1、放化疗或抗-EGFR治疗+放疗过程中的支持治疗问题放疗放疗+西妥昔单抗放化疗更多的钱花在了处理毒副反应上最常见毒副反应包括:-黏膜炎-皮炎-血液学毒性-抗-EGFR治疗的皮肤毒性急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 药物的相关皮肤毒性贫血化疗相关问题基础疾病和头颈部肿瘤相关问题急性黏膜炎:病理生理学放疗 or 化疗活性氧自由基活性氧自由基转录因子:NFkbDNA 损伤和细胞死亡IL-1,IL-6,TNF-alphaCyclo-oxygenase 2,Reactive oxygen species=活性氧自由基组织损伤和凋亡急性黏膜炎:分级NCI-CTC/RTOGGrade 0 无黏膜炎Grade 1
2、 红斑Grade 2 散在的伪膜性溃疡形成（直径1.5厘米）Grade 4 溃疡形成伴有坏死Grade 5 死亡WHOGrade 1 红斑,疼痛Grade 2 溃疡形成，但可以进食普食Grade 3 溃疡形成，但只能进食流质Grade 4 可能无法进食急性黏膜炎:发生率级黏膜炎放疗放疗+化疗 化疗RTOG 95-01*EORTC 22931*GORTEC 94-01RTOG 91-1134%21%39%24%77%41%71%43%Cisplatin 100 mg/m2,day 1,22,43Cisplatin 100 mg/m2,day 1,22,43Carboplatin/5-FU,thr
3、ee timesCisplatin 100 mg/m2,day 1,22,43Cooper et al.NEJM 2004Bernier el.NEJM 2001Calais et al.JNCI 1999Forastiere et al.NEJM 2003*各个研究间差异明显急性黏膜炎:发生率RTCetuximab副反应+RT p-value黏膜炎/口腔炎吞咽困难放射性皮炎口干30%18%3%26%0.450.2723%5%0.32疲劳/不适痤疮样皮疹注射相关反应5%4%0.641%17%3%0.0010.010%Bonner J,et al NEJM 2006急性黏膜炎:危险因素放疗野化疗
4、的加入吸烟饮酒既往口腔疾病唾液腺分泌改变口腔细菌群落分期较晚白细胞计数低下急性黏膜炎:结局 疼痛,不适,味觉障碍,口腔、咽喉溃疡 分泌物粘稠会导致恶心、呕吐和痰堵 损伤进食和吞咽功能增加管饲和住院 感染:全身感染或者吸入性肺炎 治疗中断:perte de chance，治愈机会或生存机会的丧失急性黏膜炎:预防 口腔基础护理包括-良好的护理=治疗前牙科医生的参与和治疗中的口腔护理-软毛牙刷-生理盐水和碳酸氢钠水漱口 没有足够的科学依据提供预防指南 但是,仍然有一些关于基本口腔护理的共识对于处理下列情况很重要-止痛-避免感染-降低龋齿和齿龈炎的风险Kuk et al.ASCO 2011McGuir
5、e et al Support care cancer 2013急性黏膜炎:预防含盐和碳酸氢钠漱口水药物是否推荐苄达明*Yes抗炎止痛 和麻醉抗菌洗必泰No?口腔护理方案抗真菌药物抗微生物药物?*类似的有效漱口水(制霉菌素,苯海拉明和地塞米松)+硫糖铝(ASCO 2011)Saunders et al Support care cancer 2013Kuk et al.ASCO 2011McGuire et al Support care cancer 2013Nicolatou-Galtis et al Support care cancer 2013急性黏膜炎:预防帕利夫明-是一个重组人角
6、化细胞生长因子(KGF)，属成纤维细胞生长因子家族,作用于表皮组织发挥细胞保护作用，用于对抗放疗和化疗导致的粘膜损伤-批准用于预防血液系统恶性肿瘤造血干细胞移植过程中严重的黏膜炎Trotti et al.JCO 2009急性黏膜炎:帕利夫明的预防作用术后放化疗:安慰剂 vs.帕利夫明 120 mg/kg/week帕利夫明安慰剂安慰剂安慰剂帕利夫明帕利夫明Henke et al.JCO 2011Le et al.JCO 2011急性黏膜炎:帕利夫明的预防作用帕利夫明-一个相似的研究：根治性同步放化疗(n=188)-对无进展生存和总生存没有影响，但是生存不是主要研究终点-对于疼痛、治疗中断和管饲无
7、显著影响Henke et al.JCO 2011Le et al.JCO 2011急性黏膜炎:治疗 避免暂停放疗和/或放化疗 治疗真菌或细菌感染(系统治疗)止痛药:吗啡 充分水化 含有止痛剂的漱口水 吞咽训练Guidelines:-Multinational Association of Supportive Care in Cancer(MASCC)NCCNKeefe et al.Cancer 2007急性黏膜炎:管饲 预防性肠内营养存在争议 鼻胃管和胃造瘘:已证明没有区别 体重下降10%以上是肠内营养的指征Rosenthal et al.Semin Radiat Oncol 2009Sal
8、as S et al Radioth Oncol 2009急性黏膜炎:低能量激光N=75,低能量激光 VS.安慰剂，患者接受同步放化疗-第4周度黏膜炎未见明显降低(p=0.08)-因为黏膜炎导致的治疗中断明显减少:6 vs 0(p=0.02)N=94,低能量激光 VS.安慰剂，患者接受同步放化疗-度黏膜炎明显降低:48%vs 6.4%(p0.001)-治疗中断、疼痛、胃造瘘均下降，生活质量提高N=220,低能量激光 VS.安慰剂，患者接受同步放化疗-生活质量提高(FACT-HN questionnaire)-严重黏膜炎、阿片类药物使用、肠外营养使用明显降低Gautam AP et al.Sup
9、portive care Cancer 2013Gouva de Lima et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010Antunes et al.Radiotherapy Oncol 2013急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 药物的相关皮肤毒性贫血化疗相关问题基础疾病相关问题口干常规放疗:60-70%长期中/重度口干口干的严重程度取决于腮腺接受的剂量、照射体积和距离放疗的时间结局:-龋齿-口腔黏膜完整:口腔疼痛,味觉减退,咀嚼和吞咽困难,睡眠障碍和口腔感染-营养摄入障碍和体重减轻Wijers et al.Head Neck 2002口干ASCO 推荐阿米福汀用
10、于放疗，而不是放化疗.-II度长期口干从57%减少到34%(P=.002).匹鲁卡品 经FDA批准。-N=249-患者随机分为安慰剂组和匹鲁卡品5 mgrN=249P-value腮腺功能保留生活质量P 0.05P=NSHensley et al.JCO 2009Fisher J Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003口干口干:阿米福汀是肿瘤的保护剂吗阿米福汀是肿瘤的保护剂吗?12 个临床试验:111 9 例患者阿米福汀对照组Bourhis et al.JCO 20112011 by American Society of Clinical Oncology口干口干:
11、阿米福汀的毒副反应阿米福汀的毒副反应?IV(%)N=143S/C(%)N=148P value恶心/呕吐低血压皮疹29%20%10%36%8%0.05 0.05 0.0522%8%局部疼痛发热2%1%0%乏力6%Bardet et al.JCO 2011口干调强放疗(IMRT)-PASSPORT（III期临床研究比较IMRT和常规放疗）-n=94调强放疗37%常规放疗74%12个月时的2度口干24个月时的2度口干29%83%p 0.05-总生存（OS）、无进展生存（PFS）和其他晚期毒性反应发生率两组没有差别Nutting et al.Lancet Oncol 2011急性黏膜炎口干皮炎抗-E
12、GFR 药物的相关皮肤毒性贫血化疗相关问题基础疾病相关问题放射性皮炎:分级NCI-CTC/RTOGGrade 1 轻微红斑或者干性脱皮Grade 2 中度红斑;片状湿性脱皮,主要集中在皮肤皱褶区域;中度水肿Grade 3 皮肤皱褶以外部位的湿性脱皮；小创伤导致的出血Grade 4 皮肤真皮层坏死或溃疡；损伤部位自发性出血Grade 5 死亡皮肤毒性:放射性皮炎放射性皮炎放疗放疗+化疗全身治疗RTOG 95-01RTOG 91-1121%9%14%7%Cisplatin 100 mg/m2,day 1,22,43Cisplatin 100 mg/m2,day 1,22,43Bonner18%23
13、%Cetuximab大约 15-20%与下列因素相关:照射野和总剂量,分割剂量,Cooper et al.NEJM 2004Forastiere et al.NEJM 2003Bonner et al.NEJM 2006化疗或西妥昔单抗抗-EGFR 导致的威胁生命的皮肤毒性反应Budach,et al.NEJM 2007治疗措施一般要求非肿瘤放疗医生在与放疗科医生沟通之前不要做任何事放疗之前短时间内行皮肤护理，轻柔的清洁并保持放疗野内皮肤干燥放射治疗前短时间不要局部使用润肤霜、凝胶、乳剂和敷料避免阳光和使用含酒精的洗剂Grade 1:可选择性使用润肤霜Bernier et al.Ann Onc
14、ol 2008治疗措施Grade 2-3:以下单个或者多个局部措施可能有效:-固体凝胶,可能包含防腐剂(洗必泰为基础的面霜)-抗炎乳剂,例如三乙醇胺-透明质酸乳剂-亲水敷料-氧化锌膏-磺胺嘧啶银 或者-葡聚糖软膏可以在放疗结束并清洁放疗野内皮肤后使用（晚上）如果有感染，则 按适应证局部或者全身使用抗生素Bernier et al.Ann Oncol 2008管理措施Grade 4:核对放疗剂量和放射野是否正确需要专业的伤口护理，并且需要以个体化为基础的治疗Bernier et al.Ann Oncol 2008急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 药物的相关皮肤毒性贫血化疗相关问题基础疾病相关问题抗
15、-EGFR药物导致全身皮肤毒性反应BCD60-80%红斑,丘疹,小脓疱,=痤疮样皮疹(或者毛囊炎)(A)Papular lesions on the chest;(B)papulopustular eruption on the back;(C)close-up of follicular pustules;(D)confluent pustules on the nose偶尔:严重的皮肤瘙痒Segaert S,Van Cutsem E.Ann Oncol 2005抗-EGFR药物导致全身皮肤毒性反应AC35%皮肤发干,干燥症和 皲裂Segaert S,Van Cutsem E.Ann Onc
16、ol 2005抗-EGFR药物导致全身皮肤毒性反应AC10-20%甲沟炎和化脓性肉芽肿指甲:变色和指甲剥离Segaert S,Van Cutsem E.Ann Oncol 2005抗-EGFR药物导致全身皮肤毒性反应A睫毛粗长和色素沉着Segaert S,Van Cutsem E.Ann Oncol 2005抗-EGFR药物导致全身皮肤毒性反应NCI-CTC version 4.0(痤疮样皮疹,皮肤干燥)Grade 1 30%皮肤表面积，出现或者不出现症状感染 或威胁生命抗-EGFR药物导致全身皮肤毒性反应预防措施-使用防晒霜;-避免导致皮肤干燥的生活习惯或者产品(热水,含酒精化妆品);-增加
17、皮肤水分(沐浴油,等等);-经常使用不含酒精的保湿乳剂;-使用维生素E油或者凝胶;-穿宽松的鞋子;-不要蓄胡须,定期使用剃须刀剃胡须,选用锋利的多刀头剃须刀;-剃须前使用剃须膏，剃须后注意补水,不要使用酒精和须后水以及电动剃须刀.Pinto S,et al the oncologist 2011抗-EGFR药物导致全身皮肤毒性反应轻祛痘或防酒糟鼻(红霉素或林可霉素凝胶)局部使用皮质激素如果瘙痒则使用抗组胺药物口服四环素:二甲胺四环素100 mg/day(脓疱)重Segaert S,Van Cutsem E.Ann Oncol 2005抗-EGFR药物相关腹泻请告知患者!PAN-HER 抑制剂使
18、用后更加常见Segaert S,Van Cutsem E.Ann Oncol 2005急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 药物的相关皮肤毒性贫血化疗相关问题基础疾病相关问题贫血贫血比较常见治疗前存在贫血患者肿瘤放疗敏感性要差于血红蛋白正常患者回顾了12个关于宫颈癌和头颈部鳞癌的研究后发现：贫血是一个预测治疗反应不佳和不良预后的重要指标?放疗过程中纠正贫血不能改善生存和局控?抽烟通过形成碳氧血红蛋白而降低血液的携氧能力贫血和EPO:Cochrane 数据库Meta分析：5项研究，总共1397例患者放疗 vs.放疗+EPO与单纯放疗组比较，放疗+EPO组的总生存率明显降低OR 0.73;(95%CI
19、0.58 to 0.91);p=0.005但是5项研究中有4项研究的血红蛋白目标浓度要高于推荐值，这可能导致了上述结果的发生Lambin P Cochrane Database Syst Rev 2009贫血:治疗不要使用EPO，除非开展临床试验通过输血纠正贫血(HB 11,12-14)是合适的急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 药物的相关皮肤毒性贫血化疗相关问题基础疾病相关问题化疗相关问题最常用的细胞毒药物顺铂卡铂多西紫杉醇5-氟尿嘧啶在使用这些药物的过程中有什么特殊推荐吗?化疗相关问题顺铂肾毒性外周神经毒性耳毒性血液学毒性较卡铂轻微顺铂使用要求肌酐清除率 60 ml/min中性粒细胞计数 10
20、00/mm3血小板计数 75 000/mm3尽管没有心脏毒性，但患者心脏功能需要保证能够承受在24小时内输注4000ml盐水化疗相关问题顺铂的临床使用住院患者 顺铂 100 mg/m2治疗前保证患者未处于脱水状态水化利尿患者排尿后，开始使用顺铂监测尿量和体重，必要时使用利尿剂（呋塞米）高选择性止吐药:使用阿瑞匹坦(Emend),anti-HT3,必须告知患者：若不能保证水的摄入，会威胁到肾功能，需要立即返回医院化疗相关问题卡铂血液学毒性常见无肾毒性轻微神经毒性可门诊治疗5-FU常常与顺铂或者卡铂联合使用黏膜炎比较常见化疗相关问题多西他赛(紫杉类)使用糖皮质激素预防毛细血管渗漏综合征神经毒性水肿
21、多西他赛经常首先使用，之后使用顺铂和5-FU化疗相关问题Grade 3/4VermorkenPosnerPFPFvsTPF76.9%5.2%vsTPF83%4%粒细胞减少血小板减少粒缺性发热感染52.5%17.9%2.8%6.1%11.2%56%11%7%6.9%5%6%口腔炎27%预防使用抗生素,环丙沙星 500mg bid，从第5天开始，使用10天考虑预防性使用G-CSFPosner et al.NEJM 2007;Vermorken et al.NEJM 2007你如何处理粒缺性发热?定义治疗03/01/13你如何处理粒缺性发热?定义:发热 38.0C 并且 中性粒细胞 500/mm3鉴
22、别诊断（在 头颈部肿瘤中）:-无严重的粒细胞减少-不是连续性发热:无症状的吸入性肺炎(监测C-反应蛋白)治疗:-单一疗法，住院病人静脉抗生素治疗-覆盖厌氧菌-他唑巴坦+哌拉西林-局部病原体(筛查)03/01/13急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 药物的相关皮肤毒性贫血化疗相关问题基础疾病相关问题基础疾病相关问题酒精和吸烟损害-心脏功能-神经病变-肝硬化:-脾亢和血小板降低-食管静脉曲张-酒精中毒基础疾病相关问题住院治疗-戒酒-补充维生素B1,B6 避免沃涅克-科萨夫综合症-必要时补充镁、磷、钾-预防 和治疗酒精戒断综合征:-安定:10 mgr,一天3次疾病相关问题-理疗避免肌肉萎缩-气管切开护理
23、-诊断吞咽困难，避免吸入性肺炎-营养辅导和经口营养补充-疼痛管理结论和要点局部晚期头颈部鳞癌的多种根治性手段包括：放疗和/或手术和/或化疗。在这些传统治疗方式下，我们不能超出患者能承受的最大毒副反应.放疗中断会降低疗效放化疗过程中 级急性黏膜炎的发生率大约为41-73%-基础口腔护理，充分水化是治疗的基础，有指征时使用抗真菌及抗细菌治疗及管饲-低能量激光治疗可能是有效的.结论和要点西妥昔单抗似乎没有增加放射性黏膜炎的发生率，但是急性4度皮炎有报道抗-EGFR药物全身皮肤毒性反应的治疗取决于症状的严重程度-治疗粉刺 或者痤疮的药膏(红霉素或林可霉素凝胶)-局部使用皮质激素，-如果瘙痒则使用抗组胺药物，-口服四环素（二甲胺四环素100 mg/day)大约 60%患者会出现长期口干IMRT可以降低口干的发生率结论和需要充分领会的要点贫血也很常见，除临床试验外EPO不建议使用.化疗需要由经验丰富的团队开展，他们会更好的处理化疗相关不良事件烟草和酒精的副作用常见，同样需要恰当的治疗多学科协作
