1、CRRT在重症在重症AKI治疗中的治疗中的现代观点现代观点张张 训训南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院危重症危重症AKI的预后近年来无明显改善，的预后近年来无明显改善，如何应用如何应用RRT一直争论不休一直争论不休两个结论不同的研究两个结论不同的研究v Ronco C,et al.Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure:a prospective randomized trial.Lancet 2000，356：26v T
2、he VA/NIH acute renal trial network.Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury.NEJM 2019，359：7CVVH不同剂量对不同剂量对ARF预后的影响预后的影响前瞻性随机研究前瞻性随机研究v ICU中中425例伴例伴ARF病人，随机应用病人，随机应用HF剂量为剂量为20,35,45 ml/(kg h)，终点为停，终点为停HF后后15天的存活率，意向分析天的存活率，意向分析v 结果结果20,35,45ml组的存活率分别为组的存活率分别为41，5
3、7和和58，20与与35ml组之间组之间P=0.007，20与与45ml组之间组之间P=0.013，35与与45ml组之间无差异，组之间无差异，P=0.87v 35ml组中脓毒血症组中脓毒血症17例，存活例，存活3例（例（18）45 ml组中脓毒血症组中脓毒血症15例，存活例，存活7例（例（47）病例少，无法定论病例少，无法定论 Ronco，Lancet 2000，356：26v论文是单中心研究论文是单中心研究 v病例中脓毒血症只占病例中脓毒血症只占15，世界其他，世界其他ICU中脓毒血症的中脓毒血症的发生率为发生率为50-60 v研究持续了研究持续了5年（年（1994-2019）。最后）。最
4、后2年，脓毒血症治疗年，脓毒血症治疗有很大进展，预后有所改善。该文无辅助治疗资料有很大进展，预后有所改善。该文无辅助治疗资料v研究的主要终点，治疗后研究的主要终点，治疗后15天存活率，是未证实的终点天存活率，是未证实的终点v增加超滤后如何解决营养物质丢失增加超滤后如何解决营养物质丢失 Bellomo对对Ronco发表在发表在Lancet论文的评价论文的评价Kidney Int 2019，70：1202ATN研究研究v美国退伍军人管理局和美国退伍军人管理局和NIH ARF研究网组织的前瞻性、研究网组织的前瞻性、多中心、随机（随机比多中心、随机（随机比1：1）、平行对照研究）、平行对照研究（201
5、9-2019）v主要终点：主要终点：60天全因死亡率天全因死亡率 次要终点：院内死亡和肾功能恢复（完全恢复次要终点：院内死亡和肾功能恢复（完全恢复Scr高高于基础值于基础值0.5mg/dl以下，部分恢复为高于基础值以下，部分恢复为高于基础值0.5mg/dl以上但不依赖透析）以上但不依赖透析）v其他终点：肾替代治疗时间、住其他终点：肾替代治疗时间、住ICU天数、无非肾器天数、无非肾器官衰竭天数官衰竭天数v强化治疗组强化治疗组 血流动力学稳定（血流动力学稳定（SOFA CVS积分积分0-2）IHD 6次次/W，每次，每次Kt/V目标值目标值1.2-1.4 血流动力学不稳定（血流动力学不稳定（SOF
6、A CVS积分积分3-4）CVVHDF 35ml/kg/h（透析液（透析液+超滤液）或超滤液）或SLED 6次次/W，每次，每次Kt/V目标值目标值1.2-1.4v稍强治疗组稍强治疗组 血流动力学稳定（血流动力学稳定（SOFA CVS积分积分0-2）IHD 3次次/W，每次，每次Kt/V目标值目标值1.2-1.4 血流动力学不稳定（血流动力学不稳定（SOFA CVS积分积分3-4）CVVHDF 20ml/kg/h或或SLED 3次次/W，每次，每次Kt/V目标值目标值1.2-1.4 血液动力学稳定者治疗中发生不稳定时可改用强化治疗，待稳定血液动力学稳定者治疗中发生不稳定时可改用强化治疗，待稳定
7、后再改回后再改回ATN研究研究ATN研究结果研究结果ATN研究结果研究结果Figure 2.Kaplan-Meier Plot of Cumulative Probabilities of Death(Panel A)NEJM配发配发Bonventre的社论的社论“Dialysis in Acute Kidney InjuryMore Is Not Better”v血流动力学稳定者，血流动力学稳定者，IHD从从3次次/日增至日增至6次次/日，如果日，如果Kt/V仍维持在仍维持在1.2-1.4并未提高疗效。但这并不意味透析剂量并未提高疗效。但这并不意味透析剂量不重要，因不重要，因Kt/V1.2-
8、1.4已大于一般已大于一般IHD（“透析充分透析充分”）v血流动力学不稳定者强化治疗（血流动力学不稳定者强化治疗（36.228ml/kgh）并不）并不优于稍强治疗（优于稍强治疗（22.26.1ml/kgh），但也不意味大剂量），但也不意味大剂量CRRT治疗无优点治疗无优点v“透析充分透析充分”的概念是广义的，不单纯是剂量。目前的的概念是广义的，不单纯是剂量。目前的肾替代治疗未能完全替代肾脏关键功能。如没有下调在肾替代治疗未能完全替代肾脏关键功能。如没有下调在AKI发病机理中具有主要作用的炎症反应发病机理中具有主要作用的炎症反应从从ATN研究可以得到以下结论研究可以得到以下结论vRRT的剂量是否
9、重要？的剂量是否重要？v用什么指标判断剂量？用什么指标判断剂量？v剂量剂量效果的目标参数是什么？有没有正确的方法？效果的目标参数是什么？有没有正确的方法？v是否应根据目标参数调整透析剂量？即反应变量是否应根据目标参数调整透析剂量？即反应变量（response variable）v反应变量用什么指标？反应变量用什么指标？v按照循证医学特别是统计力度分析各研究的价值按照循证医学特别是统计力度分析各研究的价值争论的焦点争论的焦点 Ronco和和Palevsky均不否认剂量不重要，均不否认剂量不重要，ATN研究是表明在研究是表明在“透析充分透析充分”的基础上的基础上再加大剂量未得到更好效果再加大剂量未
10、得到更好效果RRT剂量是否重要？剂量是否重要？什么是判断剂量的理想参数什么是判断剂量的理想参数Kt/V不是判断不是判断AKI透析剂量的指标透析剂量的指标v 尿素不是尿素不是ARF时毒性代谢产物的标志物，特别是伴有多脏器功能障碍综合征时毒性代谢产物的标志物，特别是伴有多脏器功能障碍综合征（MODS）时，也不是溶质清除的替代标志物）时，也不是溶质清除的替代标志物v CRF是相对稳定状态，氮平衡为中性。而是相对稳定状态，氮平衡为中性。而ARF为非稳定状态，呈负氮平衡为非稳定状态，呈负氮平衡v ARF时尿素分布非单室模型，特别是时尿素分布非单室模型，特别是MODS以及血流动力学不稳定应用血管以及血流动
11、力学不稳定应用血管活性药物者。尿素容量分布受液体复苏、毛细血管漏、第三间隙和超滤影响活性药物者。尿素容量分布受液体复苏、毛细血管漏、第三间隙和超滤影响v ARF时实际透析剂量低于医嘱剂量，时实际透析剂量低于医嘱剂量，Venkataman报告只有报告只有67 血流动力学不稳定血流动力学不稳定 无抗凝剂透析无抗凝剂透析 血管通路的再循环血管通路的再循环 透析后透析后30 反跳现象仍未消失反跳现象仍未消失vv 残留肾功能不同，且不稳定残留肾功能不同，且不稳定v 死亡者与存活者相比，前者实际透析剂量更低于医嘱剂量（死亡者与存活者相比，前者实际透析剂量更低于医嘱剂量（AJKD,2019，28：81）炎症
12、介质在脓毒血症中的作用炎症介质在脓毒血症中的作用v 炎症介质瀑布假说炎症介质瀑布假说v 高峰浓度假说高峰浓度假说v 免疫麻痹假说免疫麻痹假说v 免疫调节阈值假说免疫调节阈值假说v 介质运送假说介质运送假说免疫调节阈值假说（免疫调节阈值假说（Honor）清除血液中介质后，间质与组织间介质也清除血液中介质后，间质与组织间介质也被清除，当组织中有足够量介质被清除后，炎被清除，当组织中有足够量介质被清除后，炎症反应瀑布终止。炎症反应终止时的介质水平，症反应瀑布终止。炎症反应终止时的介质水平，称为免疫调节阈值。加大称为免疫调节阈值。加大HVHF后影响组织中后影响组织中的介质水平的介质水平介质运送假说（介
13、质运送假说（Alexander）HVHF输入大量液体（输入大量液体（35L/h）后，淋巴）后，淋巴液流量增加液流量增加2040倍，同时牵带介质与细胞因子倍，同时牵带介质与细胞因子的流动。的流动。HVHF时大大提高淋巴液的流量，间质时大大提高淋巴液的流量，间质和组织间的细胞因子返回至血液中被清除和组织间的细胞因子返回至血液中被清除 这两个学说的实质是，脓毒血症不是这两个学说的实质是，脓毒血症不是血管内炎症，而是组织或器官内炎症，血管内炎症，而是组织或器官内炎症，循环内炎症介质增高是组织内炎症介质循环内炎症介质增高是组织内炎症介质溢出所致溢出所致液体平衡与液体平衡与AKI预后相关预后相关v SOA
14、P研究表明，脓毒血症伴研究表明，脓毒血症伴AKI未存活着，液未存活着，液体呈明显正平衡，早期干预（入体呈明显正平衡，早期干预（入ICU后后48h内）改内）改善预后（善预后（Crit Care 12，R74）v 尿量不完全反应尿量不完全反应GFR，特别是用利尿剂者，依赖，特别是用利尿剂者，依赖尿量会延缓透析治疗，发生尿量会延缓透析治疗，发生AKI后后12h内是否透析内是否透析影响预后影响预后v ATN研究没有考虑液体平衡是影响预后的因素研究没有考虑液体平衡是影响预后的因素Mehta，Nat Clin Prac Nephrol 2009，5:10影响剂量的因素应当量化影响剂量的因素应当量化v 对流
15、、弥散、吸附；间歇（频率、时间）、连续对流、弥散、吸附；间歇（频率、时间）、连续（前或后稀释）（前或后稀释）v 间歇血液透析目前分为间歇血液透析目前分为“标准剂量标准剂量”4-5h，3次次/w，“高剂量高剂量”4-5h，6-7次次/w或或SLED 8-12h 1/日日v 连续治疗用排出液（超滤液连续治疗用排出液（超滤液+透析液）透析液）/kgt计算剂量计算剂量v 尿素生产率或以时间平均的尿素浓度尚未普遍采用尿素生产率或以时间平均的尿素浓度尚未普遍采用CVVHDF与与CVVH相比提高相比提高AKI的存活率的存活率危重症危重症AKI用用CVVH治疗（超滤率治疗（超滤率12.5L/h）102例，例，
16、CVVHDF（加透析液（加透析液11.5L/h）治疗）治疗104例。例。3个月存活率个月存活率CVVH组组34%，CVVHDF组组59%，P=0.0005Bellomo对此篇文章评价对此篇文章评价v单中心、非设盲研究，不具备普遍意义单中心、非设盲研究，不具备普遍意义v标本小，随机不平衡，标本小，随机不平衡，CVVH组心源性休克比组心源性休克比 CVVHDF组多组多1倍，肾毒性倍，肾毒性AKI占占1/2v剂量计算不准确；置换液不标准（碳酸盐、乳酸盐）；剂量计算不准确；置换液不标准（碳酸盐、乳酸盐）；稀释方法（前、后），前稀释法降低清除率稀释方法（前、后），前稀释法降低清除率814%Saudan
17、KI 2019,70：1312反应变量的概念反应变量的概念v“反应变量反应变量”一词首先用于机械通气，即根据血氧饱和一词首先用于机械通气，即根据血氧饱和度或动脉氧分压调节辅助呼吸度或动脉氧分压调节辅助呼吸v RRT时的时的“反应变量反应变量”有液体平衡、小分子物质、中有液体平衡、小分子物质、中分子物质、其他生理指标（电解质、酸碱）。根据上分子物质、其他生理指标（电解质、酸碱）。根据上述指标调整透析方式述指标调整透析方式v 过度通气导致通气损伤（过度通气导致通气损伤（Ventitrauma）。用一成不变）。用一成不变的透析方式处理病情变化的的透析方式处理病情变化的AKI也会导致透析损伤也会导致透
18、析损伤（dialytrauma）v ATN研究应用了研究应用了“反应变量反应变量”的概念，将治疗方式与的概念，将治疗方式与病情严重性结合，在治疗过程中调整透析方式病情严重性结合，在治疗过程中调整透析方式小小 结结 总之，肾替代治疗并未完全替代肾脏功能。总之，肾替代治疗并未完全替代肾脏功能。AKI的生物标志物不仅要解决早期诊断，还需反的生物标志物不仅要解决早期诊断，还需反映治疗效果和预后，治疗方式需按病情变化而改映治疗效果和预后，治疗方式需按病情变化而改变。确定反应变量。变。确定反应变量。设计临床研究时必须包括设计临床研究时必须包括CONSORT建议的建议的内容并符合统计要求（内容并符合统计要求
19、（CJASN 2019，1：1360）谢 谢设计危重病人临床研究中的困难设计危重病人临床研究中的困难可改变的妨碍因素可改变的妨碍因素v 未签署知情同意书（病人本人危重，无替代者未签署知情同意书（病人本人危重，无替代者)ATN研究占研究占21.4%PICARD研究占研究占40%ARDS的的FACTT研究占研究占10%，其中，其中58%是无替代者是无替代者v 纳入窗（纳入窗（enrollment window）危重病人病情变化迅速，特殊治疗有）危重病人病情变化迅速，特殊治疗有严格的指征（严格的指征（AKI的发病时间，的发病时间，BUN水平，即水平，即RRT的开始时间）超的开始时间）超过此标准被排除
20、过此标准被排除 中风病人更重要（中风病人更重要（Elkins，Stroke 2019,37:123）v 医生犹豫不决，死亡率高者分配不均或签署知情同意书前死亡医生犹豫不决，死亡率高者分配不均或签署知情同意书前死亡“death before consent”v 未参加研究的医生拒绝，肺动脉导管研究（未参加研究的医生拒绝，肺动脉导管研究（PAC-Man）经治医生拒）经治医生拒绝实施达绝实施达50%。经治医生。经治医生“buy-in”是决定因素是决定因素v 其他临床研究与之竞争，占其他临床研究与之竞争，占2.3%Crowley CJASN 2019,3：955设计危重病人临床研究中的困难设计危重病人
21、临床研究中的困难不可改变的妨碍因素不可改变的妨碍因素v 并发的致残性疾病，临终病人，或只用些对症处理的病人（并发的致残性疾病，临终病人，或只用些对症处理的病人（CMO，comfort measures only）v 无希望的病人，文献报告占无希望的病人，文献报告占4%31%，透析不能维持生命，透析不能维持生命v 有限生命的慢性病，占有限生命的慢性病，占7.8%v 原有中等到严重的原有中等到严重的CKD，占，占7.4%v 严重肥胖（体重严重肥胖（体重128.5Kg），占），占5.9%。因。因CRRT剂量有上限剂量有上限Crowley CJASN 2019,3：955ATN研究中被排除病人的百分率研究中被排除病人的百分率原因原因百分率（百分率（%）可变的妨碍因素可变的妨碍因素 无知情同意书无知情同意书21.4 病人或替代人拒绝病人或替代人拒绝10.9 无替代者无替代者7.0 纳入窗纳入窗 原始原始6.6 修正后修正后2.3 犹豫不决犹豫不决4.4 医生拒绝医生拒绝2.7 其他研究其他研究2.3不可变妨碍因素不可变妨碍因素 CMO/临终临终11.8 慢性病慢性病7.8 慢性肾脏病慢性肾脏病7.6 肥胖肥胖5.9
