1、ACS患者强化他汀治疗对炎症反应研究进展患者强化他汀治疗对炎症反应研究进展他汀的免疫调节作用他汀的免疫调节作用免疫调节的免疫调节的T细胞亚型细胞亚型T cell针对细胞内病原体/肿瘤免疫反应 针对细胞外病原体免疫反应和过敏反应免疫调节炎症/自身免疫反应 ICUHInstitute of Cardiology Union HospitalCheng Xi,Liao YH.J of Clinical Immunology,2005,25:246-253AMIUAcontrola=24hb=1wc=1md=SAE=CPSIFN-producing T-cells*p 0.01IL-4-produci
2、ng T-cellsTh1Th1Th1Th1Th1Th1ACS患者患者Th1/Th2功能失衡功能失衡ACS患者患者Th1/Th2功能失衡：冠脉炎症或心肌炎症功能失衡：冠脉炎症或心肌炎症 Functional Imbalance After Acute Myocardial Infarction:Coronary Arterial Inflammation or Myocardial Inflammation心力衰竭患者外周血心力衰竭患者外周血Treg数目减少数目减少Tang TT,et al.Cell Physiol Biochem.2010;25:449-456(SCI IF 3.585)M
3、I后心力衰竭患者是否存在后心力衰竭患者是否存在Treg缺陷？缺陷？阿托伐他汀对AMI患者的辅助型T细胞（Th）免疫应答的影响AMI后的心衰发生与后的心衰发生与Th1和和Th2正性和负性调节的炎症反应有关。本正性和负性调节的炎症反应有关。本研究旨在评估阿托伐他汀对研究旨在评估阿托伐他汀对AMI患者患者Th免疫应答的影响。免疫应答的影响。入选入选38例例AMI患者，其中患者，其中20例接受阿托伐他汀例接受阿托伐他汀10mg/日治疗，日治疗，18例未例未接受阿托伐他汀治疗。接受阿托伐他汀治疗。结果评估：结果评估：采集外周血单核细胞，使用采集外周血单核细胞，使用3色流式细胞仪定量测定细胞因子产生色流式
4、细胞仪定量测定细胞因子产生的的Th淋巴细胞淋巴细胞 体外实验：来自阿托伐他汀他汀未治疗组的单核细胞，在有或无体外实验：来自阿托伐他汀他汀未治疗组的单核细胞，在有或无阿托伐他汀环境下养殖阿托伐他汀环境下养殖6天，定量测定天，定量测定Th淋巴细胞淋巴细胞Cheng X,Liao YH,et al.The European Journal of Heart Failure 7(2005)1099 1104他汀能否抑制他汀能否抑制Th1细胞应答？细胞应答？人体和体外研究一致显示，阿托伐他汀显著抑制Th1的免疫应答，从而发挥抗炎作用*P0.05IFN-（%）干扰素(IFN-)由Th1淋巴细胞产生。阿托伐
5、他汀显著抑制AMI患者Th1的免疫应答，提示阿托伐他汀可通过调节Th1/Th2功能平衡，抑制炎症反应，从而改善AMI患者的心功能Cheng X,Liao YH,et al.The European Journal of Heart Failure 7(2005)1099 1104人体研究体外研究IFN-（%）阿托伐他汀（mol/L）阿托伐+甲羟戊酸阿托伐 对照 阿托伐 对照 基线治疗后*与基线相比P0.05#与阿托伐3 mol/L组相比P0.05阿托伐他汀+甲羟戊酸组IFN-水平显著高于阿托伐他汀3 mol/L组，提示阿托伐他汀对Th1免疫应答的抑制作用是通过抑制HMG-CoA还原路径而实现在
6、类风湿性关节炎患者中的研究同样证实：阿托伐他汀增加Treg数量，恢复其抑制功能增加Treg数量恢复Treg抑制细胞增殖的功能Tang T-T,et al.J.Lipid Res.2011.52:10231032Tresp:Treg=1:0Tresp:Treg=2:1*P 0.05Tresp：应答型T细胞；Treg：调节型T细胞；RA-：类风湿性关节炎组；Con：对照组；AB：阿托伐他汀组基线；A1：阿托伐他汀组随访后；CB：阿托伐他汀未治疗基线；C1：阿托伐他汀未治疗随访后Tresp细胞增殖（cpm103）Tresp细胞增殖（cpm103）入选入选55例例RA患者和患者和42例对照，随机给予阿
7、托伐他汀例对照，随机给予阿托伐他汀20mg/日或未给予治疗，随访日或未给予治疗，随访12周周评估指标：评估指标：Treg数目和抑制功能、血清炎症标记物（数目和抑制功能、血清炎症标记物（hs-CRP、血沉、血沉、IL-6、ICAM-1）他汀能否改善他汀能否改善Treg细胞应答？细胞应答？体外实验：阿托伐他汀促进Treg的转录生成，且提高新生成Treg 的抑制功能促进Treg的转录生成提高新生成的Treg 抑制功能Tresp:Treg对照阿托伐他汀Tresp细胞增殖（cpm103）L -羟戊酸Treg的转录生成受到HMG-CoA还原酶的产物L -羟戊酸抑制，这提示阿托伐他汀促进Treg转录生成的作
8、用是通过抑制HMG-CoA还原酶实现的Tang T-T,et al.J.Lipid Res.2011.52:10231032AT：阿托伐他汀*P0.05*P0.01阿托伐他汀通过抑制PI3K-Akt-mTOR 和ERK 信号通路促进Treg的转录生成ERK：细胞外信号调节激酶Akt：蛋白激酶BmTOR：雷帕霉素靶蛋白P-：磷酸化蛋白磷酸化蛋白总蛋白对照AT对照AT对照AT对照AT对照AT对照AT总蛋白磷酸化蛋白光密度相对值阿托伐他汀及信号通路抑制剂对Treg转录生成的影响对照AT（阿托伐他汀）U0126,5 M：ERK抑制剂LY294002,5 M：PI3K-Akt抑制剂Tang T-T,et
9、 al.J.Lipid Res.2011.52:10231032阿托伐他汀显著降低RA患者的hs-CRP和血沉Hs-CRP降低（mg/L）P0.001P=0.005血沉（mm/h）Hs-CRP血沉Tang T-T,et al.J.Lipid Res.2011.52:10231032Change in LDL-C level and hs-CRP over time in patients with ACS who received no or 40 mg rosuvastatin before PCIThe change in LDL-C level over time in patients
10、 with ACS who received no rosuvastatin treatment(control group)or high dose(40 mg)rosuvastatin loading(rosuvastatin group)before PCI.The change in hs-CRP level over time in patients with ACS who received no rosuvastatin treatment(control group)orhigh dose(40 mg)rosuvastatin loading(rosuvastatin grou
11、p)before PCI.Yun KH,et al.Int J Cardiol 2010.04.0522011荟萃分析显示，PCI术前负荷剂量他汀治疗获益的可能机制降低炎症反应Circulation.2011;123:1622-1632.基线CRP水平增高者PMI降低更多围术期MI发生率（%）31%RRRP=0.02168%RRRP0.001N=946 N=915基线CRP水平正常N=369 N=365基线CRP水平升高术后术后24小时各参数自基线变化百分比小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-选择
12、素选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀阿托伐他汀40mg安慰剂安慰剂ARMYDA-CAMs已证实：大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgUSPIO增强型增强型MRI信号强度差值信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性巨噬细胞活性低低高高P=0.3039P0.000180mg阿托伐他
13、汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000-0.0380.203-0.100.10.20.3*p 0.01 vs.对照组对照组 立普妥立普妥活性产物活性产物Trolox（一种抗氧化剂）（一种抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比*阿托伐他汀羟基化活性代谢产物阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗炎作用更强抗炎作用更强急性冠脉综合征的免疫机制与他汀免疫调节作用急性冠脉综合征的免疫机制与他汀免疫调节作用InflammatoryreactionACSImmune system activatedfunctional imbalance of Th1/Th2 ASHFTGF-,IL-10 Post-MI、CHF IFN-,TNF-AMI Th0Th1IL-12,T-betTh2IL-4,GATA3TregTGF-,Foxp3B 他汀他汀 IL-4,IL-5,AMI他汀
