1、我方观点EGFR 突变的NSCLC脑转移的治疗：应单用EGFR-TKI治疗论据 单药EGFR-TKI治疗EGFR 突变的NSCLC脑转移的理论基础 单药EGFR-TKI治疗EGFR 突变的NSCLC脑转移的临床研究 临床指南及规范化治疗推荐论据 单药EGFR-TKI治疗EGFR 突变的NSCLC脑转移的理论基础 单药EGFR-TKI治疗EGFR 突变的NSCLC脑转移的临床研究 临床指南及规范化治疗推荐 肺腺癌患者11.Matsumoto S,et al.Int J Cancer.2006 Sep 15;119(6):1491-4.2.Welsh JW,et al.J Clin Oncol.2
2、013 Mar 1;31(7):895-902.EGFR突变患者2更容易发生脑转移肺腺癌和EGFR突变患者更容易发生脑转移毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障小分子TKI脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC脑转移灶有治疗作用小分子TKI能够透过血脑屏障CSF通透率%P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度 该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假
3、说就是脑转移会破坏血脑屏障。Zhao J,et al Clin Lung Cancer.2013 Mar;14(2):188-93.造影剂注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个增强信号的转移病灶把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚静脉注射C11-厄洛替尼后60分钟内厄洛替尼可在NSCLC颅内转移灶聚集Weber B,et al.J Thorac Oncol.2011 Jul;6(7):1287-9.3例EGFR突变NSCLC脑转移患者单药吉非替尼治疗：脑部病灶完全消失Jung YH,et al.Case R
4、ep Oncol.2014 Mar 5;7(1):149-54.60岁 男性 19缺失72岁 女性 19缺失74岁 女性 21L858R论据 单药EGFR-TKI治疗EGFR 突变的NSCLC脑转移的理论基础 单药EGFR-TKI治疗EGFR 突变的NSCLC脑转移的临床研究 临床指南及规范化治疗推荐单药EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC的研究StudyTreatmentSelectionPhaseNRR(%)SurvivalHotta et al.GefitinibEast Asianretrospective5743mOS 9.1moYi HG et al.Gefitinib ore
5、rlotinibEGFR mutationretrospective1129 extra-LMmOS 12moPorta et al.ErlotinibEGFR mutationretrospective6982mOS 12.9moChiu CH et al.GefitinibEast AsianII2150mOS 9.9moKim JE et al.Gefitinib orerlotinibEast Asian,never-smoker,adenocarcinomaretrospective2369.6PFS 7.1 mo,OS 18.8 moS.J.Park et al.Gefitinib
6、 orerlotinibEGFR mutation,adenocarcinomaII2883mPFS 6.6 mo,mOS 15.9 moT.luchi,et al.GefitinibEGFR mutation,adenocarcinomaII4187.8mPFS 14.5 momOS 21.9moWu YL,et al.CTONG0803ErlotinibEGFR mutation or adenocarcinomaII4858.3mPFS 10 momOS 19moHotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61.Porta R,et al.Eur Resp
7、ir J 2011;37:624-31.Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38.Yi HG et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84.S.J.Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560.Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:3514.T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-287.Wu YL,et al.Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9.CTONG0803：厄洛替尼二线治疗NSCLC脑转移评价厄洛替尼
8、单药二线治疗NSCLC 脑转移的二期开放性临床研究主要排除标准：TKI治疗史脑部放疗史1875yPS 02腺癌或EGFR突变(+)无症状脑转移一线化疗失败预计生存期3m 亚洲人群厄洛替尼 150 mg/dPD脑部病灶形态学进展临床出现脑转移症状颅外疾病进展主要终点：PFS次要终点：ORROS rate安全性uPFS：开始厄洛替尼治疗直至脑部病灶形态学进展或出现脑转移症状或颅外疾病进展u根据NCI CTCAE 3.0.标准在每次访视时进行安全性评价Wu YL,et al.Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9.客观缓解率高达58.3%疾病控制率高达75%研究结果颅内病灶无进
9、展生存期超过10个月总生存期接近19个月野生型(n=15)19缺失(n=4)L858R突变(n=4)未知(n=25)总计(n=48)CR00112(4.2%)PR5411626(54.2%)ORR5421728(58.3%)SD20158(16.7%)DCR7432236(75.0%)PD801211(22.9%)未评估00011(2.1%)Wu YL,et al.Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9.EGFR-TKI单药治疗EGFR突变阳性的NSCLC伴脑转移患者的疗效韩国进行的一项开放性前瞻性II期临床研究试验入组标准：l病理学确认的NSCLCl19Del或者L85
10、8R突变l可测量的脑转移灶l无症状脑转移患者，或脑部症状简单可控的患者l未经过全脑放疗和其他放疗手术l21岁lECOG PS：3分吉非替尼250mg/天或厄洛替尼150mg/天主要终点：客观缓解率ORR次要终点：无进展生存PFS总生存OS至颅内病灶局部治疗时间毒性反应Park SJ,et al.Lung Cancer.2012 Sep;77(3):556-60.入组患者特征N=28%性别 男1139 女1761年龄(岁)中位值58 范围35-77吸烟状态 非吸烟1761ECOG 体力评分 0-12071 2518 3311治疗前脑部症状 有1554 无1346入组患者特征N=28%病灶位置 只
11、有脑部622 脑部和肺部1139 脑部，肺部和其他部位1139EGFR-TKI是几线治疗 1621 22175 314EGFR-TKI 吉非替尼2269.6 厄洛替尼630.4EGFR突变类型 19Del1554 L858R1346入组患者特征Park SJ,et al.Lung Cancer.2012 Sep;77(3):556-60.主要研究终点：ORRN=28%CR00PR2383SD311PD13Not available13客观缓解率 83%疾病控制率 93%次要研究终点：PFS，OS中位PFS 6.6月(95%CI，3.8-9.3mo,p=0.589)中位OS 15.9月(95%C
12、I，7.2-24.6mo,p=0.067)研究结果Park SJ,et al.Lung Cancer.2012 Sep;77(3):556-60.uEGFR-TKI在治疗伴脑转移的EGFR突变的NSCLC患者中，无论是颅内还是颅外病灶都有较高的客观缓解率，ORR：83%。u中位PFS：6.6个月，中位OS：15.9个月。较以往的EGFR突变患者的临床疗效略差.可能是由于入组患者伴有脑转移,本身疾病就比较恶劣。u该试验还显示，不是所有的患者都必须接受全脑放疗。其中只有14位（50%)的患者接受了后续的颅内病灶局部治疗。试验结论Park SJ,et al.Lung Cancer.2012 Sep;
13、77(3):556-60.吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效日本进行的一项前瞻性II期临床研究试验入组标准：l病理学确认的NSCLClEGFR基因突变（原发灶/直接测序法）l影像学确认的脑转移患者l既望未接受化疗或TKI治疗（一线）l18岁lECOG PS：2分l排除因外科切除导致神经症状的脑转移吉非替尼250mg/天主要终点：客观缓解率ORR次要终点：无进展生存PFS至放射治疗时间安全性Iuchi T,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):282-7.入组患者特征N=41%性别 男1229.3 女2970.1年龄(岁)601024.4 603175
14、.6吸烟状态 吸烟37.3 曾吸烟614.6 非吸烟3270.8ECOG 体力评分 01536.6 11946.3 2717.1肿瘤大小 15mm3278.0 15mm922.0入组患者特征N=41%颅内病灶数 11229.3 2512.2 3614.6 41843.9DS-GPA 024.9 0.549.8 11126.8 1.51129.3 21229.3EGFR突变类型 Ex18 G718A12.4 Ex18 G719X12.4 Ex18 L861Q12.4 Ex19 deletion2356.1 Ex21 L858R1536.6DS-GPA,Diagnosis-Specific Gra
15、ded Prognostic Assessment入组患者特征Iuchi T,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):282-7.All patientsEx19 deletionEx21 L858RPatients number412315CR13(31.7%)10(43.5%)3(20.0%)PR23(56.1%)13(56.5%)9(60.0%)CR+PR36(87.8%)23(100.0%)12(80.0%)SD4(9.8%)0(0.0%)3(20.0%)PD1(2.4%)0(0.0%)0(0.0%)吉非替尼对不同EGFR突变类型脑转移的疗效根据不同的患者特征
16、进行的亚组分析中，无论从性别、年龄、吸烟状态、体力评分、颅内病灶数、肿瘤大小和DS-GPA分组中，客观缓解都未见统计学差距。研究结果Iuchi T,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):282-7.研究结果：颅内中位至疾病进展时间全组人群不同基因型mCNS PFS:14.5个月(95%CI 10.218.3)19Del17.5 月L858R10.2 月在吉非替尼治疗期间，共有15位患者CNS出现进展Iuchi T,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):282-7.研究结果：中位总生存期全组人群不同基因型mOS:21.9个月(95%CI 1
17、8.530.3)19Del30.3 月L858R19.8 月Iuchi T,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):282-7.53岁 女性 肺腺癌 21 L858R 突变吉非替尼治疗14月后：CR64岁 女性19 缺失吉非替尼治疗3月后：显著缩小研究结果：典型病例研究结论：u该试验验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意：ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间。u19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后Iuchi T,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):282-7.E
18、GFR-TKIWBRT治疗治疗NSCLC脑转移有效率脑转移有效率2013 Jun;80(3):242-8论据 单药EGFR-TKI治疗EGFR 突变的NSCLC脑转移的理论基础 单药EGFR-TKI治疗EGFR 突变的NSCLC脑转移的临床研究 临床指南及规范化治疗推荐NCCN EGFR敏感突变NSCLC患者治疗原则NSCLC伴远处转移患者（包含脑转移）EGFR 突变的NSCLC脑转移的治疗策略：单用EGFR-TKI治疗NCCN NSCLC 2015 V7NCCN EGFR敏感突变NSCLC患者进展后有症状脑转移处理原则EGFR-TKI单药治疗进展后出现有症状的脑转移才建议加用脑部放射治疗NC
19、CN NSCLC 2015 V7uEGFR-TKI单药治疗伴有脑转移的NSCLC患者，对于颅内病灶同颅外原发灶或转移灶一样具有疗效性。u对于无症状或症状可控的脑转移NSCLC患者，EGFR-TKI单药治疗显示了活性和疗效。uEGFR基因突变伴脑转移的NSCLC患者对EGFR-TKI单药治疗更加敏感。u多项前瞻性期临床研究和回顾性分析显示，EGFR-TKI单药在伴有中枢神经系统转移的NSCLC疗效显著。u临床指南及规范化治疗推荐EGFR-TKI单药治疗EGFR突变的NSCLC伴脑转移。EGFR-TKI单药治疗晚期NSCLC患者伴脑转移小结EGFR 突变的NSCLC脑转移的治疗：应单用EGFR-TKI治疗
