1、1治疗药物监测与个体化给药治疗药物监测与个体化给药临床药理学2 学习目标学习目标能正确说出能正确说出TDMTDM的概念、血药浓度与药效的关系，正确说的概念、血药浓度与药效的关系，正确说出治疗窗与目标浓度的异同。出治疗窗与目标浓度的异同。运用所学公式计算肾功能不全患者的给药间隔，正确率达运用所学公式计算肾功能不全患者的给药间隔，正确率达100%100%。理解理解TDMTDM的指征及的指征及TDMTDM的临床意义，并能举例说明，正确的临床意义，并能举例说明，正确率达率达80%80%。初步学会综合分析初步学会综合分析TDMTDM的结果，并能提出个体化给药的初的结果，并能提出个体化给药的初步方案。步方
2、案。3传统治疗方法如参照说明书上推荐的平均剂量给药，结果是仅一些患者得到有效的治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些甚至出现毒性反应。显然不同的患者对药物剂量的需求是不同的。这一不同源自于下列多种因素：个体差异（性别、年龄、遗传学等）。药物剂型、给药途径和生物利用度。疾病状况。合并用药引起的药物相互作用等。临床用药面临的问题临床用药面临的问题4只有针对每个病人的具体情况制定出个体化个体化的给药方案的给药方案，才可能使药物治疗安全、有效安全、有效.在没有治疗药物监测技术（治疗药物监测技术（TDMTDM）以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出是哪些
3、上述因素在起作用。临床用药面临的问题临床用药面临的问题5第一节第一节 TDMTDM的原理和基础的原理和基础一、血药浓度对药效发挥的重要性一、血药浓度对药效发挥的重要性（一）（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系血药浓度与其作用部位浓度的关系（二）（二）药物剂量一浓度一效应间的关系药物剂量一浓度一效应间的关系6（一）概念：治疗药物监测治疗药物监测（T Therapeuticherapeutic D Drugrug M Monitoring,onitoring,TDM TDM)是应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，在药代动力学原理的指导下，设计或调整给药方案、从而进行药物治疗的指
4、导和评价。因此，又称之为临床药代动力学监测（C Clinicallinical P Pharmacokineticharmacokinetic M Monitoring,onitoring,CPM CPM）。一、概述一、概述第一节第一节 TDMTDM的原理和基础的原理和基础7测定药物的体液浓度测定药物的体液浓度 药动学原理计药动学原理计算药动学参数算药动学参数设计个体化给药方案设计个体化给药方案 合理合理 用药用药治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）8对大多数药物而言，药理作用对大多数药物而言，药理作用(药效药效)的强弱及持续的强弱及持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。时间，与药物的受体部
5、位的浓度呈正比。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在其受体血液中的药物浓度间接反映了药物在其受体部位的浓度部位的浓度。药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性。药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性。（一）血药浓度与药理效应（一）血药浓度与药理效应9药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性举例：举例：n如保泰松保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg/kg及10mg/kg，相差几十倍，但有效血药浓度都在1020g/ml之间。而剂量与血药浓度
6、之间的相关性较差。（一）血药浓度与药理效应（一）血药浓度与药理效应10 （二）有效血药浓度范围（二）有效血药浓度范围n有效血药浓度范围（therapeutic range）通常是指最低有效浓度（minimum effect concentration,MEC）与最低中毒浓度（minimum toxic concentration,MTC）之间的血药浓度范围，又称治疗窗。n临床上常将以此作为个体化给药的目标值，并作为调整血药浓度和设计给药方案的基本依据。n注意，有效血药浓度范围是一个统计学结论，并不适用于每个人的具体情况。11 （二）有效血药浓度范围（二）有效血药浓度范围有效血药浓度范围并不适用
7、于每个人的具体情况。举例：举例：如一般人的茶碱茶碱的有效血药浓度范围是1020g/ml，而有的老年人的有效血药浓度仅为4g/ml，当其血药浓度达到10.7g/ml（一般人的最低有效浓度）时，却出现了茶碱中毒反应。目标浓度：为根据具体病情和药物治疗目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值，无绝对的上限和下限。12二二、血药浓度与药效的相关模式、血药浓度与药效的相关模式（一一）血药浓度与药效呈直接关系血药浓度与药效呈直接关系（二）（二）药效滞后于血药浓度药效滞后于血药浓度13（一）（一）血药浓度与药效呈直接关系血药浓度与药效呈直接关系图图4 41.1.药理效应强度和血药浓度的线性关系14（二）（二）
8、药效滞后于血药浓度药效滞后于血药浓度图图4 42.2.药理效应血药浓度滞后环15三三、影响、影响血药浓度血药浓度的因素的因素在TDM中影响血药浓度的因素有很多，主要来自于药物本身、机体二个方面。16 有效血药浓度范围有效血药浓度范围中毒有效无效最小有效浓度最小有效浓度最小中毒浓度最小中毒浓度有效血药浓度范围在有效血药浓度范围在TDMTDM中是判断有效、无效、中毒中是判断有效、无效、中毒的重要标志的重要标志.17名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙141430 30 g/Lg/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺4 48 mg/L8 mg/L地地 高高 辛辛0.90.92 2
9、g/Lg/L普萘洛尔普萘洛尔202050 50 g/Lg/L苯妥英钠苯妥英钠101020 mg/L20 mg/L安安 定定0.50.52.5 2.5 g/Lg/L扑扑 米米 酮酮101020 mg/L20 mg/L格鲁米特格鲁米特0.2 mg/L0.2 mg/L苯巴比妥苯巴比妥101020 mg/L20 mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10 mg/L10 mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪3 38 mg/L8 mg/L甲甲 喹喹 酮酮5 mg/L5 mg/L乙乙 琥琥 胺胺303050 mg/L50 mg/L奎奎 尼尼 丁丁2 25 mg/L5 mg/L利多卡因利多卡因1.51.54 mg/L4 mg/L磺胺嘧
10、啶磺胺嘧啶8080150 mg/L150 mg/L去甲替林去甲替林5050140 140 g/Lg/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑9090100 mg/L100 mg/L茶茶 碱碱6 615 mg/L15 mg/L水杨酸盐水杨酸盐150150300 mg/L300 mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲535396 mg/L96 mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪5050160 160 g/Lg/L一些药物的安全有效血清药物浓度范围18在临床上，并不是所有的药物在所有的情况都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行TDM。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测一个良好的
11、临床指标总是优于血药浓度监测。药物效应监测：药物效应监测：如降压药：心电监护血压，降糖药：血糖、尿糖如降压药：心电监护血压，降糖药：血糖、尿糖血药浓度监测：血药浓度监测：抗癫痫药预防大发作，苯妥英钠抗癫痫药预防大发作，苯妥英钠300mg/d300mg/d，大多数人可，大多数人可获得良好疗效，但少数人可获得良好疗效，但少数人可CNSCNS紊乱中毒。紊乱中毒。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征19 决定是否进行决定是否进行TDMTDM的原则的原则病人是否使用了适用其病症的最佳药物？药效是否不易判断？有明确的药效指标就不需要TDM血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？药物对于此类病症的有
12、效范围是否很窄？药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。90%以上药物不需TDM。201.1.治疗指数低、安全范围窄的药物治疗指数低、安全范围窄的药物n治疗指数治疗指数是衡量药物安全性的指标，常用半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50)的比值来表示。n治疗指数低的药物就是其有效血药浓度范围较窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生不良反应和中毒，故应进行治疗药物监测。n如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生
13、素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。n地高辛的有效浓度范围：0.52.0ng/ml，但是超过2.4ng/mL则可出现中毒症状。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征21 2.2.治疗作用与毒性反应难以区别治疗作用与毒性反应难以区别n地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。TDM有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。n苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别，应进行TDM。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征223.3.体内消除按非线性药动学进行的药物体内消除按非线性药动学进行的药物n如，苯妥英钠、茶碱、水杨酸等(零级速率、米-曼速率)t
14、1/2 不恒定，剂量增加，t1/2可超比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加，AUC可超比例增加n如苯妥英纳、普萘洛尔、乙酰水杨酸、双香豆素等。n苯妥英纳10 g/ml时，零级动力学消除，t1/2明显延长，此时血药浓度与剂量不成比例迅速升高，易中毒。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征233.3.体内消除按非线性药动学进行的药物体内消除按非线性药动学进行的药物 第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征图43.按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系244.4.患有肝、肾、心脏等疾病的患者患有肝、肾、心脏等疾病的患者n肝肾功能不全的患者使用经肝代谢消除（茶碱等）或肾
15、排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物进。n心功能不全的患者，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致药物（利多卡因等）消除变慢。n胃肠道功能不良的患者需口服某些药物时，血药浓度波动大，应监测。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征255.5.血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物 第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。6.6.合并用药产生相互作用而可能影响疗效时合并用药产生相互作用而可能影响疗效时 如奎尼丁与地高辛合用，因奎尼丁抑制肾小管排泄地高辛，可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以避免中毒。
16、7.7.提供治疗提供治疗上的医学法律依据上的医学法律依据 26临床上常见的需要监测的药物临床上常见的需要监测的药物27下列情况一般不考虑进行下列情况一般不考虑进行TDMTDM1.药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。2.有效血药浓度还不明确的药物。3.药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。4.与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。5.血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。28第三节 TDM的临床意义及个体化给药1.1.指导临床合理用药（如对治疗指数低、安指导临床合理用药（如对治疗指数低、安全范围窄的药物）全范围窄的药物）实例实例1.31.
17、3位老年冠心病心衰患者，年龄为位老年冠心病心衰患者，年龄为6565岁、岁、6868岁和岁和6868岁；肝肾功能均正常。均岁；肝肾功能均正常。均长期口服地高辛长期口服地高辛维持量维持量0.125mg,0.125mg,每日一次。每日一次。达稳态后分别于达稳态后分别于0.50.5、1 1、2 2、3 3、6 6、8 8、1212及及24h24h取血样，用荧光偏振光取血样，用荧光偏振光免疫分析技术测定血清地高辛浓度，采用药动学免疫分析技术测定血清地高辛浓度，采用药动学程序包，实现药动学参数的计算及给药方案的设程序包，实现药动学参数的计算及给药方案的设计。计。291.指导临床合理用药指导临床合理用药第三
18、节 TDM的临床意义及个体化给药301.指导临床合理用药指导临床合理用药第三节 TDM的临床意义及个体化给药311.指导临床合理用药指导临床合理用药第三节 TDM的临床意义及个体化给药32患者A，改为0.0625 1/8h后，稳态血清地高辛范围为0.97-1.39nmol/L，血药浓度波动范围减少，增加了用药的安全性及有效性，心衰控制良好。药动学的原理：同等剂量的情况下，少量、多次、等间隔的给药，可使血药浓度波动范围减小的原则。使血清地高辛的谷浓度升高而峰浓度下降，增加了地高辛的用药安全性及有效性。1.指导临床合理用药指导临床合理用药第三节 TDM的临床意义及个体化给药33n实例2.患者，男，
19、16岁，40kg。4月前首次出现癫痫大发作，服苯妥英钠0.3g/d。近1周出现精神萎靡，纳差，头晕，入院查苯妥英钠52.78 g/ml(有效浓度范围1020 g/ml),停药5天后再查血药浓度降至39.08 g/ml.此时患者精神明显好转，能对话。出院后改服苯妥英钠0.2g/d,1月后复诊，患者精神良好，无发作，查血药浓度为15.25 g/ml。2.药物过量的诊断药物过量的诊断第三节 TDM的临床意义及个体化给药34n实例3.患者，男，49岁，肾功能不全，其肌酐清除率为40ml/min,正常人肌酐清除率为100ml/min.对正常人，庆大霉素160mg,每8h给药一次，问应如何合理用药？（1）
20、剂量不变，给药间隔延长R患者与正常人肌酐清除率之比40/100=0.4患者给药间隔t/R=8/0.4=20h (2)减小剂量，间隔不变DdR=0.4160mg=64mg.3.3.确定合理的给药间隔确定合理的给药间隔第三节 TDM的临床意义及个体化给药35实例4.患者，男，75岁，65kg。诊断支气管哮喘，氨茶碱为100mg,q8h。患者测谷浓度为19.3 g/ml。临床表现为恶心、呕吐，测峰浓度为29.66 g/ml，远远超出了安全范围，查阅病历，患者由于痛风发作同时口服别嘌呤醇 0.1g.tid，于是调整用药方案改氨茶碱为50mg,q8h。三天后复查，峰值16.42 g/ml,谷值15.37
21、 g/ml，症状控制良好，别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性（氨茶碱等黄嘌呤类药物体内代谢的酶），致使茶碱清除率降低，引起茶碱血浓度升高。4.如对合并用药的患者等的个体化给药如对合并用药的患者等的个体化给药第三节 TDM的临床意义及个体化给药36实例5.如6巯基嘌呤（MP）是治疗急性淋巴细胞白血病的前体药物，在体内经次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的作用下生成有药理活性的6巯基嘌呤核苷酸（TGN），具抗增殖和免疫抑制作用，也是引起骨髓抑制毒副作用的主要原因。6MP经硫嘌呤S-甲基转换酶（TPMT）代谢产生6甲巯基嘌呤（MMP)，使之变成无活性的甲基巯嘌呤，阻碍6-TGN形成。TPMT活性与TGN呈负相
22、关，TPMT活性高，TGN浓度低、复发率高；TPMT活性缺乏或缺失的急性淋巴细胞白血病的儿童服用6MP标准剂量的10%左右即可达到药效，也可避免标准剂量产生的骨髓抑制。5.5.药物遗传学监测药物遗传学监测第三节 TDM的临床意义及个体化给药37实例6.一位哮喘持续状态的住院病人，医师用了氨茶碱1g静滴。口服氨茶碱控释片0.1g Bid。患者为迅速控制症状，自行服用了含有茶碱成份的息喘灵片。结果，病人出现了心动过速、心律失常，经血药浓度监测，茶碱峰浓度为51.99 g/ml，谷浓度为23.68 g/ml。病人体重轻，且有肝功能不全，经教育服从了医嘱，心脏副作用也消失。6.判断患者的服药依从性判断
23、患者的服药依从性第三节 TDM的临床意义及个体化给药38第第四四节节 TDMTDM的的临床应用临床应用一、利用药一、利用药代动力学原理设计给药方案代动力学原理设计给药方案（一）（一）根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案（二）（二）非线性动力学药物的给药方案非线性动力学药物的给药方案39米-曼速率过程是一级动力学和零级动力学互相移行的过程l在高浓度时是零级动力学过程l在低浓度时是一级动力学过程R 为给药速率Vm 是该过程的最大速率常数Km 表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度Css 表示稳态血药浓度40二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案（一）
24、（一）稳态一点法稳态一点法（二）（二）重复一点法重复一点法（三）（三）BayesianBayesian反馈法反馈法41n稳态一点法稳态一点法n是患者按照医嘱多次服药，血药浓度达稳态后一次是患者按照医嘱多次服药，血药浓度达稳态后一次采集血样，测定药物浓度，根据测定结果调整剂量。采集血样，测定药物浓度，根据测定结果调整剂量。n如果此时测的浓度与目标浓度相差较大，可进行以如果此时测的浓度与目标浓度相差较大，可进行以下调整下调整:n前提条件：前提条件：n血药浓度与剂量呈线性关系血药浓度与剂量呈线性关系n采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常在下一次采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常在下一次给药前采
25、血给药前采血42三、疾病状态下调整给药方案三、疾病状态下调整给药方案临床上常用血清肌酐清除率作为测定肾小球滤过率的指标。血清肌酐清除率正常值男性为85125ml/min，女性为75115ml/min。43体液药物浓度特别是血药浓度测定是进行TDM的前提。而测定方法学的专一性、精密度、准确性、回收率、良好的线性关系以及痕量的检测限等决定了方法学的科学性、可信性和先进性。能用来进行TDM检测的方法有很多，应该根据药物的性质、特点以及技术力量和仪器设备情况来有的放矢的选择切实可行的TDM方法。第第五五节节 TDMTDM的的常用方法常用方法44 血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法光谱法光谱法色谱法色
26、谱法免疫法免疫法451.光谱法 紫外分光光度法 荧光分光光度法优点：a：设备简单b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差462.色谱法 薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC）优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够473.免疫法 放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）优点：1：无环境污染和辐射伤害2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快缺点：1：试剂盒价格昂贵,有效期短检测样品少极，易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2：不能同时对
27、多种药物检测48分析原理分析原理 最低检测限最低检测限 精密度精密度 专一性专一性 价格价格 缺点缺点 （ngng）光谱法光谱法 比色法 1000 +-专属性差，灵敏度差紫外分光光度法 100 +-专一性差，易被干扰荧光分析法 110 +-易受环境因素影响，荧光稳定性、荧光熄灭、散射光等影响荧光强度原子吸收分光光度法 1 +仅用于无机元素分析，不能同时进行元素分析，标准曲线线性范围窄色谱法色谱法薄层色谱法 110 +重现性差，色谱板不易保存气相色谱法 0.011 +要求待测物有挥发性和热稳定性高效液相色谱法 0.011 +待测物需达基线分离，与液质测定法比费时色谱质谱联用法 0.001 +流动
28、相中盐干扰测定高效毛细管电泳法 0.001 -+重现性差，操作较繁琐表表4-3 4-3 临床常用的临床常用的TDMTDM方法及其性能比较方法及其性能比较49免疫法免疫法放射免疫法 0.001 +抗体的特异性不稳定 抗体易受代谢物干扰 需放射性核素防护设施酶免疫法 0.001 +样品中酶抑制剂干扰测定荧光免疫法 0.001 +荧光偏振免疫法 0.110 +局限于测定分子量小 于160KD的抗原；对于不同的抗原，首先 要制备或得到相应的单 克隆或多克隆抗体。其他分析法其他分析法 微生物测定法 1000 -专一性、灵敏度和选择性差电化学分析法 0.11 +-仅用于离子的测定由低到高的评价顺序为：-，
29、-，+，+，+，+。50nTDM TDM 通过测定血药浓度或其他体液中药通过测定血药浓度或其他体液中药物浓度，用临床药代动力学的方法调整物浓度，用临床药代动力学的方法调整治疗方案及对药效学进行综合评价，是治疗方案及对药效学进行综合评价，是个体化用药的依据。个体化用药的依据。nTDMTDM的原理和基础的原理和基础是：血药浓度与药效较是：血药浓度与药效较好的相关性，有效血药浓度范围在好的相关性，有效血药浓度范围在TDMTDM中中是判断有效、无效和中毒的重要标志是判断有效、无效和中毒的重要标志。本章小结本章小结51TDMTDM的指征主要是的指征主要是：治疗指数低、毒性大、安全范围窄的药物治疗指数低、毒性大、安全范围窄的药物 体内消除按非线性药动学进行的药物体内消除按非线性药动学进行的药物 患有肝、肾、心脏疾病者患有肝、肾、心脏疾病者 治疗作用与毒性反应难以区别的药物治疗作用与毒性反应难以区别的药物 合并用药产生相互作用而可能影响疗效合并用药产生相互作用而可能影响疗效 血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物 提供治疗上的医学法律依据提供治疗上的医学法律依据 本章小结本章小结52TDMTDM的临床意义主要是：的临床意义主要是：指导临床合理用药给药个体化药物过量中毒的诊断确定合理的给药间隔合并用药的指导药物遗传学监测 判断患者的服药依从性本章小结本章小结
