1、1第二章第二章 药物的口服吸收药物的口服吸收药剂教研室药剂教研室2Main Contentsn第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收n第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素n第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素n第四节第四节 剂型因素对药物吸收的影响剂型因素对药物吸收的影响n第五节第五节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计3n吸收是指药物从给药部位进入吸收是指药物从给药部位进入体循环体循环的过程的过程。 血管内给药血管内给药非血管内给药非血管内给药给药途径给药途径胃肠道给药胃肠道给药肌内注射肌内注射透皮给药等透
2、皮给药等静脉注射给药静脉注射给药吸收过程吸收过程第一节药物的膜转运与胃肠道吸收第一节药物的膜转运与胃肠道吸收4Membrane Transportn物质通过生物膜的现象成为膜转运。物质通过生物膜的现象成为膜转运。n生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。膜的总称。5一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质n( (一一) ) 细胞膜的结构细胞膜的结构n生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多糖等组成的生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。复杂结构，具有半透膜特性。n膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇n细
3、胞膜的模型：细胞膜的模型：n1.1.细胞膜经典模型细胞膜经典模型n2.2.液态镶嵌模型液态镶嵌模型n3.3.晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型6膜的液态镶嵌模型膜的液态镶嵌模型 78一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质n( (二二) ) 细胞膜的性质细胞膜的性质n膜的主要特点有：膜的主要特点有：n膜的流动性；膜的流动性；n膜结构的不对称性；膜结构的不对称性；n膜的半透性；膜的半透性；9(三) 膜转运途径Paracellular pathwayAAABCBCDDCTranscellular pathwayApical SideBasolateral SideApicaltransporterBas
4、olateraltransporterEfflux pump10n（1 1）TranscellularTranscellular pathway ( pathway (细胞通道转运细胞通道转运) )：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用, ,穿过细穿过细胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道主动机制吸收药物的通道, ,是多数药物吸收的主要是多数药物吸收的主要途径。途径。n（2 2）ParacellularParacellular pathway( pathway(细胞旁路通道转运细胞旁路
5、通道转运) )：细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。物可通过该通道转运吸收。Paracellular transport barriersOccludin &ClaudinIntercellular SpaceDsga a-cateninb b-cateninZO-2g g-catenin? ?ActinZO-3ZO-1E-cadherinTightJunctionAdherensJunctionDesmosomesCytoplas
6、mPlakoglobinDesmo-plakinIntermediateFilamentsOnly small hydrophilic molecules can pass12二、药物转运机制二、药物转运机制n1 1被动转运被动转运 (passive transport)(passive transport)n2 2载体媒介转运载体媒介转运n主动转运（主动转运（active transportactive transport）n促进扩散（促进扩散（facilitated diffusionfacilitated diffusion）n3.3.膜动转运（膜动转运（membrane mobile
7、transportmembrane mobile transport）13（一）被动转运（一）被动转运(passive transport)n被动转运是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯被动转运是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种方式。分为单纯扩散和膜孔转运两种方式。14n1.1.单纯扩散符合单纯扩散符合FicksFicks第一扩散定律：第一扩散定律：nd dC C / d/ dt t = = DAkDAk ( (C CGIGI - - C C) / ) / h hnP = DAkP = DA
8、k / / h hnd dC C / d/ dt t = = P CP CGIGI152. 2. 膜孔转运膜孔转运(membrane pore transport)(membrane pore transport)n细胞膜上分布有细胞膜上分布有0.40.40.8nm0.8nm大小的微孔，允许大小的微孔，允许水及小分子通过。水及小分子通过。n其通过速率遵守被动扩散机制。其通过速率遵守被动扩散机制。162.被动转运的特点被动转运的特点n从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度成正转运速度与膜两侧的浓度
9、成正比。比。n扩散过程不需要载体，也不需要能量，扩散过程不需要载体，也不需要能量，n膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。无部位特异性。n药物大多数以这种方式吸收。药物大多数以这种方式吸收。171.1.促进扩散促进扩散(facilitated diffusion)(facilitated diffusion)n促进扩散亦称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载促进扩散亦称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程体的帮助下，由膜
10、高浓度侧向低浓度侧扩散的过程特点：特点：n需要载体需要载体；离子载体；离子载体 通道蛋白通道蛋白n顺浓度梯度转运，由高浓度侧向低浓度侧扩散或顺浓度梯度转运，由高浓度侧向低浓度侧扩散或转运；转运；n有饱和现象有饱和现象，可被结构类似物质竞争性抑制；，可被结构类似物质竞争性抑制；n不消耗能量；不消耗能量；n转运速率大大超过被动扩散。转运速率大大超过被动扩散。n如单糖类和氨基酸等高度极性物质转运为促进扩散。如单糖类和氨基酸等高度极性物质转运为促进扩散。( (二二) )载体媒介转运载体媒介转运18192 2. .主动转运（主动转运（active transportactive transport） n
11、借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运度侧向高浓度侧的转运称为主动转运n主动转运有以下特点：主动转运有以下特点：n逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；n需要消耗机体能量，能量的来源主要由细需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的胞代谢产生的ATPATP提供；提供；n主动转运药物的吸收速度与载体的量和活主动转运药物的吸收速度与载体的量和活性有关，可出现饱和现象；性有关，可出现饱和现象；n可与结构类似的物质发生竞争现象；可与结构类似的物质发生竞争现象；201.主动转运主动转运n受代谢抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的受代谢抑制剂
12、的影响，如抑制细胞代谢的二硝基苯氟化物等物质可以抑制主动转运；二硝基苯氟化物等物质可以抑制主动转运；n需要载体参与，载体物质通常与药物有高需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些度的选择性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的转运特性；维生素都有本身独立的转运特性；n主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维生素生素B2B2的主动转运只在小肠上段进行，维生的主动转运只在小肠上段进行，维生素素B12B12在回肠末端吸收。在回肠末端吸收。21n生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。n如，
13、极性太大不能通过细胞膜屏障或分子量太如，极性太大不能通过细胞膜屏障或分子量太大不能通过膜孔转运的氨基酸、糖类等；许多大不能通过膜孔转运的氨基酸、糖类等；许多维生素也是按照主动转运方式被吸收的维生素也是按照主动转运方式被吸收的。22n（1 1）ATPATP驱动泵：以驱动泵：以ATPATP水解释放的能量为能源进行主动水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为转运的载体蛋白家族称为ATPATP驱动泵（驱动泵（ATP-powered ATP-powered pumpspumps）。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白，通）。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白，通过过ATPATP酶的分子构象变
14、化实现对物质的逆浓度梯度转运，酶的分子构象变化实现对物质的逆浓度梯度转运，对细胞的生命活动具有重要意义。对细胞的生命活动具有重要意义。n目前研究较多的目前研究较多的ATPATP驱动泵是离子泵，离子泵有多种，且驱动泵是离子泵，离子泵有多种，且专一性强。不同的专一性强。不同的ATPATP酶转运不同的离子，转运酶转运不同的离子，转运NaNa+ +，K K+ +的的称为钠称为钠- -钾泵，转运钾泵，转运CaCa+ +离子的称为钙泵。离子的称为钙泵。n主动转运是人体主要的物质转运形式之一，除钠主动转运是人体主要的物质转运形式之一，除钠- -钾泵外，钾泵外，人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物
15、质人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物质或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质，如肌或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质，如肌细胞内的肌网膜上存在的细胞内的肌网膜上存在的“钙泵钙泵”蛋白质，甲状腺细胞上蛋白质，甲状腺细胞上存在的存在的“碘泵碘泵”蛋白质等。蛋白质等。23钠钾泵钠钾泵 24 （2 2）协同转运（）协同转运（cotransportcotransport）n是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，电
16、化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据物质转运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相物质转运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相同与否，协同转运又可分为同向协同与反向协同与否，协同转运又可分为同向协同与反向协同同25三、膜动转运三、膜动转运（membrane mobile transport）n是指通过细胞膜的主动是指通过细胞膜的主动变形变形而将某些物质摄入细胞内而将某些物质摄入细胞内（胞饮或吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转（胞饮或吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程，包括物质向内摄入的入胞作用（运过程，
17、包括物质向内摄入的入胞作用（endocytosisendocytosis）和向外释放的出胞作用（和向外释放的出胞作用（exocytosisexocytosis）n摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作用摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作用（pinocytosispinocytosis）。）。n摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞噬摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞噬（phagocytosisphagocytosis）。）。26n某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。n膜动转运对蛋白质和多
18、肽的吸收非常重要，并膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒且有一定的部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下段的吸收最为明显在小肠下段的吸收最为明显。27吞噬作用吞噬作用 28胞饮作用胞饮作用 29胞吐胞吐 30 三、药物转运器三、药物转运器n药物转运器，药物转运器，通常将具有特定转运功能的一类通常将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器，转运器中单个的转运蛋转运蛋白称为转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。白称为转运体。n按对药物的转运作用，转运器可分为两大类：按对药物的转运作用，转运器可分为两大类：一类是可转运底物进入细胞，增加细胞内底物一类是
19、可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称为药物内流转运器。另一类是依赖浓度，称为药物内流转运器。另一类是依赖ATPATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，称为药物外排转运器底物在细胞内的浓度，称为药物外排转运器（drug efflux transportersdrug efflux transporters）。）。31 （一）药物内流转运器（一）药物内流转运器n1.1.核苷转运器核苷转运器 核苷转运器分为非核苷转运器分为非NaNa+ +依赖的平衡依赖的平衡转运器转运器(ENT)(ENT)和和NaNa+ +依赖的集中转运器依赖的
20、集中转运器(CNT)(CNT)两类两类. .nENTENT主要表达在细胞基底膜上主要表达在细胞基底膜上, ,分布广泛分布广泛, ,底物类底物类别丰富别丰富. .其介导的核苷转运是以促进扩散的方式其介导的核苷转运是以促进扩散的方式进行的进行的. .nCNTCNT主要分布于小肠组织细胞主要分布于小肠组织细胞, ,底物的特异性较底物的特异性较强强, ,在在核苷类药物核苷类药物的小肠吸收过程中有重要作用的小肠吸收过程中有重要作用. .32 （一）药物内流转运器（一）药物内流转运器n2. 2. 肽类转运器（肽类转运器（PEPTsPEPTs） 主要分布于主要分布于小肠、肺、小肠、肺、肾肾等上皮细胞，主要生
21、理功能是摄取消化道或等上皮细胞，主要生理功能是摄取消化道或体液内的体液内的小肽小肽，在细胞内的寡肽酶的作用下降，在细胞内的寡肽酶的作用下降解成氨基酸对机体提供营养，或介导寡肽类的解成氨基酸对机体提供营养，或介导寡肽类的有效吸收和肽类结构药物的转运。有效吸收和肽类结构药物的转运。n例如阿昔洛韦的前体药物伐昔洛韦，是阿昔洛例如阿昔洛韦的前体药物伐昔洛韦，是阿昔洛韦的缬氨酸酯韦的缬氨酸酯 33 （一）药物内流转运器（一）药物内流转运器n3.3.葡萄糖转运器葡萄糖转运器 葡萄糖转运器分为两类：钠离葡萄糖转运器分为两类：钠离子依赖的继发性主动转运器（子依赖的继发性主动转运器（SGLTSGLT）和非钠离）
22、和非钠离子依赖的促进扩散转运器（子依赖的促进扩散转运器（GLUTGLUT）。）。nSGLTSGLT的家族成员超过的家族成员超过450450个，其中个，其中SGLT1SGLT1是这个是这个大家族的最重要成员之一，主要位于小肠顶端大家族的最重要成员之一，主要位于小肠顶端膜，在肠道中主动转运葡萄糖。膜，在肠道中主动转运葡萄糖。n当葡萄糖通过当葡萄糖通过SGLTSGLT吸收后，还需要通过位于细吸收后，还需要通过位于细胞基侧膜的亲和力较低的胞基侧膜的亲和力较低的GLUTGLUT转运到体循环。转运到体循环。34 （一）药物内流转运器（一）药物内流转运器n4.4.其他转运器其他转运器 有机阳离子转运器（有机
23、阳离子转运器（OCTOCT）。主）。主要表达于肾脏、肝脏和小肠，对很多内源性胺要表达于肾脏、肝脏和小肠，对很多内源性胺类以及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作类以及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作用。用。n有机阴离子转运器（有机阴离子转运器（OATPOATP）n氨基酸转运器氨基酸转运器n维生素转运器维生素转运器n胆酸转运器胆酸转运器35 （二）药物外排转运器（二）药物外排转运器n最受关注的外排转运器有：最受关注的外排转运器有：P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）、）、多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白。多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白。n外排转运器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排外排转运
24、器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排作用会导致肿瘤细胞内药量的减少，从而对肿瘤作用会导致肿瘤细胞内药量的减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度下降，这种现象称之为细胞杀伤作用大幅度下降，这种现象称之为“多多药耐药药耐药”（MDRMDR）。）。n这些外排跨膜蛋白以这些外排跨膜蛋白以ATPATP结合盒（结合盒（ABCABC）为特征，）为特征，因此称为因此称为ABCABC转运蛋白。转运蛋白。36 n1. P-1. P-糖蛋白糖蛋白 是一种由基因编码的跨膜蛋白是一种由基因编码的跨膜蛋白, ,具有具有细胞膜外排转运器的功能细胞膜外排转运器的功能, ,属于多药耐药蛋白属于多药耐药蛋白, ,定名定名为为MDR1.
25、MDR1.n存在于细胞膜上的存在于细胞膜上的P-P-糖蛋白（糖蛋白（ P-gpP-gp）可能量依赖）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外性的将细胞内药物泵出到细胞外。P-gpP-gp广泛的存在广泛的存在于人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组织、于人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出到细胞外，也称为到细胞外，也称为“药物溢出泵药物溢出泵”n存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的P-gpP-gp能将药物从浆能将药物从浆膜侧泵回到黏膜侧而进入肠腔排出，其结果会导致膜侧泵回到黏膜侧而
26、进入肠腔排出，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制P-P-gpgp的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。克服度。克服P-P-糖蛋白活性的方法糖蛋白活性的方法: :37 2. 2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白n多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白(MRP)(MRP)是另一大类是另一大类ABCABC转运器转运器. .在所有的在所有的MRPMRP中中, MRP2, MRP2的分布较为独特的分布较为独特, ,它位于它位于各组织器官细胞的顶端膜各组织器官细胞的顶端膜, ,而其他而其他MRPMRP
27、均位于细均位于细胞的底侧膜胞的底侧膜. MRP2. MRP2能转运多种化疗药物能转运多种化疗药物, ,是多种是多种化疗药物排出细胞的载体化疗药物排出细胞的载体, ,被认为是引起肿瘤细被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的因素之一胞多药耐药的因素之一. .38 3. 3.乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白(BCRP)(BCRP)nBCRPBCRP除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外, ,在在胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布39四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的结构与功能n吸收（吸收（absorptionabsorption）是指药物从给药部位进入
28、）是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等）都（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等）都存在吸收过程。存在吸收过程。n胃肠道给药是最适宜的给药途径，具有口服给胃肠道给药是最适宜的给药途径，具有口服给药方便、简单、易被病人接受的优点。药方便、简单、易被病人接受的优点。 40口服给药系统胃胃 2h2h肠肠 主要吸收部位主要吸收部位口服口服药物释放药物释放吸收吸收药物释放药物释放吸收吸收41（一）胃（一）胃n口服药物在胃内的停留过
29、程大部分可崩解，分散口服药物在胃内的停留过程大部分可崩解，分散或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。42n胃的表面积较小，一些弱酸性药物可在胃中吸胃的表面积较小，一些弱酸性药物可在胃中吸收。收。n液体剂型能与胃壁很好地接触，有利于药物通液体剂型能与胃壁很好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。n药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。43（二）小肠（二）小肠n小肠由十二指肠（小肠由十二指肠（duodenumduodenum） 、空肠（、空肠（jejunum jejunum ）和）和回
30、肠（回肠（ileum ileum ）组成，长度）组成，长度23m23m，直径，直径4mm4mm。n小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，约为约为200m200m2 2，其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减，其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，因此少，因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。的主要部位。n小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸收机理，如小肠也是某些药物主动转运的特异部位。收机理，如小肠也是某些药物主动转
31、运的特异部位。44Small Intestine villihttp:/academic.pgcc.edu/aimholtz/AandP/206_ONLINE/Digest/digest2.html45小肠微绒毛小肠微绒毛4647药物吸收的主要途径药物吸收的主要途径n通过毛细血管被血液带走通过毛细血管被血液带走n也可通过乳糜淋巴管到淋巴管也可通过乳糜淋巴管到淋巴管n但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用较小。较小。48（三）大肠（三）大肠n大肠全长大肠全长1.71.7米，米，n分盲肠分盲肠n结肠结肠n直肠直肠n三部分。三部分。49（三）大肠（三）大肠n
32、大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。主要作用。n结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。多肽类药物吸收较理想的部位。n直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。（如栓剂）的良好吸收部位。n大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。噬作用。50第二节影响药物吸收的生理因素第二节影响药物吸收的生理因素 n一一 消化系统因素
33、消化系统因素n（一）胃肠液成分与性质（一）胃肠液成分与性质n不同部位的胃肠液有不同的不同部位的胃肠液有不同的pHpH值。值。n胃胃pHpH为为1313，十二指肠，十二指肠pHpH为为4545，空肠和回肠，空肠和回肠pHpH为为6767，大肠，大肠pHpH为为7878，n药物及病理状况会使胃肠道药物及病理状况会使胃肠道pHpH发生变化。发生变化。51n消化道中不同的消化道中不同的pHpH环境决定弱酸性和弱碱性环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，由于消化道上皮细胞是一物质的解离状态，由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。因此，消化道
34、收。因此，消化道pHpH对药物的吸收有很大影对药物的吸收有很大影响。响。n胃液胃液pHpH约为约为1.01.0左右，有利于弱酸性药物吸收；左右，有利于弱酸性药物吸收；n小肠小肠pHpH为为5757左右，有利于弱碱性药物吸收；左右，有利于弱碱性药物吸收；n主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行，一般不受酶促系统进行，一般不受pHpH的影响。的影响。 52酶的影响酶的影响n 胃肠道内有很多各种代谢酶和酶的辅助因子，胃肠道内有很多各种代谢酶和酶的辅助因子，以及胆盐和黏蛋白等物质以及胆盐和黏蛋白等物质, ,对药物的吸收产生对药物的吸收产生不同的影响。胃
35、蛋白酶、胰酶等可以消化食物，不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽和蛋白质，因此多肽与蛋白质药也能分解多肽和蛋白质，因此多肽与蛋白质药物口服易分解而失效。胆汁中含有胆酸盐，是物口服易分解而失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可提高这类药物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。能与药物产生结合而干扰药物的吸收。53粘液糖蛋白粘液糖蛋白n胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖- -蛋白质复合蛋白质复合物（物（glycoca
36、lyxglycocalyx）具有保护黏膜的作用；）具有保护黏膜的作用；n多糖多糖-蛋白结合药物，使之不能被完全吸收；蛋白结合药物，使之不能被完全吸收；n多糖多糖-蛋白表面的不流动水层，是亲脂性药物蛋白表面的不流动水层，是亲脂性药物吸收的屏障；吸收的屏障；n此外，研究认为，水分的吸收对药物跨膜转运此外，研究认为，水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用，被称之为溶媒牵引效应有促进作用，被称之为溶媒牵引效应（solvent drag effect）。）。54（二）胃排空和胃空速率（二）胃排空和胃空速率n1. 1. 定义：定义：n胃内容物从胃幽门部排至十二指肠的过程称胃排胃内容物从胃幽门部排至十二指肠的过
37、程称胃排空。空。n胃排空的快慢用胃空速率来描述胃排空的快慢用胃空速率来描述n胃空速率按照一级速率过程进行：胃空速率按照一级速率过程进行：nlgVt = lgV0 Kem t / 2.303552. 胃排空速率与内容物性质有关胃排空速率与内容物性质有关n胃内容物粘度低、渗透压低时，胃排空速率快；胃内容物粘度低、渗透压低时，胃排空速率快；n液体食物比固体食物胃排空快；液体食物比固体食物胃排空快；n胃内食物成分排空时间顺序为：碳水化合物蛋白胃内食物成分排空时间顺序为：碳水化合物蛋白质脂肪；混合食物胃全部排空约质脂肪；混合食物胃全部排空约46h46h；n右侧向下卧比左侧向下卧位排空快；右侧向下卧比左侧
38、向下卧位排空快；n胃、十二指肠溃疡时比正常人快；胃、十二指肠溃疡时比正常人快；n服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空慢。服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空慢。563. 3. 胃排空的快慢，对消化道中的吸收有一定影响。胃排空的快慢，对消化道中的吸收有一定影响。n胃排空加快，药物到达小肠部位的时间缩短，胃排空加快，药物到达小肠部位的时间缩短，吸收快，生物利用度高，出现药效时间也快。吸收快，生物利用度高，出现药效时间也快。57n少数主动吸收药物如少数主动吸收药物如核黄素核黄素等在十二指肠由载等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速度快，大量的核黄素同时体转运吸收，胃排空速度快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱
39、和，因而只有一小部到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；分药物被吸收；n若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位的核黄素量少，且连续不断的转运到吸收部位，的核黄素量少，且连续不断的转运到吸收部位，主动转运不致产生饱和，吸收量增加。主动转运不致产生饱和，吸收量增加。58（三）肠内运行（三）肠内运行n小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般药物膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般
40、药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。n小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率，从而影响药物的吸收过程。的速率，从而影响药物的吸收过程。59Muscular contractions move ingested substances 60(四四)食物对吸收的影响食物对吸收的影响n食物对饭后服用的药物吸收产生各种影响。食物对饭后服用的药物吸收产生各种影响。n食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；小肠吸收的药物多半会推迟吸收；n食物可能延
41、迟固体制剂的崩解与药物的溶出；食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出；n食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。61n当食物中含有较多脂肪时，由于能够刺激胆汁分当食物中含有较多脂肪时，由于能够刺激胆汁分泌，胆汁中胆酸离子具有表面活性，有时对溶解泌，胆汁中胆酸离子具有表面活性，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。n食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸
42、收率。前者动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。前者如核黄素，后者如呋喃妥因。如核黄素，后者如呋喃妥因。62(五）胃肠道代谢作用的影响五）胃肠道代谢作用的影响n胃肠道内含有各种消化酶，肠道菌丛也会产生不同胃肠道内含有各种消化酶，肠道菌丛也会产生不同的酶，因此药物在胃肠道中会发生酶解代谢反应，的酶，因此药物在胃肠道中会发生酶解代谢反应，胃肠道的酸碱度改变也会影响到药物的稳定性，引胃肠道的酸碱度改变也会影响到药物的稳定性，引起药物水解等；这些代谢降解反应使药物在吸收前起药物水解等；这些代谢降解反应使药物在吸收前就丧失活性，就丧失活性，叫做叫做胃肠道首过效应胃肠道首过效应。n除酶之外，除酶之外，胆汁
43、也会对药物的吸收产生影响胆汁也会对药物的吸收产生影响；一般；一般来说，胆盐会作为表面活性剂，促进亲脂性药物的来说，胆盐会作为表面活性剂，促进亲脂性药物的吸收；但某些药物会与胆盐形成不溶性复合物，从吸收；但某些药物会与胆盐形成不溶性复合物，从而影响药物吸收，甚至使药物口服无效；而影响药物吸收，甚至使药物口服无效；63二二 循环系统因素循环系统因素 n由胃、小肠和大肠吸收的药物都经由胃、小肠和大肠吸收的药物都经肝肝门静脉门静脉进入肝脏，进入肝脏，肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，某些药物在进入体循环前的降解和失活称为用，某些药物在进入体
44、循环前的降解和失活称为“肝肝首过代谢首过代谢”或或 “肝肝首过作用首过作用”（liver first pass effect）。）。减少肝脏减少肝脏首过效应首过效应的方法？的方法？64n胃肠血流速度胃肠血流速度 血流具有组织灌流和运送物质的双重作血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂关系。杂关系。n血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。其吸收量增加。n肠肝循环肠肝循环 肠肝循环是指经胆汁排入肠道的药物，在肠肠肝循环是指经胆汁排
45、入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。肝肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。肝肠循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。65n胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统 药物从消化道向淋巴系统中的转运。药物从消化道向淋巴系统中的转运。也是药物吸收转运的重要途径之一。它对也是药物吸收转运的重要途径之一。它对大分子大分子药药物的吸收起着重要作用。物的吸收起着重要作用。n近年来，随着近年来，随着微粒给药系统微粒给药系统的发展，与微粒吸收相的发展，与微粒吸收相关的派伊尔结（关的派伊尔结（Payers patchesPayers patches， PPPP）越
46、来越）越来越受到重视，受到重视，PPPP是位于黏膜固有层的疏松结缔组织中是位于黏膜固有层的疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体，在人类有的淋巴小结的集合体，在人类有100-300100-300个个PPPP， PPPP的肠管管侧有一层特殊分化的圆柱状上皮细胞覆盖，的肠管管侧有一层特殊分化的圆柱状上皮细胞覆盖，由绒毛上皮和由绒毛上皮和M M细胞构成。微粒（细胞构成。微粒（10um10um）及一些）及一些抗原物质首先被抗原物质首先被M M细胞摄取，然后转运至深层次细胞摄取，然后转运至深层次PP5umPP5um的微粒可被的微粒可被PPPP内的巨噬细胞吞噬，随淋巴内的巨噬细胞吞噬，随淋巴液经淋巴循环进入血液
47、循环液经淋巴循环进入血液循环。66 三、疾病因素三、疾病因素疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。疾是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。疾病引起的胃肠道病引起的胃肠道pHpH的改变会干扰药物的吸收的改变会干扰药物的吸收67第三节影响药物吸收的物理化学因素第三节影响药物吸收的物理化学因素n（一）药物解离度（一）药物解离度溶液溶液pHpH对药物解离度的影响对药物解离度的影响 68pHpH分配假说分配假说n对于弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道对于弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道pHpH的影响，药物以未解离型（分子型）和
48、解离型两的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在，两者所占比例由药物的解离常数种形式存在，两者所占比例由药物的解离常数pKpKa a和吸收部位和吸收部位pHpH所决定。构成消化道上皮的细胞膜所决定。构成消化道上皮的细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大的未解离型分子容易通过，而解离后离子型不大的未解离型分子容易通过，而解离后离子型不易通过，难以吸收。胃肠道内已溶解药物的吸收易通过，难以吸收。胃肠道内已溶解药物的吸收会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸收取决于药物
49、大小的影响。药物的吸收取决于药物在胃肠道中在胃肠道中的解离状态和油的解离状态和油/ /水分配系数的学说，水分配系数的学说，被称为被称为pHpH分分配假说配假说。 69npHpH分配假说可用分配假说可用Henderson-HasselbalchHenderson-Hasselbalch缓冲方程式缓冲方程式表示：表示：n对弱酸：对弱酸：n对弱碱：对弱碱：n式中：式中：CuCu和和CiCi 分别表示未解离型和解离型药物的浓分别表示未解离型和解离型药物的浓度。度。n弱酸性药物在胃中主要以未解离型存在，吸收较好，弱酸性药物在胃中主要以未解离型存在，吸收较好，而弱碱性药物在而弱碱性药物在pHpH较高的小肠
50、中更有利于吸收。较高的小肠中更有利于吸收。 )/log(iuaCCpHpK)/log(uiaCCpHpK70n除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与pHpH分配分配假说相当一致。假说相当一致。n但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与不一定与pHpH分配假说想吻合。一般情况下，小肠分配假说想吻合。一般情况下，小肠中的吸收比中的吸收比pHpH分配假说预测的值要高。分配假说预测的值要高。71n其主要原因是肠粘膜具有巨大的表面积，其主要原因是肠粘膜具有巨大的表面积，n另外解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔另外解离
