思路和前景。病的防治开辟了新的思路和前景。Immunopathology Hypersensitivity -overactive immune response Immunodeficiency -ineffective immune response Tumor Autoimmunity -inappropriate reaction to self antigens肿瘤免疫RetinoblastomaCancer in 2012:14.1 million new cases(3.07 million in China a
16、nnually)8.2 million death(2.2 million in China annually)Cancer therapy:Surgery,radiotherapy,chemotherapyBiotherapy(Immunotherapy)?Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤微环境微环境）新增新增4个特征个特征肿瘤微环境肿瘤微环境维持增殖维持增殖信号信号失去生长失去生长抑制抑制抵抗细胞抵抗细胞死亡死亡复制的
17、永复制的永生化生化侵袭和转侵袭和转移移诱导血管诱导血管形成形成六大特征六大特征促肿瘤的促肿瘤的炎症炎症逃避免疫逃避免疫摧毁摧毁基因组不稳基因组不稳定和突变定和突变细胞能量细胞能量异常异常十大特征十大特征DouglasHanahan,RobertA.Weinberg肿瘤微环境中肿瘤微环境中肿瘤肿瘤和和免疫细胞免疫细胞的相互作用是极受关注的前沿热点的相互作用是极受关注的前沿热点淋巴管淋巴管血管血管成纤维细胞成纤维细胞细胞外基质细胞外基质免疫细胞免疫细胞巨噬细胞巨噬细胞肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤抗原（按抗原的基因类型分）：肿瘤抗原（按抗原的基因类型分）：静止基因（静止基因（silent gene）的表达产
18、物：如）的表达产物：如 MAGE 分化基因的表达产物：如分化基因的表达产物：如 癌胚抗原癌胚抗原 CEA 癌基因的异常高表达：如癌基因的异常高表达：如 HER-2/neu 突变的癌基因表达产物：如突变的癌基因表达产物：如 癌细胞中癌细胞中ras基因密码子第基因密码子第12或或61 位发生突变，形成具有新表位的位发生突变，形成具有新表位的p21ras产物。产物。突变的抑癌基因产物：如突变的抑癌基因产物：如突变的突变的p53、wp53 染色体易位产生的融合基因产物：如白血病细胞的原癌基因染色体易位产生的融合基因产物：如白血病细胞的原癌基因c-abl 从从9号染色体易位到号染色体易位到22号染色体与
19、号染色体与bcr基因连接形成基因连接形成bcr-abl融合基因编码融合基因编码210kD融合蛋白（融合蛋白（p210 bcr-abl）。致癌病毒基因产物：如人乳头瘤病毒（致癌病毒基因产物：如人乳头瘤病毒（Human papilloma virus,HPV）的）的16、18和和58型型 的的E6、E7。其他其他:如如MUC-I 基因编码的与细胞膜相关的粘蛋白，基因编码的与细胞膜相关的粘蛋白，在某些癌细胞中高表达，关键是糖基化不完全，而暴在某些癌细胞中高表达，关键是糖基化不完全，而暴露出多肽骨架，成为免疫识别的靶子，并且属于主要露出多肽骨架，成为免疫识别的靶子，并且属于主要组织相容性复合体非限制性
20、的肿瘤相关抗原。组织相容性复合体非限制性的肿瘤相关抗原。The mucin polypeptide core demonstrating tandemly repeated epitopes.肿瘤免疫的正相和负相肿瘤免疫的正相和负相免疫平免疫平衡状态衡状态正相调控正相调控负相调控负相调控调节性调节性T细胞细胞肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞髓系抑制性细胞其他其他细胞毒性细胞毒性T细胞杀伤细胞杀伤T辅助细胞的活性辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性细胞的活性其他效应细胞其他效应细胞Tenhancerregulatorsup
21、pressor体液免疫体液免疫免疫清除：机体抗肿瘤的免疫效应机制B细胞和抗体细胞和抗体B细胞在抗肿瘤效应中具有双重作用细胞在抗肿瘤效应中具有双重作用:(1)递呈肿瘤抗原，诱导递呈肿瘤抗原，诱导CD4+T细胞细胞对对肿瘤应答肿瘤应答(2)抗体的抗肿瘤作用抗体的抗肿瘤作用CDC：补体介导，不同肿瘤细胞对：补体介导，不同肿瘤细胞对CDC的敏的敏感性不同，白血病细胞较敏感。感性不同，白血病细胞较敏感。ADCC：NK介导介导免疫调理作用：免疫调理作用：FcR其他抗瘤作用：封闭受体其他抗瘤作用：封闭受体(如转铁蛋白受体如转铁蛋白受体);改变瘤细胞的黏附特性。改变瘤细胞的黏附特性。T细胞的抗肿瘤作用细胞的抗
22、肿瘤作用在机体抗肿瘤中居主导地位在机体抗肿瘤中居主导地位(1)CTL的抗瘤作用的抗瘤作用CD8+CTL：细胞毒：细胞毒途径途径(穿孔素穿孔素/颗粒酶颗粒酶)凋亡途径凋亡途径(Fas)(2)T辅助细胞辅助细胞CD4+:Th1,Th2,Th17,TregCTL（CD8+）通过Fas/FasL途径杀伤肿瘤肿瘤浸润的肿瘤浸润的T淋巴细胞与肿瘤的复发及预后密切相关淋巴细胞与肿瘤的复发及预后密切相关Galon,J.etal.Science2006结直肠癌结直肠癌NK细胞的抗瘤作用细胞的抗瘤作用 直接杀伤：穿孔素/颗粒酶 KIR：识别MHC-类分子 传递抑制信号 KAR：识别肿瘤细胞表面糖类配体 活化信号
23、ADCC CKs：IL-2,IFN-等免疫平衡免疫平衡免疫系统与肿瘤之间处于相对平衡状态，这个阶段肿瘤处于休眠和对免疫原性的编辑，逐渐处于免疫抑制状态。肿瘤免疫的正相和负相肿瘤免疫的正相和负相Daniel S.Chen&Ira Mellman,Nature 2017 理论上讲，单个突变的细胞无限制地生理论上讲，单个突变的细胞无限制地生长就可以形成肿瘤。人体每天约有长就可以形成肿瘤。人体每天约有1014以上以上的细胞分裂复制，细胞突变率为的细胞分裂复制，细胞突变率为10-710-5，这样人体每天有这样人体每天有107109个细胞发生突变。然个细胞发生突变。然而，事实上只有极少数的细胞在少有的情况
24、而，事实上只有极少数的细胞在少有的情况下能够继续分裂生长，并且逃脱免疫系统的下能够继续分裂生长，并且逃脱免疫系统的监视而形成肿瘤。这些肿瘤逃脱免疫系统监监视而形成肿瘤。这些肿瘤逃脱免疫系统监视的原因可能与下面机制有关：视的原因可能与下面机制有关：u肿瘤抗原的免疫原性低，发生抗原调变，免疫选择肿瘤抗原的免疫原性低，发生抗原调变，免疫选择u肿瘤细胞上的肿瘤细胞上的MHC I类分子表达低下或缺乏。类分子表达低下或缺乏。肿瘤细胞抗原呈递障碍影响免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞抗原呈递障碍影响免疫细胞识别和杀伤肿瘤组织的底层细胞强烈表达HLA-A，而上层细胞出现部分或者完全的HLA-A表达缺失。B7家族成员的
25、程序性死亡因子配体家族成员的程序性死亡因子配体1 （PD-L1），），B7-H4 吲哚胺吲哚胺2,3-双加氧化酶（双加氧化酶（IDO）(色氨酸代谢限速酶，致色氨酸代谢异常及Treg形成)FasL HLA-E、HLA-G肿瘤细胞表达抑制性受体肿瘤细胞表达抑制性受体 转化生长因子转化生长因子-b b（TGF-b b）白介素白介素10（IL-10）前列腺素前列腺素E2(PGE2）各种趋化因子各种趋化因子/受体受体例如：例如：TGF-b b既促进肿瘤生长，又能抑制淋巴细既促进肿瘤生长，又能抑制淋巴细胞的增殖、分化，甚至诱导其凋亡。胞的增殖、分化，甚至诱导其凋亡。临床研究显示肿瘤疫苗免疫治疗后绝大多数患
26、者临床研究显示肿瘤疫苗免疫治疗后绝大多数患者TGF-b b水平仍然较高。水平仍然较高。患者体内的肿瘤细胞和免疫细胞可产生多种免疫抑制因子患者体内的肿瘤细胞和免疫细胞可产生多种免疫抑制因子Exosomestransfermessagefromtumorcellstoimmunecellsandstromalcells,contributingtotheimmuneescapeandtheformationoftumorniche.肿瘤细胞分泌的外泌体肿瘤细胞分泌的外泌体exosomesTumor-derivedexosomes:TinyenvelopesforbigstoriesBiolCell
27、.2015JHematolOncol.2015HighlightsTLR3deficiencyreduceslungmetastasisinthespontaneouscancermetastaticmodels.HostTLR3promoteslungpre-metastaticnicheformationvianeutrophilrecruitment.TumorexosomalRNAsactivatealveolarepithelialTLR3toinducechemokinesHighTLR3levelandneutrophilinfiltrationinlungcancerpredi
28、ctpoorprognosisLiu et al.,Cancer Cell 2016肿瘤来源的外泌体肿瘤来源的外泌体RNA通过活化肺上通过活化肺上皮皮TLR3活化招募中性粒细胞促进转移活化招募中性粒细胞促进转移肿瘤干肿瘤干/样细胞的免疫逃逸样细胞的免疫逃逸Ilona Kryczek et al.,Immunity 2016肿瘤微环境中的肿瘤微环境中的IL-22促进肠癌细胞的干性促进肠癌细胞的干性AyukoHoshino,etal.Nature.2015来自免疫系统相关的来自免疫系统相关的肿瘤逃逸机制肿瘤逃逸机制炎性的肿瘤微环境在促炎性的肿瘤微环境在促肿瘤侵袭和转移肿瘤侵袭和转移中发挥关键作用中
29、发挥关键作用炎性和免疫抑制性炎性和免疫抑制性的肿瘤微环境的肿瘤微环境抑制性免疫细胞亚群抑制性免疫细胞亚群免疫抑制的效应分子免疫抑制的效应分子肿瘤转移肿瘤转移抑制抗肿瘤的免疫应答抑制抗肿瘤的免疫应答抑制性树突状细胞抑制性树突状细胞髓系抑制细胞髓系抑制细胞肿瘤相关巨噬肿瘤相关巨噬调节性调节性T细胞细胞肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤逃避免疫攻击肿瘤逃避免疫攻击-免疫逃逸免疫逃逸B细胞细胞,T细胞细胞肿瘤诱导调节性肿瘤诱导调节性T细胞（细胞（RegulatoryTcells,Treg）Nat Med.2004RegulatoryTcellsincancerNat Med.2004;10:942-9卵巢癌组织中卵
30、巢癌组织中FoxP3+Treg浸浸润润,与与CD8+T细细胞密切接触胞密切接触与卵巢癌与卵巢癌的生存期的生存期显著相关显著相关表达低水平MHC-II抗原呈递功能低下分泌高水平的免疫抑制性细胞因子如IL-10、TGF-b炎症性因子IL-12、IL-6、IL-1b、TNF产生显著低下产生较低水平NO、ROIs等 肿瘤相关巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的产生）的产生TAM促瘤效应的机制促瘤效应的机制肝癌（癌旁）组织中肝癌（癌旁）组织中PD-L1+CD68+TAM与肿瘤预后与肿瘤预后JExpMed.2009;206:1327肿瘤相关成纤维细胞肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated
31、 Fibroblasts）Raghu Kalluri Nat Rev Cancer 2006CAF通过细胞粘连产生的机通过细胞粘连产生的机械力促进肿瘤细胞的侵袭械力促进肿瘤细胞的侵袭Anna Labernadie et al.,Nature cell biology 2016髓系来源的抑制性细胞髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)小鼠：小鼠：Gr-1+CD11b+人：人：CD11b+CD34+CD33+CD13+CD14-(MHCIICD40CD86)Low-Null或者或者CD14+HLA-DR-MDSCs的促肿瘤效应的促肿瘤效应
32、穿孔素穿孔素靶向靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗的肿瘤免疫治疗u 促进促进MDSC的分化成熟的分化成熟如全反式维甲酸ATRA、维生素D3u 抑制抑制MDSCs的扩增的扩增阻断诱导MDSC的因子，如VEGF抗体avastatinu 抑制抑制MDSCs的功能的功能COX2 抑制剂、磷酸二酯酶5抑制剂等，如sildenafil，能下调MDSCs的ARG1和iNOSu 剔除剔除MDSCs某些化疗药物能直接剔除MDSCs，如gemcitabine肿瘤微环境诱导免疫逃逸的机制肿瘤微环境诱导免疫逃逸的机制T cell exclusion,immune privilege,and the tumor microe
33、nvironment.Science.2015促进肿瘤转移的微环境促进肿瘤转移的微环境肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗肿瘤疫苗肿瘤疫苗树突状细胞疫苗树突状细胞疫苗检查点阻断检查点阻断2012年年12月月2013年六大值得关注的科学领域之一：肿瘤免疫治疗年六大值得关注的科学领域之一：肿瘤免疫治疗抗体抗体细胞因子细胞因子过继淋巴细胞治疗过继淋巴细胞治疗免疫治疗的主要策略n 主动免疫治疗主动免疫治疗-通过激活患者自身免疫应答，增强抗肿瘤作用肿瘤疫苗肿瘤疫苗针对针对T细胞共抑制分子的单克隆抗体细胞共抑制分子的单克隆抗体n 被动免疫治疗被动免疫治疗-患者输入免疫应答终产物效应细胞效应细胞抗体抗体细胞因子及小
34、分子药物治疗细胞因子及小分子药物治疗ActiveNon-specific BCG,Corynebacterium,cytokinesspecificTumor vaccines or DNA antigen-pulsed dendritic cellsPassiveNon-specific LAK cellsspecificAntibodies alone or antibody conjugatesTumor ImmunotherapyAnti-tumor monoclonal antibodies approved for clinical use单抗名称治疗靶点适应症抗CD20（Ritu
35、ximab）抗CD33（Calicheamicin）抗CD52（Alemtuzumab）抗表皮生长因子受体（Herceptin）Cetuximab（Erbitux）Bevacizumab（Avastin）Ibritumomab tiuxetan（Zevalin）Tositumomab（Bexxar）CD20CD33CD52Her-2/neuEGFRVEGF90Y标记抗CD20131I标记抗CD20低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓样白血病慢性B细胞白血病乳腺癌晚期结直肠癌转移性结直肠癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤CTLA-4、PD-1与配体结合可导致T细胞对肿瘤的杀伤减弱，T细胞功能耗竭 靶
36、向负性免疫调节分子的抗体药物靶向负性免疫调节分子的抗体药物（靶向（靶向T T细胞的负性共刺激分子）细胞的负性共刺激分子）Target immune checkpoint(CTLA-4，PD-1，PD-L1)cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4(CTLA)静止状态：静止状态：CTLA-4存在于存在于T细胞的胞细胞的胞浆中浆中活化状态：活化状态：表达于细胞表面，阻止表达于细胞表面，阻止CD28与与APC表面表面B7的结的结合，抑制合，抑制T细胞的增殖细胞的增殖负向共刺激分子负向共刺激分子阻断共抑制分子信号能逆转阻断共抑制分子信号能逆转T细胞的抑制状态，激活抗
37、肿瘤免疫细胞的抑制状态，激活抗肿瘤免疫PD-L1/PD-1应用于肿瘤治疗的基本原理Weiping Zou Sci Transl Med.2016Nivolumab和和ipilimumab联合治疗黑色素瘤联合治疗黑色素瘤NEJM 2013;Jun 2联合治疗组联合治疗组1例病人的例病人的CTCTLA-4和和PD-1单抗联合治疗单抗联合治疗1例恶性黑色素瘤例恶性黑色素瘤N Engl J Med.2015 Apr 20PD-L1单抗应用于临床NSCLC治疗已取得明显疗效，但是目前缺乏在治疗前预测治疗效果的指标缺乏在治疗前预测治疗效果的指标此项研究发现：在NSCLC患者中，MPDL3280A的治疗效果
38、与肿瘤浸润免疫细胞表达的肿瘤浸润免疫细胞表达的PD-L1有显著相关性有显著相关性，而与肿瘤细胞肿瘤细胞表达表达的PD-L1无显著相关性研究中采用的MPDL3280A为一种PD-L1单抗，能够阻断PD-L1和PD-1,CD80的结合，并且此单抗的Fc结构域经过修饰，以避免抗体结合到细胞上之后引起的细胞毒效应CD8+T细胞的浸润细胞的浸润，而非CD4+T细胞的浸润，可以作为评估Pembrolizumab治疗效果的指标Pembrolizumab治疗促进了治疗促进了CD8+T细胞的增殖细胞的增殖颗粒酶颗粒酶B的表达的表达以及以及IFN-（活化（活化STAT1）的产生）的产生结论：Pembrolizum
39、ab治疗可以打破CD8+T细胞的免疫耐受，促进CD8+T细胞对肿瘤的杀伤。CD8+T细胞的数量能够作为预测Pembrolizumab临床疗效的指标。MMR（DNA错配修复）错配修复）状态指导下的抗 PD-1 在晚期癌症的价值。三组患者进行单臂治疗：MMR 突变（dMMR）的肠癌MMR 正常（pMMR）的肠癌dMMR 的其他肿瘤 41 例患者（dMMR 肠癌 11 例，pMMR 肠癌 21 例，dMMR其他肿瘤 9 例。三组的 20 周 irORR 分别是：40%，0，71%；20 周 irPFS：78%，11%，67%；而按传统 RECIST 评估的 ORR 和 DCR（疾病控制率，包括 CR
40、、PR 和 SD）三组分别为：（1）dMMR 肠癌组 40%、90%；（2）pMMR 肠癌组 0、11%；（3）dMMR 组其他肿瘤 71%、71%。Nivolumab(2016)Weiping Zou Sci Transl Med.2016Pembrolizumab(2016)Weiping Zou Sci Transl Med.2016其他其他PD-1/PD-L1药物（药物（2016）Weiping Zou Sci Transl Med.2016 肿瘤微环境中肿瘤微环境中PD-L1的表达的表达 DNA错配修复缺陷错配修复缺陷 肿瘤抗原肿瘤抗原/体细胞突变体细胞突变 病毒相关的致癌基因（如病
41、毒相关的致癌基因（如Merkel细胞癌）肿瘤浸润肿瘤浸润T细胞的表型和密度（细胞的表型和密度（Th1,CD8）肠道微生物肠道微生物 代谢代谢PD-1/PD-L1检查点阻断的疗效相关因素检查点阻断的疗效相关因素炎性“HOT”非炎性“COLD”ZouWeiping,SciTranslMed.2016联合治疗策略联合治疗策略Science.2015肿瘤疫苗的类型 Cellextractsandoncolysates细胞提取物细胞提取物 Wholetumorcellvaccine肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗 Wild-typetumorcells Gene-modifiedtumorcells Tumor
42、DNAvaccineDNA疫苗疫苗 Tumorpeptidevaccine多肽疫苗多肽疫苗 Anti-idiotypemAbvaccine ExosomesAntigen presentation to T cells+fusionAntigen presentation to T cells lysisAcid elutionsynthesisextractionmRNAAntigen peptideNative peptideCell lysatevectorcDNAtransfectionTumor cell树突状细胞疫苗树突状细胞疫苗DC-basedcancervaccinesTAA
43、cDNADendreon公司：树突状细胞疫苗公司：树突状细胞疫苗SipuleucelT(Provenge)2010年年4月被月被FDA批准用于前列腺癌治疗批准用于前列腺癌治疗PhaseIII临床试验结果临床试验结果 国内树突状细胞疫苗临床研究2002年获得SDA I期临床批文2003年第二军医大学免疫学研究所开展I期临床2004年10月获得SFDA II期临床批文，进行APDC治疗转移性大肠癌的II期临床研究已获SFDA III期批文国内第一个SFDA批准的树突状细胞疫苗“抗原致敏的人树突状细胞”（APDC)曹雪涛，等过继免疫治疗（过继免疫治疗（AdoptiveImmunoTherapy，AI
44、T）通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞AIT能延长患者PFS及OS，并被患者很好地耐受。AIT具有清除肺癌微小残留，减少肿瘤复发和延长生存期的优势。过继细胞治疗过继细胞治疗AdoptivecellulartherapylLymphokine-activatedkiller(LAK)cellsltumor-infiltratinglymphocytes(TILs)lAnti-CD3mAbactivatedkiller(CD3AK)lCytokineinducedkiller(CIK)lnaturalKillercells(N
45、K)lNKTlTcellslDNTT T细胞过继治疗细胞过继治疗Richard A.Morgan et al.2006CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T Cells)患者T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白，经过体外扩增后输至病人体内。经过嵌合蛋白修饰的T细胞识别攻击带有特定抗原的肿瘤细胞。Maude 等，CART19对30例复发性/难治性B细胞ALL患者有显著疗效。这些患者中，90%达到完全缓解，多数为持续性（24个月）。6个月无事件生存率达67%，而总生存率为78%。诺华（Novartis）CTL019 白血病，淋巴瘤CAR-T(ChimericAnti
46、genReceptorTCells)CAR-T-celldesignRenier J.Brentjens Nat Rev Cli Onc 2016CD3 CD28/CD137CD3 CD28/CD137CD134CD3 最早接受CAR-T治疗的30位白血病，已经历各种可能的治疗方法，包括化疗、靶向治疗，其中15位骨髓移植失败。CAR-T治疗后，20位病人在半年以后复查，没有发现癌细胞。第一个病例Emily Whitehead，http:/ J.Brentjens Nat Rev Cli Onc 2016局限性局限性：1.T细胞不能有效浸润至肿瘤局部；2.肿瘤微环境中的免疫抑制因素阻碍T细胞对肿
47、瘤的杀伤；3.输入的成分单一，无法清除所有肿瘤细胞，尤其是低免疫原性的细胞；4.有些化疗药物对过继T细胞毒性很大。优化优化CAR-T 疗法的策略疗法的策略Renier J.Brentjens Nat Rev Cli Onc 2016免疫治疗转化研究面临的挑战免疫治疗转化研究面临的挑战 肿瘤生物学和免疫学的复杂性；缺乏评价肿瘤免疫治疗临床疗效的明确生物学标志物；动物模型较难预测肿瘤免疫治疗的疗效；传统的临床反应标准没有考虑细胞毒性药物和免疫治疗反应方式的不同；个体化治疗-精准医学Precision Medicine Nader Javadi 靶向+化疗+免疫影响肿瘤免疫的因素影响肿瘤免疫的因素D
48、aniel S.Chen&Ira Mellman,Nature 2017又称变态反应又称变态反应(allergy)，是指机体受同一抗原，是指机体受同一抗原物质再次刺激后产生的一种异常的或病理性的免疫物质再次刺激后产生的一种异常的或病理性的免疫应答。应答。能引发变态反应的抗原称做变应原能引发变态反应的抗原称做变应原(allergen)。初次注射海葵毒素无明显反应再次注射海葵毒素导致狗死亡Richet和Porteir提出了过敏反应的概念，二人因此获1913年诺贝尔奖。1921年，Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自已的前臂内，一定时间后将鱼提取液注入相同位置，结果注射局部很
49、快出现红晕和风团反应，他们将引起此反应的血清中的因子称为反应素，这就是著名的P-K试验。目前临床上用于诊断变态反应的皮肤试验也由此衍生而来。超敏反应的分型：1963年，Gell和Coobs根据超敏反应发生的速度、发病机理和临床特征将超敏反应分为I、II、III、IV型。I型 II型 III型 IV型速发型超敏反应细胞溶解型超敏反应免疫复合物型超敏反应迟发型超敏反应I型超敏反应IV超敏反应III型超敏反应II型超敏反应直接或间接由Ig引起由 T细胞引起第一节第一节I I型超敏反应型超敏反应 又称速发型超敏反应。IgE牢固地在肥大细胞表面，特异性地同进入体内的抗原结合，促使肥大细胞释放组胺等介质，
50、引起支气管哮喘等一系列反应，这种反应可能是局部性的，也可能是全身性的。一、发病机理一、发病机理 I型变态反应的发生可分为两个阶段：致敏阶段和发敏阶段（效应阶段）。致敏阶段：抗原进入机体后，诱发B细胞产生IgE，之后以其Fc段与肥大细胞表面的高特异性Fc受体结合，使机体呈致敏状态。发敏阶段：再次进入机体的同一抗原与已经结合在肥大细胞上的IgE发生特异性反应，使肥大细胞发生脱颗粒，将细胞中的组胺、白三烯等物质释放，诱发组织反应，使平滑肌收缩、毛细血管扩张、血管通透性增加，出现一系列过敏反应症状的过程。致致 敏敏 阶阶 段段 效效 应应 阶阶 段段Th2B IL-4/IL-13Th IgETh2 单
