1、HER2 阳性胃癌全程管理HER2阳性患者识别路径l IHC 0l IHC 1+l IHC 2+/ISH-HER2检测（IHC）IHC 2+/ISH+IHC 3+赫赛汀联合化疗以抗HER2治疗为基础胃癌患者HER2 阳性HER2 阴性HER2检测抗HER2治疗一、哪些胃癌患者需进行HER2检测？二、哪些胃癌患者HER2阳性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活检？HER2检测专家共识：所有胃癌患者都应进行HER2检测HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016版)所有经病理组织学检查确诊的胃腺癌，均应检测其HER2状态 如果不进行HER2检测，患者会错失抗HER2治疗及获益的机会中
2、国胃癌患者HER2阳性率为10.8%-12.5%10.8%12.0%12.5%0.0%6.0%12.0%18.0%HER-EAGLE/Ch(Center lab)HER-EAGLE/Ch(Local labs)4-CenterHER2阳性率4个中国临床中心2N=721N=726111.Huang D,et al.PLoS One.2013,8(11):e80290.2.Sheng WQ,et al.Ann Oncol.2013,24(9):2360-4.HER-EAGLE研究/中国结果 (中心实验室）1HER-EAGLE研究/中国结果 (地方实验室）1一、哪些胃癌患者需进行HER2检测？二、哪
3、些胃癌患者HER2阳性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活检？HER2检测肠型胃食管结合部肝转移ToGA：肠型胃癌HER2阳性率更高Van Cutsem E,et al.Gastric Cancer.2015,18(3):476-84.ToGA 是一项随机、开放、国际多中心的期临床研究，在全球范围内筛查了3665 例胃癌和胃食管结合部腺癌，结果显示，16.6%为HER2 IHC 2+/FISH 阳性或IHC 3+，其中肠型胃癌HER2阳性率为31.8%31.80%6.10%20.00%0%5%10%15%20%25%30%35%肠型弥散型混合型HER2阳性率除ToGA外，多项研究表明肠型胃癌
4、HER2阳性率更高1.Cho J,et al.Annals of Surgical Oncology.2013,20(3):477-484.2.Gomez L,et al.Asco Meeting Abstracts.2012,30(15_suppl).一项韩国首尔的回顾性研究显示，肠型胃癌患者的HER2阳性率15%，而弥漫性胃癌的HER2阳性率仅为1.7%。15%1.70%0%2%4%6%8%10%12%14%16%肠型胃癌弥漫性胃癌HER2阳性率一项西班牙队列研究显示，HER2阳性在肠腺癌中较高（19.5），而在弥漫型和混合型胃癌中，HER2阳性率较低。19.50%4.50%9.20%0.
5、0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%肠型弥漫型混合型HER2阳性率ToGA：胃食管癌HER2阳性率更高Van Cutsem E,et al.Gastric Cancer.2015.18(3):476-84.ToGA 是一项随机、开放、国际多中心的期临床研究，在全球范围内筛查了3665 例胃癌和胃食管结合部腺癌，结果显示，16.6%为HER2 IHC 2+/FISH 阳性或IHC 3+，其中胃食管癌HER2阳性率为32.2%32.20%21.40%0%5%10%15%20%25%30%35%胃食管结合部胃部HER2阳性率11.2%18.0%6.6%12.3%0%2%4%6%8%1
6、0%12%14%16%18%20%总计n=838近端n=306远端n=467全胃n=65HER2阳性率肿瘤部位不同，HER2 状态不同胃食管结合部的HER2阳性率更高Qiu M,et al.BMC Cancer.2014 Nov 7;14:823胃癌肝转移患者HER2阳性比例较高Saito T,et al.Gastric Cancer.2015,18(4):711-9.61.562.522.416.4010203040506070原发灶原发灶肝转移灶肝转移灶肝转移肝转移(n=52)腹膜转移腹膜转移(n=85)HER2+*患者比例(%)P0.001P0.001胃癌肝转移患者原发灶及转移灶HER2
7、均高表达HER2+：免疫组化2+/3+韩国研究：胃癌肝转移灶HER2阳性率高达17.2%Park S R,et al.European Journal of Cancer.2016,53:42-50.韩国GASTHER1研究结果表明，175例原发灶HER2为阴性的胃癌患者中，复发或转移灶的HER2阳性率为5.7%，且与转移部位密切相关（肝转移灶和其他部位转移灶的HER2阳性率分别为17.2%和3.4%，P=0.012）复发复发/转移灶部位转移灶部位 0.019 腹膜0/370 肝5/2917.2 卵巢2/296.9 淋巴结1/224.5特征特征HER2阳性数量（阳性数量（n）HER2阳性百分比
8、（阳性百分比（%）P值值不同复发/转移灶部位对HER2状态的影响一、哪些胃癌患者需进行HER2检测？二、哪些胃癌患者HER2阳性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活检？HER2检测初检阴性复发/转移患者初检IHC 1+/2+患者原发肿瘤重复内窥镜检测(n=183)转移灶/复发灶检测(n=175)原发肿瘤HER2初检阴性患者，对原发灶和转移灶/复发灶HER2状态再评估，阳性率分别高达8.7%和5.7%8.7%5.7%重视初检阴性患者HER2状态再评估Park S R,et al.European Journal of Cancer.2016,53:42-50.Park S R,et al.Eu
9、ropean Journal of Cancer.2016,53:42-50.HER2阳性率重视初检IHC1+/2+患者HER2状态再评估逻辑回归分析显示，原发肿瘤HER2 IHC1+/2+患者再次活检的HER2阳性率是原发肿瘤HER2 IHC 0患者的3.1倍6.70%15.40%25%0%5%10%15%20%25%30%IHC 0IHC 0IHC 1+IHC 1+IHC 2+IHC 2+原发肿瘤HER2 IHC评分*P=0.045，IHC 0 vs 1+/2+对复发/转移性胃癌，即使原发灶评估为HER2阴性，也建议对于复发/转移灶再次活检并检测HER2状态共识推荐：复发或转移患者需再次检
10、测HER2状态HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016版）重视肝转移灶HER2状态再评估1.Janjigian YY,et al.Ann Oncol.2012,23(10):2656-62.2.Park SR,et al.Eur J Cancer.2015,53:42-50.311101020304050肝转移(n=181)无肝转移(n=200)HER2阳性患者比例(%)P=0.02517.23.405101520肝转移其他部位转移/复发HER2阳性患者比例(%)HER2再评估部位P=0.012胃癌肝转移与HER2阳性密切相关1，肝转移灶HER2再评估阳性率是其他复发/转移灶患
11、者的5.88倍2纳入381例来自6项大型胃癌一线临床研究的转移性胃癌患者的组织标本进行HER2检测一晚期HER2阳性胃癌患者以抗HER2治疗为基础二早期HER2阳性胃癌患者抗HER2治疗的必要性抗HER2治疗1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)Gastric Cancer V1.2017.2.所剑.中国实用外科杂志.2017,37(4):402-405.指南建议：曲妥珠单抗联合化疗用于HER2 阳性的晚期或转移性胃癌l 基于TOGA研究结果，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗（联合顺铂和氟尿嘧啶为1类）用于HE
12、R2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+)的晚期或转移性胃癌患者的一线化疗l 2017年3月7-9日，“第89届日本胃癌学会年会”对第5版日版胃癌治疗指南进行了更新内容的解读l 新版本指南指出：曲妥珠单抗联合化疗（联合XP为1A类；联合FP为2A类；）是HER2阳性胃癌的一线化疗方案XP：卡培他滨+顺铂；FP：氟尿嘧啶+顺铂；HER2+晚期胃癌一线经典临床研究Bang JY,et al.Lancet.2010,376:687-697.*IHC3+和/或FISH+a由研究者的判别来选择主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量
13、、体重变化、药代动力学分层因素：局部晚期 vs.转移性；胃癌 vs.胃食管结合部癌；可测量 vs.不可测量；ECOG PS 0-1 vs.2；卡培他滨 vs.5-FU 3803例患者接受筛选810例 HER2-阳性*(22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)5-FU或卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)ToGA研究曲妥珠单抗第一次将HER2阳性晚期胃癌患者OS延长至16个月1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120
14、136HR0.6595%CI0.51,0.83中位OS16.011.8事件0.10.30.50.70.9113218 19840531242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数IHC 2+/FISH+或 IHC 3+患者中的 OS(探索性分析)Bang JY,et al.Lancet.2010,376:687-697.曲妥珠单抗显著延长HER2阳性晚期患者PFS并提高缓解率(n=228)HR=0.64(0.51-0.79)中位PFS时间，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR,%
15、(n=218)(n=228)(n=218)Van Cutsem E,Bang YJ,Feng-Yi F,et.al.Gastric Cancer.2015,18(3):476-84.5.57.6012345678FCFC+T35.351.30102030405060FCFC+TIHC 2+/FISH+或IHC 3+患者的PFS和ORR（探索性分析）曲妥珠单抗将入组的中国HER2阳性晚期胃癌患者OS延长至16个月，相比单纯化疗OS延长了6.3个月，死亡风险下降45%沈琳,等.中华肿瘤杂志.2013,35(4):295-300.FC=氟尿嘧啶+顺铂；FCT=FC+曲妥珠单抗ToGA中国亚组分析：中
16、国15家中心共筛选590例患者，84例符合入选标准。36例进入试验组接受赫赛汀联合化疗治疗，对照组接受单纯化疗48例。1.00.80.60.40.20.004812162024283236HR(95%CI)=0.55(0.26-1.18)9.7生存概率16.0FC+T组FC组时间(月)在HER2高表达患者中,曲妥珠单抗OS长于低表达患者Bang JY,et al.Lancet.2010,376:687-697.总计探索性分析患者数中位总生存 （月）利于曲妥珠单抗联合化疗利于单用化疗一晚期HER2阳性胃癌患者以抗HER2治疗为基础二早期HER2阳性胃癌患者抗HER2治疗的必要性抗HER2治疗早期
17、胃癌患者抗HER2治疗的必要性Fassan M,et al.Histopathology.2012,61:769-776.HER2参与早期胃癌的发生发展0%20%40%60%80%100%IHC OIHC 1+IHC 2+IHC 3+SISH+正常胃窦粘膜胃粘膜上皮化生胃低级别上皮内瘤变胃高级别上皮内瘤变胃腺癌在胃癌发生早期的上皮内瘤变组织中即存在着HER2的高表达，而且随着癌前病变去分化程度的升高，HER2过表达率也显著增加患者比例(%)HER2 IHC3+亚组患者的OS较其它亚组差；HER2阳性患者较HER2阴性患者的OS显著较差0.0640.20.40.60.81.0HER2 IHC 0
18、081237HER2 IHC 1+HER2 IHC 2+HER2 IHC 3+5时间时间(年年)OS0.0640.20.40.60.81.00851237HER2(+)HER2(-)P0.001HR=1.59(95%CI,1.24-2.02)时间时间(年年)OSKurokawa Y,et al.Gastric Cancer.2015 Oct;18(4):691-7.HER2与早期胃癌不良预后相关与早期胃癌不良预后相关日本一项多中心大规模临床研究，共纳入1148例于2000年至2006年期间在大阪大学胃肠病手术临床研究小组属下11所医院进行胃切除术的胃腺癌患者，旨在评估HER2在可切除胃癌患者中
19、的预后价值疾病分期不同疾病分期不同，HER2的预后意义也不同的预后意义也不同0.0640.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0p Ip I期期(n=482)(n=482)p II p II期期(n=255)n=255)p III p III期期(n=263)n=263)p IV p IV期期(n=148)(n=148)P=0.015HR=2.04(95%CI 1.14-3.65)HER2(+)HER2(-)HER2(+)HER2(-)P=0.041HR=1.89(95%CI 1.02-3.53)P
20、=0.082HR=1.47(95%CI 0.95-2.28)HER2(-)HER2(+)P=0.084HR=1.43(95%CI 0.95-2.16)术后时间术后时间(年年)术后时间术后时间(年年)术后时间术后时间(年年)术后时间术后时间(年年)OSHER2(+)HER2(-)OSOSOS0851237640851237640851237640851237日本一项多中心大规模临床研究，共纳入1148例于2000年至2006年期间在大阪大学胃肠病手术临床研究小组属下11所医院进行胃切除术的胃腺癌患者，旨在评估HER2在可切除胃癌患者中的预后价值Kurokawa Y,et al.Gastric C
21、ancer.2015 Oct;18(4):691-7.肿瘤病理分期的亚组分析显示：HER2阳性患者的OS较差，且在早期患者中差异具有统计学意义HER2阳性是早期胃癌患者生存的独立不良预后因素特征多因素分析 HR(95%CI)P值TNM分期(、)3.878(2.6655.643)0.001HER2状态(阳性、阴性)1.554(1.1062.182)0.01Liu X,et al.Onco Targets Ther.2016,26;9:949-58.特征多因素分析 HR(95%CI)P值TNM分期(、)4.076(2.388-6.956)0.001HER2状态(阳性、阴性)1.702(1.1822
22、.451)0.004678位-期接受根治性手术的胃癌患者OS预后因素分析445位-期接受根治性手术和辅助化疗的胃癌患者OS预后因素分析 多因素分析显示：除胃癌TNM分期外，HER2过表达是胃癌患者（尤其是-期接受辅助化疗的高危患者）的独立预后因素中国一项回顾性研究入组了678位接受根治性手术治疗的-期胃癌患者，所有患者均未接受过抗HER2治疗，采用IHC检测方法对所有患者石蜡包埋肿瘤组织进行HER2及VEGF检测，以明确HER2及VEGF过表达是否为胃癌的独立预后因素。HER2检测对早期胃癌辅助化疗具有临床指导意义是否接受辅助化疗是否接受辅助化疗 中位生存时间中位生存时间(月月)P值值 是是
23、43.9 否否 32.2 0.04是否接受辅助化疗是否接受辅助化疗 中位生存时间中位生存时间(月月)P值值 是是 37.1 否否 33.90.67累积生存概率累积生存概率生存时间生存时间(月月)生存时间生存时间(月月)HER2阳性期胃癌患者(n=141)HER2阴性期胃癌患者(n=212)不同于HER2阴性患者，HER2阳性患者不能从单纯辅助化疗中获益，因此HER2检测对于指导胃癌辅助化疗具有临床实用价值Liu X,et al.Onco Targets Ther.2016,26;9:949-58.HER2在肿瘤发展不同阶段中的意义HER2基因的异常启动瘤变早期HER2阳性胃癌背景单纯，且HER
24、2为独立预后因素针对HER2靶点早期干预可能给患者带来更好的生存获益曲妥珠单抗正式进入国家医保目录，惠及更多患者 2017年7月19日人力资源和社会保障部宣布：将注射用曲妥珠单抗等36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)乙类范围(自付20%)1 医保支付范围1：HER2阳性早期乳腺癌手术后患者 HER2阳性转移性乳腺癌HER2阳性的晚期转移性胃癌69%1.人力资源社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知2.曲妥珠单抗中标数据.data on file.曲妥珠单抗进入国家医保后，降低患者经济负担进入国家医保前进入国
25、家医保后患者经济负担患者经济负担个人自付比例个人自付比例10%-50%（根据各地政策有所不同）（根据各地政策有所不同）【警告】心功能不全，输注反应，肺部反应和胚胎毒性【药品名称】通用名：注射用曲妥珠单抗；商品名：赫赛汀 Herceptin；英文名称：Trastuzumab Injection【规格】440mg(20ml)/瓶【适 应 症】转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂用于既往未接受过针对 转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者；曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者，HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH
26、+结果【用法用量】在本品治疗前，应进行HER2检测。本品应通过静脉输注给药。建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8 mg/kg，随后6 mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。【不良反应】乳腺癌治疗中常见发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心里衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。胃癌治疗中常见：中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。【禁忌】禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者，本品使用苯甲醇作为溶媒，禁用于儿童肌肉注射。
