1、丙肝流行趋势和诊断治疗丙型肝炎病毒的发现丙型肝炎病毒的发现丙肝流行趋势和诊断治疗l20世纪6070年代，随着乙型肝炎病毒（HBV）和甲型肝炎病毒（HAV）相继被发现。大量的传染性肝炎的病因被阐明。l非甲非乙型肝炎（NANBH）。在排除其他可能导致肝功能损害的因素之后，仍有大约50%的输血后发生肝炎研究人员发现这种输血后肝炎的潜伏期大约为7周，介于甲型肝炎（3-4周）和乙型肝炎（12-14周）感染之间，当时因为无法做出病原学诊断，暂时将其称为NANBH。丙肝流行趋势和诊断治疗l20世纪80年代后，1988年底，美国CDC科学家Chiron等从100多万个克隆中筛选到了5-1-1的阳性克隆，发现该
2、基因序列不同于人体基因库中的已知基因序列，揭开了丙型肝炎病毒核酸序列的序幕，到1995年，HCV的5端序列才最终确定，完整的HCV基因序列得以公布于世-HCV的发现。l源于分子生物学技术迅速发展和科研思路的改变，科学家放弃了以往的“先看到病毒，再研究其核酸和蛋白”的传统思路，而是改由核酸开始着手。丙肝流行趋势和诊断治疗丙肝流行趋势和诊断治疗 单股正链RNA病毒，黄病毒属 基因组长约9.6Kb，有衣壳蛋白包裹 病毒基因组具有高度变异性 形成不同基因构成的病毒亚群或准种1,4 增殖速度：1012个/天 经体液或血液传播1.Purcell R.NIH Consensus Conference on
3、Hepatitis C.1997;2.Neumann A,et al.Science 1998;282:103;3.Lauer G&Walker B.N Engl J Med 2001;345:41;4.Hoofnagle J.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997衣壳衣壳 RNA基因组基因组 病毒颗粒病毒颗粒 核心蛋白核心蛋白 丙肝流行趋势和诊断治疗致死突变株消亡HCV RNA复制的RNA聚合酶缺乏“校读”功能不同突变株独立演化 形成大量的亚型和准种 非致死性突变获益：更强的增殖能力逃脱宿主的免疫清除产生耐药机制无影响：对病毒毒力、增殖能力无
4、明显影响Major ME.Viruses.2009;1(2):144-165.HCVHCV复制酶缺乏校正功能，易复制酶缺乏校正功能，易于错配，从而导致频繁的基于错配，从而导致频繁的基因变异。在自然情况下，因变异。在自然情况下，HCV HCV RNARNA每年的突变率高达每年的突变率高达19201920碱碱基对，是基对，是DNADNA病毒自然突变率病毒自然突变率的的1010万倍，其变异性之大甚万倍，其变异性之大甚至超过了至超过了HIVHIV。已知已知6 6种基因型种基因型8080个亚型个亚型丙肝流行趋势和诊断治疗 丙肝预防性疫苗的研究面临重重困难 HCV RNA和病毒蛋白存在高度变异性，彼此之间
5、的抗体可能缺乏足够的交叉保护 在宿主免疫压力的作用下，HCV基因高变区很容易形成免疫逃逸突变株 缺乏理想的动物和细胞感染模型丙肝流行趋势和诊断治疗丙肝流行趋势和诊断治疗 传统认为的丙肝传播模式输血吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露10%（职业暴露、透析、家庭传播、性接触）未知形式的HCV传播模式 20-40%J Viral Hepat.2006 Nov;13(11):775-82.必须引起重视的丙肝传播途径医源性感染(牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术)不洁注射生活方式相关(文身、美容、美甲、修脚)丙肝流行趋势和诊断治疗 丙肝起病隐匿，部分患者无明显症状，30%慢性丙肝患者ALT正常
6、丙肝感染的慢性化率非常高，并且将导致肝硬化、肝癌等严重后果5080%慢性慢性HCV感感染染 6070%慢性肝慢性肝脏病变脏病变 520%肝硬化肝硬化 15%死亡死亡 www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm.FAQs for Health Professionals.丙肝流行趋势和诊断治疗1999年-2006年共检测1097例肝癌：男性925例;女性172例 感染HCV的肝癌患者:男性81.5%;女性18.4%;平均年龄66.5岁 0.02.51.31.23.43.94.112.8024681012141999 2000 2001 2002 2003 2004
7、2005 2006感染感染HCV的肝癌患者比例的肝癌患者比例(%)Wei et al.Data on file丙肝流行趋势和诊断治疗丙肝流行趋势和诊断治疗中国卫生部公告.庄辉.2012世界肝炎日全国丙肝专题会议.“中国约有中国约有4000万人感染丙肝病毒，约占全球总感染人数的万人感染丙肝病毒，约占全球总感染人数的1/4，居世界之首。，居世界之首。”丙肝流行趋势和诊断治疗0102030405060702005200620072008林潮双,等.中华肝脏病杂志.2010;18(1):63-4.李宗芬,等.中华传染病杂志.2009;27(12):746-8.广东省广州市 丙肝病例病毒性肝炎总数（%）
8、010203040506070809020032004200520062007发病率（/10万）辽宁省建平县 丙肝丙肝 乙肝乙肝 丙肝流行趋势和诊断治疗丙肝发病率率呈青年（30岁左右）与老年（60岁）的双峰分布早筛查、早诊断、早治疗对青年丙肝患者尤为重要，可减少远期疾病危害发病率（发病率（/10万）万）北京市不同年龄组丙肝报告发病率韦懿芸,等.现代预防医学.2010;37(20):3917-21.年龄分布 丙肝流行趋势和诊断治疗丙肝流行趋势和诊断治疗抗-HCV阳性率随年龄增长而显著上升68.3%的患者呈明显家庭聚集现象，2例抗-HCV阳性者的家庭有84个抗-HCV阳性者与普通村民的生活背景、疾
9、病史等各方面均无显著差异早筛查、早诊断、早治疗对于控制此类丙肝传播模式尤为关键林国贤,等.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2009;3(4):28-31.10岁岁 10岁岁2O岁岁 30岁岁40岁岁50岁岁60岁岁70岁岁80岁岁01020304050607080抗-HCV阳性率(%)丙肝流行趋势和诊断治疗丙肝流行趋势和诊断治疗J Viral Hepat.2006 Nov;13(11):775-82.接受有创操作的患者比例(%)0102030405060708090100HCV阳性组HCV阴性对照组 153/427136/74962/42755/749257/427 319/74968/4
10、2754/74962/42762/749内镜检查流产肌注静注美容美甲、修脚36%18%P0.000115%7%P=0.02560%43%P=0.02716%7%P=0.02715%8%P=0.00624%14%P=0.007104/427 101/749丙肝流行趋势和诊断治疗MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2011;60(17):537-41.张晓红,等.中华肝脏病杂志.2011;19(2):146-7.0%20%40%60%80%吸毒史血液暴露纹身监禁服刑史美国麻省美国麻省0%10%20%30%40%50%60%输血及 血制品 吸毒史 手术 性接触 不明途径 中国广东省中
11、国广东省 丙肝流行趋势和诊断治疗He N,et al.Biosci Trends.2011;5(1):1-9.中国4个地区HIV人群合并感染其他病毒的横断面调查，共1110例HIV/AID患者。Anti HCV 阳性率（%）结果：结果：HIV感染者总体感染者总体anti-HCV 阳性率为阳性率为59%丙肝流行趋势和诊断治疗Thomas DL,et al.Medicine(Baltimore).1995;74:212-220.Des Jarlais DC,et al.AIDS.2005;19(suppl 3):S20-S25.Vassilev ZP,et al.Int J STD AIDS.20
12、06;17:621-626.Kemp R,et al.N Z Med J.1998;111:50-53.020406080100 HCV(%)898067647463BulgariaNew ZealandRussiaAmsterdamBaltimoreNew York丙肝流行趋势和诊断治疗余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.史小楚,等.中国公共卫生.1998;14(1):8-9.朱宏斌,等.疾病控制杂志.2007;11(1):55-7.0.9838.3 1.4589.161.115.862.26P0.01P0.01P0.01P0.01人数比例%83.87P0.0112.2160
13、.712.38 65.2921.50P0.01有偿献血者性病门诊患者一般人群(孕妇)安徽职业献血员一般人群广东吸毒者一般人群上海透析患者吸毒者 未输血性工作者输血 吸毒者非静脉注射静脉注射丙肝流行趋势和诊断治疗余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫学杂志.2004;17(6):471-3.Catalani C,et al.Eur J Epidemiol.2004;19(1):73-7.医护人员一般人群中国 广东12其他科室口腔科医护人员一般人群P0.01P0.01人数比例%0.984.62 10.42.622.93 0.98中国 上海11医护人员一般人群意大利1
14、3P95%的慢性感染者 50%-70%的急性感染者丙肝流行趋势和诊断治疗2004年中国指南、2009年美肝会指南、2011年欧肝会指南 有必要进行HCV RNA检测的人群：抗-HCV阳性者 出现明显肝炎症状者1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.J Hepatol,2011.丙肝流行趋势和诊断治疗抗-HCVHCV RNA解读阳性阳性急性或慢性HCV感染阳性阴性康复；低病毒血症感染阴性阳性急性HCV感染早期；免疫抑制状态慢性感染；HCV RNA假阳性阴性阴性无HCV感染丙肝流行趋势和诊断治疗丙肝流行趋势和诊
15、断治疗 流行病学史 有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史 输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2-16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究 临床表现 全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分可出现脾肿大，少数可出现黄疸 部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染 实验室检查 ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性 HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者丙型肝炎防治指南丙肝流行趋势和诊断治疗 有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史 抗HCV(+)和HCV-RNA(+)维持6个月以上 伴A
16、LT或ALT正常 慢性丙肝患者症状的严重程度与肝脏病变的发展不成正比，即使没有明显症状，部分患者可能已经出现肝纤维化，甚至早期肝硬化丙型肝炎防治指南丙肝流行趋势和诊断治疗 类风湿关节炎 扁平苔藓 肾小球肾炎 混合型冷球蛋白血症 恶性淋巴瘤 迟发性皮肤卟啉症 抑郁等精神症状丙型肝炎防治指南丙肝流行趋势和诊断治疗HCV抗体阳性者应及早前往专科门诊确诊、治疗 丙肝流行趋势和诊断治疗筛查咨询检测评估治愈治疗丙肝流行趋势和诊断治疗阴性阴性阳性阳性EIA=enzyme immunoassayHCV RNA(viral load)和和HCV基因型基因型丙肝流行趋势和诊断治疗丙肝流行趋势和诊断治疗 干扰素+利
17、巴韦林 丙肝是一种可治愈的疾病。美国、欧洲和中国的丙肝防治指南均明确指出：长效干扰素联合利巴韦林是目前最有效的丙肝治疗方案之一，在足剂量足疗程治疗下，中国丙肝的治愈率可达70%80%。丙肝流行趋势和诊断治疗RGT策略：q Response Guided Therapy 治疗中的应答指导用药n可以更精确的预测治疗转归，从而提高SVR率n有助于对所有的慢性丙肝患者开展有针对性的个体化治疗 n通过强化治疗方案提高难治性患者的SVR率丙肝流行趋势和诊断治疗病毒学反应病毒学反应定定 义义RVR治疗治疗4周周时，时，HCV RNA 转阴转阴(50 IU/mL)EVRcEVR(完全完全EVR)治疗治疗4周时
18、，周时，HCV RNA 阳性，但是阳性，但是12周周时时转阴（低于检测低限转阴（低于检测低限50 IU/mL）pEVR(部分部分EVR)治疗治疗12周周时，时，HCV RNA 阳性，但是相对阳性，但是相对于治疗前基线下降于治疗前基线下降 2 log10Non-EVR治疗治疗12周周时，时，HCV RNA 下降下降2 log10 值值RVR，rapid virological response=快速病毒学应答快速病毒学应答 EVR，early virological response=早期病毒学应答早期病毒学应答pEVR：partial EVR cEVR：complete EVR,SVR,Sus
19、tained Virological Response 丙肝流行趋势和诊断治疗延长疗程至72周cEVRHCV RNA()HCV基因型检测HCV-1型HCV-2/3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗聚乙二醇干扰素+利巴韦林10001200 mg/天治疗非EVR下降2 logpEVR下降2 log，HCV RNA(+)治疗48周基线时RVR检测(4周)EVR检测(12周)延长疗程或使用新的化合物RVRHCV RNA()非RVRHCV RNA(+)治疗24周延长疗程至48周丙肝流行趋势和诊断治疗Swain MG,et al.Gastroenterology.2010.所有PEG-IFN治
20、疗后获得SVR的患者，平均随访3.9年(0.8-7.1年)，超过99%维持HCV RNA阴性维持维持SVR的患者比例的患者比例(%)020406080100单药治疗单药治疗(ALT异常异常)HIVHCV合并感染合并感染 99.198.899.110099.0所有患者所有患者 HCV单独感染单独感染(24/48周疗程周疗程)134316699879100联合治疗联合治疗(ALT异常异常)联合治疗联合治疗(ALT正常正常)丙肝流行趋势和诊断治疗2004年中国指南、2009年美肝会指南、2011年欧肝会指南 丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA 治疗终点：持续病毒学应答(SVR)即为病毒学治愈 达到
21、SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.J Hepatol,2011.丙肝流行趋势和诊断治疗2004年中国指南、2009年美肝会指南慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN-2a+利巴韦林2011年欧肝会指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN-2a+利巴韦林1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.J Hepatol,2011.丙肝流行趋势和诊断治疗规范联合用药规范用药剂量规范临床疗程丙肝流行趋势和诊断治疗如病人Anti-HCV（+）(1)医务人员Anti-HCV（+）:继续追踪肝功能；(2)医务人员Anti-HCV（-）:注射干扰素3天，暴露后3个月、6个月、7个月、1年定期追踪肝功能、Anti-HCV。丙肝流行趋势和诊断治疗
