1、【医学ppt 课件】治疗中枢神经系统退行性疾病药2 帕金森病帕金森病（Parkinsons disease PD；震颤麻痹症）阿尔茨海莫病阿尔茨海莫病（Alzheimers disease,AD）亨廷顿病亨廷顿病（Huntington disease,HD）肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）3【思考题】1.L-DOPA抗抗PD作用的机制、作用作用的机制、作用 特点及注意事项特点及注意事项 2.L-DOPA增效药的增效机制增效药的增效机制 3.治疗治疗PD药物有几类？每类有哪些药物？药物有几类？每类有哪些药物？4.他克林为他克林
2、为 何对何对AD有效，应用时注意有效，应用时注意哪些问题？哪些问题？5.对对AD有效的药物有哪些？有效的药物有哪些？4第第1节节 抗抗 帕帕 金金 森森 病病 药药5 “世界帕金森病日世界帕金森病日”(World Parkinsons Disease Day)PD PD的發現者的發現者英國內科醫生詹姆斯英國內科醫生詹姆斯帕金帕金森博士的生日森博士的生日4 4月月1111日日。PD PD患者患者拥有拥有：1.1.被介紹給被介紹給对对PDPD領域有特殊領域有特殊兴兴趣的趣的医医生的生的权权利；利；2.2.接受接受准确诊断准确诊断的的权权利；利；3.3.获获得方便的得方便的帮帮助或服務的助或服務的权
3、权利；利；4.4.接受長期照接受長期照顾顾的的权权利；利；5.5.參參与与治治疗过疗过程的程的权权利。利。6 PD震颤麻痹震颤麻痹（paralysis agitans）-进行性锥体外系功能障碍的进行性锥体外系功能障碍的CNS退行性疾病退行性疾病症状症状：静止震颤、肌肉强直、运动弛缓、静止震颤、肌肉强直、运动弛缓、共济失调；流涎、吞咽困难共济失调；流涎、吞咽困难;1/3人知觉、识人知觉、识别、记忆、语言障碍、痴呆等别、记忆、语言障碍、痴呆等 7帕金森综合征帕金森综合征 原发性原发性-PD 老年性血管硬化老年性血管硬化 脑炎后遗症性脑炎后遗症性 Mn2+、Co 化学药物中毒性化学药物中毒性 农药农
4、药 药源性药源性 （吩噻嗪类、丁酰苯类）（吩噻嗪类、丁酰苯类）症状类似帕金森症状类似帕金森病病8病因病因：“多巴胺学说多巴胺学说”资料、图资料、图17-1、黑质黑质DA能能N元退性行病变元退性行病变 中枢纹状体中枢纹状体DA 或缺乏。或缺乏。治疗方法治疗方法9研究结果显示：研究结果显示：1 PDPD病人黑质多巴胺能神经元脱失，其分病人黑质多巴胺能神经元脱失，其分布于纹状体的布于纹状体的N N末梢退行性变性末梢退行性变性2 2尸解，纹状体尸解，纹状体DA仅是正常人的仅是正常人的515%，提示：提示：PD的发生与的发生与纹状体纹状体DA 有关有关3.3.把把AchAch注入苍白球，见对侧肢体运动加
5、剧；注入苍白球，见对侧肢体运动加剧；再注入再注入M-受体阻断药，症状缓解受体阻断药，症状缓解 提示提示:PD PD 纹状体纹状体AchAch系统功能系统功能 ，阻断，阻断M受体可缓解其症状受体可缓解其症状,抗胆碱药对病人有效抗胆碱药对病人有效10图图17-1 17-1 黑质黑质-纹状体多巴胺能神经通路纹状体多巴胺能神经通路DA能能N元上行纤维元上行纤维DA能能N纤维纤维与尾-壳核N元形成突触-DA尾核Ch能N元与尾-壳核N元形成突触-Ach脊髓前角运动N元 调节肌张力、运动平衡等Ch能能N功能功能 DA能能N功能功能 平衡失调平衡失调11黑质黑质DA能能N元变性原因元变性原因“氧化应激氧化应激
6、”说说 DAMAO2H2O2 谷胱苷肽消失谷胱苷肽消失复合物复合物活活 性性.OH破坏破坏DA神经元膜功能神经元膜功能 破坏破坏DNADA神经元变性神经元变性2H2O2 2.O-2抗氧化抗氧化系统消除系统消除氧化应激氧化应激黑质黑质Fe2+#12治 疗方 法1.1.药物药物（1）DA能能N功能功能：DA前体物前体物 DA降解降解 （2）Ch能能N功能功能：中枢抗中枢抗Ch药药2.2.脑起搏器脑起搏器 ：电极植入大脑特定部位行慢性：电极植入大脑特定部位行慢性电刺激电刺激3.3.毁损术毁损术(细胞刀细胞刀)：苍白球和丘脑腹外侧核苍白球和丘脑腹外侧核4.4.脑细胞移植和基因治疗：脑细胞移植和基因治疗
7、：13一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药 1.DA前体前体 左旋多巴左旋多巴 levodopa(L-DOPA)levodopa(L-DOPA)2.2.L-DOPAL-DOPA增效药增效药 卡比多巴（卡比多巴（CarbidopaCarbidopa）、）、苄丝肼（苄丝肼（benserazidebenserazide）司来吉兰（司来吉兰（SelegilineSelegiline）、）、托卡朋（托卡朋（tocaponetocapone）等等 3.3.DA-DA-受体激动药受体激动药 溴隐亭（溴隐亭（bromocriptinebromocriptine）、）、利修来得利修来得(lisuride)lisurid
8、e)培高利特（培高利特（pergolidepergolide）、）、罗匹尼罗罗匹尼罗(ropiniroleropinirole）普拉克索普拉克索(pramipexole)pramipexole)、阿扑吗啡（阿扑吗啡（apomorphineapomorphine）4.4.促促DADA释放药释放药 金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)amantadine)14一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药（一）（一）DA前体前体 左旋多巴左旋多巴 levodopa (L-DOPA)15左旋多巴左旋多巴 99 外周组织 （恶心、呕吐、BP）1 中枢纹状体中枢纹状体 DA抗抗DP各型各型DP：（吩噻嗪类除外）（
9、吩噻嗪类除外）起效慢、初期、轻症效好；改善肌起效慢、初期、轻症效好；改善肌强直、运动迟缓、肌震颤；生存期强直、运动迟缓、肌震颤；生存期延长、生活质量提高。延长、生活质量提高。痴呆、远期效差、药效消失现象痴呆、远期效差、药效消失现象（合用合用COMT抑制药安托卡朋预防）抑制药安托卡朋预防）氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶 DA外周酶抑制药16体内过程提示体内过程提示：1.用药期间用药期间禁用禁用VitB6（多巴脱羧酶的多巴脱羧酶的辅酶）辅酶）2.禁与禁与吩噻嗪类、利血平；丙咪吩噻嗪类、利血平；丙咪嗪嗪（直立性低血压）（直立性低血压）合用合用 3.补充蛋氨酸：因药物降解需消补充蛋氨酸：因药物降解需消耗大量
10、的蛋氨酸耗大量的蛋氨酸 17【不良反应】【不良反应】早期早期 胃肠道（胃肠道（80%80%）：恶心呕吐、）：恶心呕吐、溃疡、穿孔，溃疡、穿孔，多潘立酮多潘立酮-阻断外周胃肠道抑制性阻断外周胃肠道抑制性DADA2 2受体，止吐。受体，止吐。心血管（心血管（30%）：直立性）：直立性BP、心律不齐，心律不齐，普萘洛尔普萘洛尔 长期长期 运动过多症运动过多症、症状波动（开、症状波动（开-关现象）、关现象）、精神症状等精神症状等 18（二）二）L-DOPA增效药增效药1.1.氨基酸脱羧酶抑制药氨基酸脱羧酶抑制药 +L-DOPAL-DOPA卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼司来吉兰司来吉兰 中枢中枢DA 外周
11、多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶CNS的的MAO-B-B中枢中枢DA降解降解保护黑质保护黑质DA神经元神经元 消除开消除开-关现象关现象疗效疗效.不良反应不良反应 美多巴美多巴心宁美心宁美+L-DOPA2H2O2、.O-219 中枢、外周中枢、外周COMT外周外周COMT中枢中枢DA 3.COMT抑制药抑制药托卡朋托卡朋安托卡朋安托卡朋2021（三）三）DA2受体激动药受体激动药溴隐亭、利修来得、培高利特溴隐亭、利修来得、培高利特罗匹尼克、普拉克索罗匹尼克、普拉克索 激动中枢激动中枢D2-R阿扑吗啡阿扑吗啡（四）促四）促DA释放药释放药 金刚烷胺金刚烷胺 促进促进L-DOPA进入中枢进入中枢 DA合成
12、、释放；合成、释放；DA再摄取再摄取增强增强DA 功能功能 22 苯海索苯海索（benzhexol,安坦安坦 artrane）阻断中枢阻断中枢M-R，纹状体纹状体AchAch能能N N的作用。的作用。抗震颤效果好，对动作迟缓、僵直有效。抗震颤效果好，对动作迟缓、僵直有效。治疗治疗PDPD、减轻或防止吩噻嗪类的帕金森减轻或防止吩噻嗪类的帕金森综合症综合症 苯扎托品苯扎托品（benzatropinebenzatropine）抗胆碱，治疗抗胆碱，治疗PDPD。二、抗胆碱药二、抗胆碱药23第二节第二节 治疗阿尔茨海莫病（治疗阿尔茨海莫病（AD）24 属老年痴呆症中的原发性痴呆症属老年痴呆症中的原发性痴
13、呆症AD，约约70 表现表现：进行性认知障碍和记忆损害为主：进行性认知障碍和记忆损害为主 病理特征病理特征：大脑：大脑（海马、前脑基底部（海马、前脑基底部N元退变或脱失）元退变或脱失）萎缩、萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和N元纤维缠结等。元纤维缠结等。-淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A）沉积导致沉积导致N元退变；元退变；Tau蛋白过度磷酸化导致蛋白过度磷酸化导致N元纤维缠结等假说元纤维缠结等假说目前认为目前认为：中枢中枢Ch能能N兴奋传递障碍、兴奋传递障碍、N元数目减少、元数目减少、Ach-R变性等有关。变性等有关。药物药物：增强中枢增强中枢Ch能能N功能：功能：A
14、chE药、药、M-R激动药激动药 研发药物研发药物：-分泌酶抑制药、分泌酶抑制药、淀粉样蛋白疫苗、淀粉样蛋白疫苗、NSAIDs等等25 一、一、AchE 抑制药抑制药 血浆、组织中血浆、组织中AchE M-R、促进Ach释放+肝毒性：转氨酶肝毒性：转氨酶 检检查肝功查肝功 Ch能能N功能功能治疗治疗AD:减轻痴呆减轻痴呆症状、改症状、改善记忆、善记忆、提高识别提高识别功能等功能等他可林他可林 tacrine 26 多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil）Rivastigmine 加兰他敏加兰他敏 (galanthamine)石杉碱甲石杉碱甲(huperzine)美曲磷脂美曲磷脂(netrifo
15、nate)二、二、M-R激动药激动药 占诺美林占诺美林(xanomeline)Sabcomedine27 亨廷顿病亨廷顿病 一种常染色体显性遗传性疾病一种常染色体显性遗传性疾病,以以舞蹈样不自主动作和进行性智能舞蹈样不自主动作和进行性智能衰退为特征衰退为特征,通常在中年通常在中年(3550岁岁)发病发病.无特效药物，氯丙嗪、氟哌啶醇、无特效药物，氯丙嗪、氟哌啶醇、利血平等有一定疗效。利血平等有一定疗效。28 肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症 是一种青壮年时期的中枢神经系统脱髓鞘疾是一种青壮年时期的中枢神经系统脱髓鞘疾病。与遗传、病毒感染、免疫反应、环境因病。与遗传、病毒感染、免疫反应、环境因素等有关。素等有关。症状：肌肉无力、肌肉挛缩、肌束颤动、肌症状：肌肉无力、肌肉挛缩、肌束颤动、肌萎缩；萎缩；腱反射亢进腱反射亢进 无特殊治疗，用神经生长因子等生物基因、无特殊治疗，用神经生长因子等生物基因、中药能减轻痛疼与肌束跳动中药能减轻痛疼与肌束跳动 29请预习：第18章 抗精神失常药
