1、糖尿病与心力衰竭糖尿病与心力衰竭郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院 黄振文黄振文重重 要要 性性糖尿病糖尿病(DM)是动脉粥样硬化重要危险因是动脉粥样硬化重要危险因素素,但人们尚未充分认识到但人们尚未充分认识到DM是心力衰是心力衰竭竭(HF)的重要独立危险因素的重要独立危险因素弗明汉研究发现弗明汉研究发现,DM患者患者HF发生率比发生率比非非DM男性高男性高4倍倍,女性高女性高8倍倍DM可进一步恶化可进一步恶化HF的预后的预后,显著增加显著增加HF患者住院率及死亡率。二者并存患者住院率及死亡率。二者并存,预预后极差后极差 Ramachandran A.Epidemiology of he
2、art disease in type 2 diabetes.Medicographia,2007,29:207-212内容提要内容提要一、糖尿病心力衰竭发病机制一、糖尿病心力衰竭发病机制二、糖尿病二、糖尿病CHF临床特征临床特征三、三、DM患者患者HF的预防及治疗的预防及治疗四、降糖药物对心血管病影响四、降糖药物对心血管病影响一、一、糖尿病心力衰竭发病机制糖尿病心力衰竭发病机制 除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化 主要与主要与糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病有关。包括有关。包括:糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌病变 糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心肌微血
3、管病变 糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病性心脏自主神经病变 此外此外,DM高动力循环、高循环血容量高动力循环、高循环血容量,也是也是 易发易发HF的重要因素的重要因素Hayat SA,Patel B,Khattar RS,et al.Diabetic cardiomyopathy:mechanisms,diagnosis and treatment.Clinical Science,2004,107:539-557 是一种独特的心肌疾病进程是一种独特的心肌疾病进程,与高血压、心肌缺与高血压、心肌缺血无关血无关,也不同于原发扩张型心肌病。其发生率也不同于原发扩张型心肌病。其发生率男性男性DM增加增
4、加2倍倍,女性增加女性增加5倍倍,HF相对风险相对风险是一般人群的是一般人群的5倍倍病理特点病理特点:早期是心肌间质和血管周围纤维化早期是心肌间质和血管周围纤维化,过碘酸过碘酸Schiff(PAS)-阳性物质沉积阳性物质沉积,心肌细胞心肌细胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成;晚期心室重构晚期心室重构,心室腔扩张心室腔扩张糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病(DCM)原原 因因 机机 制制糖代谢障碍糖代谢障碍 过量过量AGE和和ROS生成生成,导致导致NO失失 活活:心肌胶原沉积和纤维化心肌胶原沉积和纤维化 脂代谢紊乱脂代谢紊乱 FFAs/甘油三酯堆积甘油
5、三酯堆积:脂毒性导致细脂毒性导致细 胞坏死胞坏死/凋亡凋亡RAS激活激活 心肌细胞肥大心肌细胞肥大/凋亡凋亡;醛固酮致心肌醛固酮致心肌 间质纤维增生间质纤维增生/微血管周围胶原积聚微血管周围胶原积聚 多元醇通道活性增加多元醇通道活性增加 糖不能代谢糖不能代谢,多元醇通多元醇通路激活路激活,细胞内糖转变为山梨醇。大量山梨醇细胞内糖转变为山梨醇。大量山梨醇蓄积蓄积,细胞内高渗细胞内高渗,细胞渗透性水肿细胞渗透性水肿/破裂及功破裂及功能障碍能障碍糖基化终产物糖基化终产物(AGE)增加增加 AGEs 通过细胞因通过细胞因子增殖作用子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚促进血管壁基底膜增厚;糖化的纤糖化的纤维
6、蛋白沉积维蛋白沉积,微血管闭塞微血管闭塞,糖尿病微血管病变糖尿病微血管病变己糖胺旁路激活己糖胺旁路激活 正常仅正常仅35%葡萄糖通过己葡萄糖通过己糖胺旁路糖胺旁路(HBP)代谢。高血糖代谢。高血糖,HBP活化活化,从从而促进而促进 PAI-1和和TGF-1 转录转录,两者都与心肌两者都与心肌损害有关损害有关蛋白激酶蛋白激酶C激活激活 高血糖使细胞内二酯酰甘油高血糖使细胞内二酯酰甘油,激活激活PKC;AGEs与其受体相互作用激活与其受体相互作用激活PKC;氧化应激及氧化应激及FFA等激活等激活PKC PKC PKC通路激活导致微血管功能障碍通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基细胞外基质沉积质沉积
7、,促发微血管病变促发微血管病变/心肌损害心肌损害高血糖高血糖 细胞内血糖过剩细胞内血糖过剩 超氧化物生成超氧化物生成 多元醇旁路多元醇旁路 AGEs生成生成 PKC活化活化 己糖胺旁路己糖胺旁路糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病性心脏自主神经病变 糖尿病心脏自主神经病变糖尿病心脏自主神经病变早期早期:心脏迷走神经末梢受损害心脏迷走神经末梢受损害,心交感心交感神经张力相对优势神经张力相对优势,心率常常偏快心率常常偏快晚期晚期:心脏迷走和交感神经末梢均受损心脏迷走和交感神经末梢均受损,而心率不快而心率不快,且心率变异性减低且心
8、率变异性减低 应激状态易发生猝死应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死，无痛性心肌梗死，使使DM病人存活率下降病人存活率下降44%85%。糖尿病糖尿病CHF临床相关因素临床相关因素危险因素危险因素:年龄大、病程长、血糖控制差、合年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血压及并高血压及DM并发症多者并发症多者,HF发生率高发生率高应激状态下应激状态下:如感染、酮症更易发生如感染、酮症更易发生HF微量白蛋白尿微量白蛋白尿:是是DM合并症的危险因素合并症的危险因素,也是也是HFHF的危险因素的危险因素HbA1c水平水平:舒张功能障碍的严重程度正相关舒张功能障碍的严重程度正相关ECG左室肥大左室肥大:是预后不良
9、的指标是预后不良的指标二、糖尿病二、糖尿病CHF临床特征临床特征 早期呈无症状性舒张功能障碍早期呈无症状性舒张功能障碍 一旦出现心衰一旦出现心衰,以急性左心衰竭以急性左心衰竭(舒张舒张 性心衰性心衰)为主为主 晚期心室腔扩张晚期心室腔扩张,出现慢性充血性心力出现慢性充血性心力 衰竭衰竭。顽固心衰和顽固心衰和(或或)猝死更为常见猝死更为常见图图 糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线左室舒张末期容积左室舒张末期容积(前负荷前负荷)肺肺毛毛细细血血管管楔楔嵌嵌压压正常人正常人糖尿病糖尿病性心肌性心肌病病人病病人任何增加前负荷任何增加前负荷的因素均可导致的因素均可导致急性左心衰
10、竭急性左心衰竭实验室检查实验室检查1.1.左心室肥大左心室肥大 UCG标准标准:左心室质量左心室质量 男男125g/m2 女女 110g/m2 ECG标准标准:男性男性(RavL+SV3)QRS时间时间 2440mmms；女性女性 (RavL+SV3+8)QRS时间时间2.BNP或或NT-proBNP增高增高 与舒张功能障碍呈与舒张功能障碍呈正相关正相关,且独立于心室肥厚且独立于心室肥厚Levy D,Garrison RJ,Savage DD,et al.N Engl J Med,1990,322:15611566 3.3.超声超声:舒张功能障碍舒张功能障碍 二尖瓣血流频谱异常二尖瓣血流频谱异
11、常早期早期:弛缓减慢弛缓减慢,E峰下降峰下降,A峰升高峰升高,E/A 1,称弛缓受损期称弛缓受损期随病情进展随病情进展:左室顺应性减退左室顺应性减退,左房压左房压增高增高,二尖瓣跨瓣压差增大二尖瓣跨瓣压差增大,流速流速增加增加,E峰增高峰增高,左室压快速上升左室压快速上升,1E/A2,称限制称限制型充盈期型充盈期 肺静脉血流频谱异常肺静脉血流频谱异常 测定收缩期波测定收缩期波(S)、舒张期波、舒张期波(D)和舒张末心房和舒张末心房血流逆向波血流逆向波(Ar)。正常正常S/D 1,Ar波流速低、持续时间短、峰值波流速低、持续时间短、峰值流速流速 35cm/s早期左室弛缓减退时早期左室弛缓减退时,
12、S/D比值增加。随之比值增加。随之,左左室顺应性减退室顺应性减退,S波逐渐降低波逐渐降低,D波逐渐升高波逐渐升高,S/D 1,Ar波流速增加、持续时间延长波流速增加、持续时间延长.可用于二尖瓣血流频谱可用于二尖瓣血流频谱“伪正常化伪正常化”的鉴别的鉴别 三、三、DM患者患者HF的预防及治疗的预防及治疗 1.1.多种危险因素综合控制多种危险因素综合控制 强化治疗强化治疗,微血管病微血管病/大血管病风险大血管病风险 4060%血糖控制血糖控制 有效抑制有效抑制AGEs生成生成 UKPDS显示显示:HbA1c减少减少1%DM死亡风险死亡风险 21%,MI减少减少14%。餐前血糖餐前血糖:5.16.1
13、mmol/L 餐后餐后2h血糖血糖:7.07.8mmol/L HbA1c:6.5%UKPDS:靶标靶标 6mmol/L,可显著可显著 心衰发生率心衰发生率 血压控制血压控制 UKPDs研究研究:HF发生率发生率 56%建议建议DM病病:1g/24h)或或CVD时时:125/75mmHg为达标常需为达标常需3种药联合种药联合,ACEI、ARBs和长效和长效钙拮抗剂是首选钙拮抗剂是首选 Opie等荟萃等荟萃58010例高血压治疗例高血压治疗4年年,ACEI和和ARBs新发新发DM 20%,钙拮抗剂钙拮抗剂 16%;而而-B/利尿剂利尿剂 新发新发DM,是对照组是对照组4倍。倍。替米沙坦具有替米沙坦
14、具有PPAR-激动剂作用激动剂作用,除降压还除降压还可改善胰岛素抵抗可改善胰岛素抵抗Opie LH,Schall R.Old antihypertensive and new diabetes.J Hypertens,2004,22:1453-1458 血脂控制血脂控制 强化降脂抑制心肌脂毒性强化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和和HPS证明证明:他汀治疗使他汀治疗使DM主要主要CV事件风险降低事件风险降低37%。和非。和非DM人群相比人群相比,DM人群获益更大人群获益更大CHO4.0mmol/L,LDL-C2.0mmol/L,TG1.7mmol/L FIELD研究研究:非诺贝特降低非诺贝特降低T
15、G,并未降低并未降低T2DM冠心病事件风险冠心病事件风险 Woodman RJ,Chew GT,Watts GF.Mechanisms,significance and treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus:focus on lipid-regulating therapy.Drugs,2005,65:31-74 2.亚临床亚临床DCM的防治的防治 抗纤维化治疗抗纤维化治疗 ACEI/ARBs/醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 醛糖还原酶醛糖还原酶(AR)抑制剂抑制剂 抑制抑制AR活性活性,纠正多元纠正多元
16、醇代谢紊乱醇代谢紊乱 依帕司他已在欧洲依帕司他已在欧洲/日本上市日本上市;雷尼司他的一项雷尼司他的一项 多中心多中心/随机随机/双盲双盲/安慰剂对照研究安慰剂对照研究,可有效改可有效改 善善DM周围神经病变周围神经病变糖基化终产物糖基化终产物(AGEs)抑制剂抑制剂 四氢噻唑衍生物四氢噻唑衍生物OPB-9195，抑制，抑制AGEs形形 成成,阻断肾小球硬化及阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球沉积在肾小球沉积 AGEs中和抗体中和抗体:也正在研究中也正在研究中 己糖胺途径己糖胺途径(HBP)抑制剂抑制剂 中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制抑制DM大鼠细
17、胞己糖胺通路。尚待大量临大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临 床实验证据床实验证据Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,et al.Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J.Diabetes,2004,53(11):2921-2930.转化生长因子转化生长因子(TGF)抑制剂抑制剂 日本已将曲尼日本
18、已将曲尼司特司特(tranilast)用于临床用于临床,治疗后间质纤维化治疗后间质纤维化减轻。减轻。然而研究处于早期然而研究处于早期.PKCPKC抑制剂抑制剂 PKC-亚型主要参与亚型主要参与DM微血微血管病发病管病发病,Arxxant是其特异抑制剂。多个随是其特异抑制剂。多个随机机/双盲双盲/安慰剂对照临床试验安慰剂对照临床试验:能改善、延缓能改善、延缓/逆转逆转DM视网膜病变视网膜病变/肾脏病变肾脏病变/DM神经病变神经病变Bril V,Buchanan RA.Long-term effects of ranirestat(AS-3201)on peripheral nerve funct
19、ion in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy.DiabetesCare,2006,29(1):68-72 3.心力衰竭治疗心力衰竭治疗急性左心衰竭处理急性左心衰竭处理 治疗治疗:吸氧、利尿、血管扩张剂吸氧、利尿、血管扩张剂(硝酸盐类硝酸盐类/硝普钠硝普钠)吗啡；吗啡；一般不用洋地黄一般不用洋地黄 预防预防:低盐、限制活动量、适当利尿剂低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类硝酸盐类心力衰竭长期治疗心力衰竭长期治疗ACEI/ARBs 除非禁忌除非禁忌/不耐受，不耐受，DM合并合并HF均应使用。均应使用。HOPE研究研究HF发病率
20、发病率 33%,新发新发T2DM风险风险 44%。ARBs作用与作用与ACEI相似相似,不能耐受不能耐受ACEI可用可用ARBs替代替代 阻滞剂阻滞剂 大量证据大量证据 1 1阻滞剂阻滞剂 DM患者患者HF死亡死亡率及猝死。率及猝死。醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 EPHESUS试验证实试验证实DM和非和非DM患者同样获益患者同样获益四、四、降糖药物对心血管病影响降糖药物对心血管病影响1.1.胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 磺脲类磺脲类:格列苯脲格列苯脲(优降糖优降糖)、格列齐特、格列齐特(达美康达美康)格列美脲格列美脲(亚莫利亚莫利)与与 细胞膜磺酰脲受体结合细胞膜磺酰脲受体结合,引起引起A
21、TP敏感钾通敏感钾通道道(KATP通道通道)关闭和细胞膜去极化。这将依次关闭和细胞膜去极化。这将依次开放电压开放电压-门控钙通道门控钙通道,导致钙离子内流和胰岛导致钙离子内流和胰岛素颗粒后续分泌素颗粒后续分泌.优降糖优降糖同时与胰腺同时与胰腺 细胞和心肌细胞位点结合；细胞和心肌细胞位点结合；而而达美康、亚莫利达美康、亚莫利仅与胰腺仅与胰腺 细胞结合。细胞结合。优降优降糖对缺血心肌影响糖对缺血心肌影响:治疗后治疗后LVEF明显明显,室壁运室壁运动显著恶化。新一代达美康动显著恶化。新一代达美康/亚莫利治疗亚莫利治疗DM,其其AMI死亡率与非死亡率与非DM相似相似;而优降糖治疗后而优降糖治疗后AMI
22、死亡率增高死亡率增高非磺脲类促分泌剂非磺脲类促分泌剂:如瑞格列奈如瑞格列奈(诺和龙诺和龙)和那和那格列奈格列奈(糖力糖力)的心血管影响报道尚少的心血管影响报道尚少Eurich DT.Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure:systematic review.BMJ.2007,335:497-5032.2.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 双胍类双胍类:UKPDS 34研究研究:二甲双胍与磺脲类或胰岛素二甲双胍与磺脲类或胰岛素相比相比,发生发生DM心血管事件和死亡均低。特别心
23、血管事件和死亡均低。特别是与任何原因的心衰住院增加无关是与任何原因的心衰住院增加无关 metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurable harm in patients with diabetes and heart failure.但二甲双胍致乳酸酸中毒但二甲双胍致乳酸酸中毒,在严重在严重HF相对禁忌相对禁忌Eurich DT.Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failur
24、e:systematic review.BMJ.2007,335:497-503 噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZDs)类类:PPAR-激动剂激动剂 匹格列奈匹格列奈(瑞彤瑞彤)、罗格列奈、罗格列奈(文迪雅文迪雅)瑞彤瑞彤:PROactive研究研究 降低降低T2DM死亡率死亡率,减少非致命性减少非致命性MI和卒中发生率和卒中发生率文迪雅文迪雅:晚近晚近Nissen荟萃荟萃24项研究，使心项研究，使心脏事件脏事件 43%,心脏死亡心脏死亡 64%,引起争议引起争议Dormandy JA,Charbonnel B,Eckland DJ,et al.Secondary prevention of mac
25、rovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study:a randomized controlled trial.Lancet,2005,366:1279-1289 RECORD研究研究:20012008年完成年完成,最近作最近作中期分析中期分析:文迪雅并未增加心血管事件文迪雅并未增加心血管事件,但尚但尚不能作最终定论。不能作最终定论。目前目前FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分安全警告部分 此外此外,该类药引起体液潴留该类药引起体液潴留,可能恶化心功能可
26、能恶化心功能,在在NYHA 级患者相对禁忌级患者相对禁忌Nissen SE,Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.N Engl J Med,2007,356:2457-2471 Krall RL.The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction.N Engl J Med,2007,357:28-38 3.3.胰岛素治疗胰岛素治疗在缺血应激期
27、使用胰岛素控制血糖在缺血应激期使用胰岛素控制血糖,可可提高心肌灌注和改善舒张功能提高心肌灌注和改善舒张功能DIGAMI研究研究:心肌梗死后立即强化胰心肌梗死后立即强化胰岛素治疗岛素治疗,可减少可减少DM病人的死亡率病人的死亡率 von Bibra H,et al.Augmented metabolic control improves myocardial diastolic function and perfusion in patients with non-insulin dependent diabetes.Heart,2004,90:1483-1484Malmberg K.Prospective randomized study of intensive insulin treatment on long-term survivalafteracute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus.BMJ,1997,314:1512-1515
