1、国外原发性失眠国外原发性失眠基础与临床研究进展基础与临床研究进展广东省中医院心理睡眠专科广东省中医院心理睡眠专科李艳李艳概念（概念（Concept）nDSM-: :原发性失眠（原发性失眠（Primary insomnia，PI）是指排除由其他精神疾患、身体疾病、药物滥是指排除由其他精神疾患、身体疾病、药物滥用、或其他特定的睡眠疾患所引发的一类睡眠用、或其他特定的睡眠疾患所引发的一类睡眠障碍，包括心理生理性失眠、睡眠状态感知不障碍，包括心理生理性失眠、睡眠状态感知不良和特发性失眠。良和特发性失眠。 病因及发病机制病因及发病机制n失眠的产生主要与过度觉醒、昼夜节律紊乱以及内环境紊乱有关。n近几十年
2、来，关于PI的病因及发病机制研究多集中在心理社会因素与过度觉醒机制上。n过度觉醒包括躯体、认知及皮层的觉醒。n躯体的觉醒反映在心率、皮电以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic Pituitary Adrenal Axic，HPA轴）的激活；n认知反映在对睡眠的过度关注、事件相关电位（Event-related potentials，EPRs）相关参数改变；n皮层觉醒主要与睡眠期间脑电图（Electroencephalogram，EEG）结合神经影像学观察到的脑功能改变有关，并涉及定量脑电图（Quantitative EEG,QEEG）与循环交替模式（Cyclic alternat
3、ing pattern，CAP）等相关参数的改变。 病因及发病机制病因及发病机制 生活事件生活事件 n病因病因 认知、应对方式与人格认知、应对方式与人格 病因病因n生活事件生活事件 1、童年创伤（预测，约有、童年创伤（预测，约有46% PI患者儿童创伤患者儿童创伤问卷（问卷（Childhood Trauma Questionnaire ,CTQ）严重程度为中至重度，）严重程度为中至重度，儿童期经历过创伤者成年后睡眠是觉醒增多，儿童期经历过创伤者成年后睡眠是觉醒增多，睡眠片段化睡眠片段化 ） 2、应激相关性闯入性思维与主观睡眠质量呈明、应激相关性闯入性思维与主观睡眠质量呈明显负相关，原因是应激可
4、导致持续性相关性闯显负相关，原因是应激可导致持续性相关性闯入思维，引起大脑觉醒入思维，引起大脑觉醒。3、PSG显示大脑处于高度觉醒状态显示大脑处于高度觉醒状态 ，此类患者，此类患者波功率较高，波功率较高，波功率较低。波功率较低。 病因病因n认知、应对方式与人格认知、应对方式与人格 1、认知：高估生活事件的影响及强度，认为生、认知：高估生活事件的影响及强度，认为生活充满了压力活充满了压力 。2、应对策略：监控策略、钝化策略、应对策略：监控策略、钝化策略 3、人格：气质性格问卷（、人格：气质性格问卷（TCI）：损害回避维）：损害回避维度（度（HA）、自我指导性（）、自我指导性（SD） 4、客观性失
5、眠者较为内向，主观性失眠者较为、客观性失眠者较为内向，主观性失眠者较为敏感敏感 发病机制发病机制 亮点亮点n神经内分泌免疫改变神经内分泌免疫改变 n事件相关电位（事件相关电位（Event-related potentials，EPRs） n学习记忆学习记忆 n定量脑电图（定量脑电图（Quantitative EEG,QEEG）n循环交替模式（循环交替模式（Cyclic alternating pattern，CAP） n神经影像学改变神经影像学改变 神经内分泌免疫改变神经内分泌免疫改变n皮质醇（皮质醇（Cortisol，CORT） n色氨酸（色氨酸（Tryptophan，Tp） n褪黑素（褪黑
6、素（Melatonin，MT） n白细胞介素白细胞介素6（Interleukin -6，IL-6） 皮质醇（皮质醇（CORT）nPI与与HPA轴的异常密切相关。轴的异常密切相关。n慢性慢性PI者者24h 24h CORT释放增多，高峰出现在傍晚释放增多，高峰出现在傍晚及首夜前半夜，傍晚及首夜前半夜，傍晚CORTCORT水平与觉醒呈正相关，水平与觉醒呈正相关，但总量及昼夜节律性基本正常。但总量及昼夜节律性基本正常。n但有学者研究却得出不一致的结果：（但有学者研究却得出不一致的结果：（1 1）PI患者患者夜间夜间CORT与正常人相比，无明显差异。（与正常人相比，无明显差异。（2 2）夜）夜间客观睡
7、眠改善不明显的患者间客观睡眠改善不明显的患者CORT上升不明显。上升不明显。 色氨酸（色氨酸（Tp）n色氨酸在体内代谢后产生色氨酸在体内代谢后产生5-5-羟色胺羟色胺（5-Hydroxy Tryptamine，5-HT）。）。 n5-HT在参与睡眠和情绪的调节中起着重要作用。在参与睡眠和情绪的调节中起着重要作用。 n近年来，研究发现近年来，研究发现TpTp缺乏可导致缺乏可导致PIPI与抑郁症的发生。与抑郁症的发生。nTpTp缺乏，缺乏，PSGPSG监测发现，患者监测发现，患者S1S1明显增加且明显增加且REMREM密度明显增密度明显增强，强，S2S2明显减少。明显减少。nTpTp缺乏还可使抑郁
8、症患者缺乏还可使抑郁症患者SSRIsSSRIs治疗效果大打折扣。治疗效果大打折扣。n可见，外源性可见，外源性TPTP的缺乏参与了的缺乏参与了PIPI的致病过程。的致病过程。 褪黑素（褪黑素（MT）nMT是大脑是大脑“松果体松果体”分泌的一种胺类激素，分分泌的一种胺类激素，分泌量受泌量受光线的调节，主要参与睡眠昼夜节律的调光线的调节，主要参与睡眠昼夜节律的调节。节。 nMT是是5-HT的衍生物，可作为的衍生物，可作为5-HT激动剂作用于激动剂作用于5-HT受体引起睡眠。受体引起睡眠。nMT的缺乏可导致失眠的发生，研究发现，的缺乏可导致失眠的发生，研究发现，PI患患者的夜间者的夜间MT分泌量明显减
9、少。服用分泌量明显减少。服用MT后睡眠可后睡眠可明显改善明显改善 白细胞介素白细胞介素6（IL-6）n睡眠与免疫的关系睡眠与免疫的关系 n睡眠质量可影响日间睡眠质量可影响日间IL-6-6的分泌。夜间睡眠差，的分泌。夜间睡眠差，日间日间IL-6 6增加，夜间睡眠好，日间增加，夜间睡眠好，日间IL-6-6减少。减少。nPI患者夜间患者夜间IL-6-6明显升高，与患者主观睡眠及明显升高，与患者主观睡眠及SWSSWS成负相关，与觉醒时间呈正相关。成负相关，与觉醒时间呈正相关。n原因：原因：IL-6-6分泌增加可导致分泌增加可导致HPA轴激活轴激活，CORT分泌增多，患者觉醒增多。分泌增多，患者觉醒增多
10、。 事件相关电位（事件相关电位（EPRs）nEPRs指的是外加一种特定的刺激，作用于感指的是外加一种特定的刺激，作用于感觉系统或脑的某一部位，在给予刺激或撤消刺觉系统或脑的某一部位，在给予刺激或撤消刺激时，在脑区所引起的电位变化。激时，在脑区所引起的电位变化。 事件相关电位（事件相关电位（EPRs）n特点：反映认知过程特点：反映认知过程 很高的时间分辨率很高的时间分辨率 解决了其空间分辨率的局限解决了其空间分辨率的局限 事件相关电位（事件相关电位（EPRs）n在睡眠发动时及睡眠时信息处理增加在失眠的发病中在睡眠发动时及睡眠时信息处理增加在失眠的发病中起着重要作用起着重要作用 n睡眠期间的注意增
11、强和抑制过程减弱（睡眠期间的注意增强和抑制过程减弱（S2S2睡眠前睡眠前5 5分分钟，对于钟，对于 rare rare 声音患者声音患者EPRsEPRs N1 N1增大，增大，P2P2变小，对变小，对于标准声音于标准声音 N350N350变小，而变小，而P900P900对于两者均变慢。对于两者均变慢。 ）n睡眠质量与额叶的认知加工有关（睡眠最差的晚上，睡眠质量与额叶的认知加工有关（睡眠最差的晚上，P300ERPP300ERP振幅明显升高振幅明显升高 ） n认知加工的增强认知加工的增强 皮层觉醒皮层觉醒 学习记忆学习记忆 n非快速眼动睡眠相非快速眼动睡眠相（Non rapid eye movem
12、ent，NREM）、REM和和SWS共同参与了学习记忆共同参与了学习记忆的过程。的过程。 n既往研究发现，既往研究发现，健康人陈述性记忆巩固与健康人陈述性记忆巩固与SWS密切相关。学密切相关。学n陈述记忆巩固受损陈述记忆巩固受损n与与REM睡眠和睡眠和CORT增加有关增加有关 定量脑电图（定量脑电图（QEEG）n波 波: 8-13Hz。正常成人清醒闭目时以波为基本节律一般出现在顶，枕区定量脑电图（定量脑电图（QEEG）n波 波：低幅的快波，13-30 Hz 清醒闭目时，额及中央区较多清醒睁眼时以此波为背景波。n 波波波 ：3-7 Hz。正常成人清醒时出现以前额部较多。n波波 ： 0.5-3 H
13、z 睡眠中多见，在前额区出现较多期： 波逐渐解体，出现顶尖波期：出现纺锤波及复合波期：75-150uv,0.5-3hz的波占背景波的20-50%期 波出现50%以上REM期：快动眼，肌张力下降定量脑电图（定量脑电图（QEEG） n低频和高频低频和高频EEG的转化是睡眠与觉醒转换的特的转化是睡眠与觉醒转换的特征标志。征标志。 n具有低频活性降低和高频活性升高具有低频活性降低和高频活性升高 ：、波活性增加，波活性增加，波缺失，波缺失，波活性降低波活性降低 n鉴别原发性失眠和伴重性抑郁症性失眠鉴别原发性失眠和伴重性抑郁症性失眠 n据此推测据此推测这可能是导致睡眠质量的下降及睡眠这可能是导致睡眠质量的
14、下降及睡眠状态感知不良原因之一状态感知不良原因之一 循环交替模式（循环交替模式（CAP） nCAP是短暂的脑电觉醒反应，持续约是短暂的脑电觉醒反应，持续约20-40s20-40s，主要存在于主要存在于NREM睡眠。它分为睡眠。它分为A1 1、A2 2、A3 3不同亚型，包括多种不同程度脑醒觉反应，能不同亚型，包括多种不同程度脑醒觉反应，能更准确反映患者睡眠紊乱状况，从一个全新的更准确反映患者睡眠紊乱状况，从一个全新的角度认识睡眠。角度认识睡眠。 循环交替模式（循环交替模式（CAP） n研究发现，研究发现，PI患者患者CAP变量异常，表现为变量异常，表现为 PI患者患者CAP循环次数、时间与比率
15、（循环次数、时间与比率（CAP与与NREM睡眠时间之比）以及亚型睡眠时间之比）以及亚型A1、A2明显明显增多增多n给予药物（三唑伦、唑吡给予药物（三唑伦、唑吡坦、佐匹克隆、溴替坦、佐匹克隆、溴替唑仑）治疗后，唑仑）治疗后，CAP 比率、亚型比率、亚型A1、A2及觉及觉醒醒EEG明显减少，从而改善睡眠。明显减少，从而改善睡眠。 神经影像学改变神经影像学改变 nNREM睡眠脑代谢增强。睡眠脑代谢增强。Nofzinger对对7 7例例PI患者及患者及2020例正常人的觉醒及例正常人的觉醒及NREM睡眠进行了睡眠进行了PET研究，结果研究，结果发现，睡眠时患者大脑葡萄糖代谢明显增加，觉醒时发现，睡眠时
16、患者大脑葡萄糖代谢明显增加，觉醒时前额与大脑促醒区脑代谢相对减弱。前额与大脑促醒区脑代谢相对减弱。 n20062006另一项有关另一项有关Tc-99-HMPAO-SPECT研究中，发现研究中，发现PI患者患者NREM睡眠的额皮质、丘脑、枕叶视皮质、基睡眠的额皮质、丘脑、枕叶视皮质、基底节、顶叶皮层、颞叶皮层、脑桥脑血流量明显减少，底节、顶叶皮层、颞叶皮层、脑桥脑血流量明显减少，在基底节区此种变化最明显，具体原因尚需进一步探在基底节区此种变化最明显，具体原因尚需进一步探讨。讨。 临床表现临床表现 n日间状态日间状态 n注意偏倚注意偏倚 n首夜效应及首夜颠倒效应首夜效应及首夜颠倒效应 n主客观睡眠
17、差异主客观睡眠差异 日间状态日间状态n精神状态欠佳精神状态欠佳 n精神症状：失眠与精神障碍的关系精神症状：失眠与精神障碍的关系 PI患者最常见患者最常见伴发抑郁障碍。伴发抑郁障碍。两项两项流行病流行病学研究发现，学研究发现，14-21%14-21% PI患者共病患者共病重性抑郁症，重性抑郁症，而正常人只有而正常人只有1%1%。最近研究报道，。最近研究报道，216216名慢性名慢性失眠病人中有失眠病人中有4646被诊断为精神障碍，抑郁症被诊断为精神障碍，抑郁症状越多，主诉失眠程度越重。状越多，主诉失眠程度越重。 注意偏倚注意偏倚 n注意外界睡眠相关性刺激注意外界睡眠相关性刺激 n预期焦虑预期焦虑
18、 n控制睡眠相关性恐惧控制睡眠相关性恐惧n采用更多的安全性行为采用更多的安全性行为(计算时间、反复查看计算时间、反复查看闹钟、注意躯体感觉和外周环境闹钟、注意躯体感觉和外周环境 ) 首夜效应及首夜颠倒效应首夜效应及首夜颠倒效应 n分歧分歧 n与年龄的关系与年龄的关系nFNE与状态焦虑无明显相关，而与特质焦虑密与状态焦虑无明显相关，而与特质焦虑密切相关切相关 主客观睡眠差异主客观睡眠差异 n应激应激n抑郁焦虑症状抑郁焦虑症状n睡眠主诉睡眠主诉nQEEG 主客观睡眠评估主客观睡眠评估 nPSQI nPSG nCAP （CAP可以较为准确地评估睡眠觉醒以及睡眠可以较为准确地评估睡眠觉醒以及睡眠片段化
19、程度，较为客观反映睡眠紊乱状况，敏感度高片段化程度，较为客观反映睡眠紊乱状况，敏感度高于传统于传统PSG。目前，部分文献认为。目前，部分文献认为CAP变量可以成为变量可以成为新的觉醒评价指标，并可作为新的觉醒评价指标，并可作为PIPI诊断及疗效的评价标诊断及疗效的评价标准，从一个全新的角度评价失眠以及药物疗效准，从一个全新的角度评价失眠以及药物疗效 ）nQEEG 鉴别诊断鉴别诊断（PI还是其它精神障碍所致的还是其它精神障碍所致的失眠失眠 ）n来自来自5个中心的睡眠障碍专家与非睡眠障碍专个中心的睡眠障碍专家与非睡眠障碍专家同时对家同时对216例例PI患者及其它精神障碍所致的患者及其它精神障碍所致
20、的失眠患者的相关临床影响因素进行分析，总结失眠患者的相关临床影响因素进行分析，总结出出3个主要的影响因素：负性条件、睡眠卫生个主要的影响因素：负性条件、睡眠卫生不良与精神障碍不良与精神障碍 治疗治疗 n非药物治疗非药物治疗n药物治疗药物治疗 非药物治疗非药物治疗n包括：包括：1、认知行为治疗（睡眠卫生教育、刺激控制、认知行为治疗（睡眠卫生教育、刺激控制、睡眠限制、松弛疗法和认知治疗睡眠限制、松弛疗法和认知治疗 ） 2、物理治疗、物理治疗 非药物治疗非药物治疗n国外公认的有效治疗方法。国外公认的有效治疗方法。n优势：安全，疗效持久，容易被患者接受，优势：安全，疗效持久，容易被患者接受，长期治疗长
21、期治疗效果好效果好。n增加增加TST、SWS与与SE，降低，降低SL与觉醒，改善日间功与觉醒，改善日间功能状态与情绪，甚至能减少安眠药物使用量，达到逐能状态与情绪，甚至能减少安眠药物使用量，达到逐渐停药的目的。渐停药的目的。n部分学者认为部分学者认为CBT治疗老年患者短期及长期疗效优于治疗老年患者短期及长期疗效优于佐匹克隆。佐匹克隆。药物治疗药物治疗 n苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 n非苯二氮卓类药物非苯二氮卓类药物 n抗抑郁药抗抑郁药 n褪黑素激动剂褪黑素激动剂 n其他药物其他药物 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物n三唑仑三唑仑n对于入睡困难型失眠者，较为适用；对于入睡困难型失眠者，较为适用；n
22、优点：快速诱导睡眠优点：快速诱导睡眠n缺点：减少缺点：减少SWS，对认知功能有影响，对于老，对认知功能有影响，对于老年患者尤需注意。年患者尤需注意。 非苯二氮卓类药物非苯二氮卓类药物 n唑吡坦（唑吡坦（Zolpidem）n扎来普隆（扎来普隆（Zaleplon）n艾司佐匹克隆艾司佐匹克隆（Eszopiclone） 唑吡坦唑吡坦 n疗效显著且安全，起效快，疗效显著且安全，起效快，促眠作用优于佐匹克隆促眠作用优于佐匹克隆n可用于急慢性可用于急慢性PI，对于老年患者，也同样适用。对于老年患者，也同样适用。n优点：该药晨起无明显宿醉现象，耐受性好，不良反优点：该药晨起无明显宿醉现象，耐受性好，不良反应少
23、，且停药后无反跳。应少，且停药后无反跳。n机制：增加低频脑电图的能量密度，减少高频脑机制：增加低频脑电图的能量密度，减少高频脑电图电图能量密度，并可缩短能量密度，并可缩短SL、减少觉醒，延长、减少觉醒，延长TST，提高，提高SE，延长，延长S2，对，对SWS及及REM睡眠无显著影响。睡眠无显著影响。 扎来普隆扎来普隆 n主要用于入睡困难型主要用于入睡困难型PI n安全有效安全有效n起效快，消除快，耐受性好，无残留效应，无停起效快，消除快，耐受性好，无残留效应，无停药反应药反应 n常用起始剂量为常用起始剂量为10-20mg，老年患者起始剂量为，老年患者起始剂量为5mg 。（量效关系）。（量效关系
24、）艾司佐匹克隆艾司佐匹克隆 n佐匹克隆的立体异构体佐匹克隆的立体异构体 nFDA 批准上市批准上市 n缩短缩短SL、减少觉醒、延长、减少觉醒、延长TST，次日无宿醉现象，次日无宿醉现象，长期服用耐受性好长期服用耐受性好 n安全有效安全有效n适用于急慢性失眠者疗效适用于急慢性失眠者疗效n目前为止公认的治疗老年患者目前为止公认的治疗老年患者PI首选药物首选药物 艾司佐匹克隆艾司佐匹克隆n对于对于1864岁的成人，推荐剂量为岁的成人，推荐剂量为2-3mg/d (起始剂起始剂量量2mg/d)。2mg该药该药能缩短能缩短SL，但对维持睡眠无明，但对维持睡眠无明显作用；显作用；3mg该药该药不但能缩短不但
25、能缩短SL，还能维持睡眠和改，还能维持睡眠和改善日间功能。善日间功能。n超过超过65岁的老年患者，或伴有肝肾功能损害者或合并岁的老年患者，或伴有肝肾功能损害者或合并服用抑制服用抑制CYP3A4活性的药物的患者起始剂量可以降活性的药物的患者起始剂量可以降低至低至1mg/d，根据临床状况可酌情增加至，根据临床状况可酌情增加至2mg/d。n该药该药最常见的不良反应为口苦。最常见的不良反应为口苦。抗抑郁药抗抑郁药 n多塞平（低剂量多塞平（低剂量1、3、6mg ）n曲米帕明曲米帕明 n萘法唑酮萘法唑酮 n帕罗西汀：慢性帕罗西汀：慢性PI老年患者无效老年患者无效 ？褪黑素激动剂褪黑素激动剂 nFDA批准上
26、市批准上市n明显减少明显减少SL，延长，延长TST，对于觉醒与，对于觉醒与SWS，MT激动剂与安慰剂无明显差异。激动剂与安慰剂无明显差异。nMT激动剂适用于激动剂适用于入睡困难型入睡困难型PI。n该药无残留效应和严重不良反应，部分患者有该药无残留效应和严重不良反应，部分患者有轻至中度头痛、嗜睡与咽痛。轻至中度头痛、嗜睡与咽痛。其他药物其他药物 n抗精神病药：喹硫平（抗精神病药：喹硫平（Quetiapine）n止痛药：加波沙朵（止痛药：加波沙朵（Gaboxadol，GBX）n抗癫痫药：硫加宾（抗癫痫药：硫加宾（Tiagabine）n安慰剂安慰剂喹硫平喹硫平n非典型性抗精神病药喹硫平具有较好的优势
27、，不但作非典型性抗精神病药喹硫平具有较好的优势，不但作用于用于5-HT、H1、D受体起到镇静和抗抑郁作用，而受体起到镇静和抗抑郁作用，而且对苯二氮卓类受体、胆碱能、绳蕈碱能受体无作用。且对苯二氮卓类受体、胆碱能、绳蕈碱能受体无作用。 n明显升高明显升高TST和和SE，但对，但对SL与与SWS无明显变化。无明显变化。n对于其他药物治疗对于其他药物治疗PI不满意的时候可选择喹硫平不满意的时候可选择喹硫平 ？n研究样本量少，缺乏空白对照，尚不能很好地说明喹研究样本量少，缺乏空白对照，尚不能很好地说明喹硫平治疗硫平治疗PI的疗效。的疗效。 加波沙朵（加波沙朵（GBX）nGBX是第一个以大脑突触外是第一
28、个以大脑突触外GABA-A受体为靶受体为靶点设计的新型抗失眠药物。点设计的新型抗失眠药物。 n可能与改善睡眠质量有关可能与改善睡眠质量有关。n耐受性良好，残留效应少耐受性良好，残留效应少 n开发潜能开发潜能硫加宾硫加宾 n硫加宾是硫加宾是GABA再摄取抑制剂，主要用于抗癫痫。再摄取抑制剂，主要用于抗癫痫。 n可改善可改善PI患者的睡眠质量患者的睡眠质量n疗效成剂量相关性。疗效成剂量相关性。 n不良反应与剂量有关。不良反应与剂量有关。n对于同时伴有癫痫的失眠患者，硫加宾可能是一个选对于同时伴有癫痫的失眠患者，硫加宾可能是一个选择。择。 安慰剂安慰剂 n一项关于安慰剂效应的一项关于安慰剂效应的meta分析显示，患者分析显示，患者SL与与TST治疗前后差值为治疗前后差值为20% 作用机制作用机制n回归平均回归平均n霍桑效应霍桑效应n期望机制期望机制n认知失调认知失调n非特异性影响非特异性影响n躯体的改善。躯体的改善。 谢谢！谢谢！
