1、多重耐药革兰氏阴性菌感染联合治疗的基石u 严峻耐药形势下的迫切需求u 关于多黏菌素u 多黏菌素B&Eu 给药剂量&不良反应u 专家共识及指南推荐u 产品上市及品质CHINET，2016上半年33.42.444.99.291010.31115.69.2911.814.114.4051015202520052006200720082009201020112012201320142015亚胺培南美罗培南耐药率耐药率%0.88.914.314.816.417.818.118.219.827.627.828.630.405101520253035404550多黏菌素B阿米卡星庆大霉素哌拉西林/他唑巴坦头
2、孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦环丙沙星头孢他啶哌拉西林美罗培南头孢哌酮氨曲南亚胺培南耐药率（）CHINET，2016上半年）0.17.445.149.85555.76969.472.573.174.97575.8770102030405060708090100多黏菌素B替加环素头孢哌酮/舒巴坦米诺环素阿米卡星复方磺胺甲噁唑庆大霉素氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南头孢吡肟环丙沙星头孢他啶美罗培南耐药率（）CHINET，2016上半年系列 1,1948,11系列 1,1949,32系列 1,1950,9系列 1,1951,5系列 1,1952,16系列 1,1953,27系列 1,1954,22
3、系列 1,1955,18系列 1,1956,22系列 1,1957,10系列 1,1958,16系列 1,1959,20系列 1,1960,21系列 1,1961,38系列 1,1962,30系列 1,1963,36系列 1,1964,51系列 1,1965,42系列 1,1966,33系列 1,1967,31系列 1,1968,45系列 1,1969,45系列 1,1970,42系列 1,1971,46系列 1,1972,32系列 1,1973,39系列 1,1974,36系列 1,1975,33系列 1,1976,39系列 1,1977,37系列 1,1978,33系列 1,1979,36
4、系列 1,1980,46系列 1,1981,29系列 1,1982,34系列 1,1983,27系列 1,1984,26系列 1,1985,31系列 1,1986,35系列 1,1987,38系列 1,1988,27系列 1,1989,35系列 1,1990,25系列 1,1991,23系列 1,1992,24系列 1,1993,16系列 1,1994,30系列 1,1995,21系列 1,1996,25系列 1,1997,17系列 1,1998,28系列 1,1999,23系列 1,2000,34系列 1,2001,30系列 1,2002,31系列 1,2003,34系列 1,2004,43
5、系列 1,2005,74系列 1,2006,77系列 1,2007,98系列 1,2008,94系列 1,2009,124系列 1,2010,144系列 1,2011,156系列 1,2012,145系列 1,2013,220系列 1,2014,240系列 1,2015,283系列 1,2016,19705010015020025030019481951195419571960196319661969197219751978198119841987199019931996199920022005PUBMED检索（检索（2016.7.1）ColistinTitle OR polymyxin Ti
6、tle 2015,283篇篇2016.1-6,197篇篇u 严峻耐药形势下的迫切需求u 关于多黏菌素u 多黏菌素B&Eu 给药剂量&不良反应u 专家共识及指南推荐u 产品上市及品质 多黏菌素（polymyxin）是发现于多黏杆菌培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五种。目前仅多黏菌素B和多黏菌素E用于临床。多黏菌素B基盐是硫酸盐（polymyxin B sulfate）多黏菌素E基盐是甲磺酸盐（colistin methanesulfonate，CMS）上世纪70年代，由于肾毒性，多黏菌素被很少用于临床。近年的研究表明，多黏菌素的肾毒性远低于上世纪的发现，甚至低于氨基糖苷类。1Kady
7、Phe,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014,58(5):274027462Zavascki,et al.Clinical Infectious Diseases 2008,47:129813043 Li J,Nation RL,Turnidge JD,et al.Lancet Infect Dis 2006;6:589601由于产碳青霉烯酶的耐药革兰阴性菌的增加，可供临床选择的抗生素越来越少。所以，多黏菌素作为一种重要的抗生素又回到了临床一线。13聚阳离子环细菌细胞膜脂多糖-脂A结合插入细胞膜通透性增加细胞内成分外漏细菌死亡多粘菌素
8、多粘菌素B B是是杀菌剂，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用，杀菌剂，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用，也是也是唯一一个唯一一个具有中和内毒素（具有中和内毒素（LPSLPS）作用）作用的抗生素的抗生素对多数革兰阴性需氧菌有强大杀菌活性 抗菌谱：大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、绿脓杆菌、不动杆菌；沙门菌属、志贺菌属、流感杆菌及百日咳杆菌、嗜肺军团菌、霍乱弧菌；拟杆菌属和真杆菌属等 与其他抗菌药物有较好协同作用，如碳青霉烯类、利福平、喹诺酮类、磺胺类、糖肽类等 天然耐药：革兰阳性菌、洋葱伯克霍尔德菌、沙雷氏菌属、变形杆菌属、厌氧菌等u 严峻耐药形势下的迫切需求u 关于多黏菌素u 多黏菌素B
9、&Eu 给药剂量&不良反应u 专家共识及指南推荐u 产品上市及品质Nation RL,et al.Clin Infect Dis.2014;59(1):88-94.CMS*Inactive pro-drugColistinRennal clearance肾脏清除肾脏清除Convertion to colistinOther clearance其它途径其它途径Other clearance其它途径其它途径Rennal clearance肾脏清除肾脏清除DosingPolymyxin B多黏菌素多黏菌素BRennal clearance肾脏清除肾脏清除Other clearance其它途径Dosi
10、ngCMS：甲磺酸多黏菌素E肾功能正常情况下，CMS转化为colistin约20%，转换缓慢不完全Kalil AC,et al.Clin Infect DIS.2016 July 14 n Remarks与静脉给于多黏菌素E相比，静脉给于多黏菌素B更具药代动力学优势。多黏菌素B为活性成分，能迅速达到血药浓度，主要通过非肾脏途径排泄，血药浓度高 且稳定；甲磺酸黏菌素（CMS）是前体药物，需要转化为活性colistin发挥作用，其转化缓慢不完全，肾功能正常时约20%，血药浓度低上升慢，常需要非常大的负荷剂量，肾功能不全是需调整剂量。Colistin吸入治疗需要在粉末与无菌水混合后立即使用（FDA建
11、议）原因：有报道，一个囊性纤维化患者在使用提前混合好的colistin吸入治疗后死亡。FDA提示：CMS转化为活性成分Colistin A和B后，colistinA可引起气道上皮细胞炎症 和中性粒细胞浸润u 严峻耐药形势下的迫切需求u 关于多黏菌素u 多黏菌素B&Eu 给药剂量&不良反应u 专家共识及指南推荐u 产品上市及品质p多黏菌素Bn每日给药剂量为1.5-2.5mg/kg，分两次静脉滴注p多黏菌素En每天2.5mg/kg-5.0mg/kg(按基质CBA计)，分2-4次静滴n每日剂量不超过900万u(欧洲)或CBA300mg（5mg/kg）（美国），近年推荐剂量的上限明显增加p局部用药n多
12、黏菌素E基质（CBA）30-60mg（100-200万u）溶于3-4ml生理盐水中每天2-3次雾化吸入，联合全身用药治疗XDR耐药菌肺部感染n脑室给药剂量：多黏菌素B 5mg/d3d,然后qod或者多黏菌素E12.5万u（4.75mgCBA）/dp多黏菌素Bn1mg/kg=1万u/kg，换算简便p多黏菌素En多黏菌素E基质（CBA，colistin base activity）30mg相当于多黏菌素E甲磺酸盐（CMS）80mg（不推荐继续使用CMS），相当于多黏菌素E100万un注意：CBA与CMS剂量差别（80/30=2.7倍），如把CMS的推荐剂量当CBA使用，可造成剂量过大，导致严重不良
13、反应肾毒性：蛋白尿，管型尿，氮质血症主要与多粘菌素里的杂质相关，多粘菌素B（雅乐）提纯后的主要含量为B1,B2，约占85%-90%，主要经非肾脏代谢，尤其是近5年内的研究发现B的肾毒性远远低于Eu 在最近15年中，未检索到关于多黏菌素导致神经肌肉阻滞或呼吸暂停的报道u 神经毒性已不是多黏菌素B主要的不良反应，多粘菌素的神经毒性相较于其肾毒性而言更为罕见，其发生率为，通常较轻，停药后可以快速恢复王睿.药物不良反应杂志.2008,10(4):264-270u 严峻耐药形势下的迫切需求u 关于多黏菌素u 多黏菌素B&Eu 给药剂量&不良反应u 专家共识及指南推荐u 产品上市及品质黄勋等.中国感染控制
14、杂志.2015,14(1):1-9病原菌宜选药物备选药物多重耐药不动杆菌多黏菌素B或E或替加环素舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂、四环素类、氨基苷类、碳青霉烯类、喹诺酮类、头孢菌素类多重耐药铜绿假单胞菌多黏菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂、抗假单胞菌头孢菌素及其酶抑制剂复合制剂、抗假单胞菌碳青霉烯类、单环酰胺类、抗假单胞菌喹诺酮类、氨基苷类两药联合三药联合1.多黏菌素为基础的联合：多黏菌素+碳青霉烯类多黏菌素+磷霉素2.替加环素为基础的联合：替加环素+氨基糖苷类替加环素+碳青霉烯类替加环素+磷霉素替加环素+多黏菌素3.其他联合：磷霉素+氨基糖苷类（头孢他啶或头孢吡肟）+阿莫西林克拉维酸氨曲南
15、+氨基糖苷类多黏菌素+替加环素+碳青霉烯类Clin Microbiol Infect.2016;22 (S1):S15-S25 XDR革兰氏阴性菌感染中国专家共识革兰氏阴性菌感染中国专家共识两药联合三药联合多黏菌素为基础的联合：多黏菌素+抗PA 内酰胺类 多黏菌素+环丙沙星 多黏菌素+磷霉素抗PA 内酰胺类为基础的联合：抗PA 内酰胺类+氨基糖苷类 抗PA 内酰胺类+环丙沙星 抗PA 内酰胺类+磷霉素环丙沙星为基础的联合：环丙沙星+抗PA 内酰胺类 环丙沙星+氨基糖苷类双内酰胺类联合：头孢他啶+哌拉西林他唑巴坦头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦 氨曲南+头孢他啶 氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多黏菌素+抗PA
16、 内酰胺类+环丙沙星多黏菌素+抗PA 内酰胺类+磷霉素多黏菌素静滴+碳青霉烯类+多黏菌素雾化吸入Clin Microbiol Infect.2016;22 (S1):S15-S25 XDR革兰氏阴性菌感染中国专家共识革兰氏阴性菌感染中国专家共识两药联合两药联合三药联合三药联合多黏菌素为基础的联合：多黏菌素+碳青霉烯类 多黏菌素+替加环素舒巴坦或其合剂为基础的联合：（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+替加环素 （头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+多西环素 舒巴坦+碳青霉烯类替加环素为基础的联合：替加环素+（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）替加环素+碳青霉烯类 替加环素+多黏菌素头孢哌酮舒巴坦+替
17、加环素+碳青霉烯类头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类亚胺培南+利福平+（多黏菌素或妥布霉素）Clin Microbiol Infect.2016;22 (S1):S15-S25 XDR革兰氏阴性菌感染中国专家共识革兰氏阴性菌感染中国专家共识July 14 2016u 对于铜绿假单胞菌导致的 HAP/VAP，建议依据抗菌药物敏感性选择一种抗菌药物明确治疗（非经验性治疗）。（强推荐，低质量证据）u 备注：在泛耐药铜绿假单胞菌广泛流行机构，日常药敏试验必须包含多黏菌素（多黏菌素B和黏菌素）u 不动杆菌属导致的 HAP/VAP 如果仅对多黏菌素类敏感，建议静脉给予多黏菌素类（多黏菌素 B或黏菌素）（
18、强推荐，低质量证据），同时建议辅助吸入黏菌素（弱推荐，低质量证据）。u 不动杆菌属导致的 HAP/VAP，建议反对使用替加环素。（强推荐，低质量证据）u 碳青霉烯耐药菌导致的 HAP/VAP 如果仅对多黏菌素类敏感，建议静脉给予多黏菌素类（多黏菌素 B或黏菌素）（强推荐，中等质量证据），同时建议辅助吸入黏菌素（弱推荐，低质量证据）。Kalil AC,et al.Clin Infect DIS.2016 July 14 u 严峻耐药形势下的迫切需求u 关于多黏菌素u 多黏菌素B&Eu 给药剂量&不良反应u 专家共识及指南推荐u 产品上市及品质u港台购买u海外代购u其它途径美国产多黏菌素B根据中华
19、人民共和国药品管理法有下列情形之一的药品，按假药论处：1.国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；2.依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检 验即销售的；3.变质的；4.被污染的；5.使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；6.所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。医疗纠纷？医疗纠纷？武汉汇海医药有限公司武汉汇海医药有限公司上海上药第一生化药业有限公司上海上药第一生化药业有限公司u多黏菌素是生物发酵制品，成分及其复杂，提纯工艺极其困难，国内尚无成型的工业技术u丹麦XELLIA（雅赛利）是全球最大的多黏菌素原料及制剂供应商u雅乐原料源自XELLI
20、A，与美国多粘菌素B相同无菌注射用水 不引入其它辅料及杂质，更安全无菌冻干技术 目前非常成熟制药技术EDIEDI（Electro deionizationElectro deionization）即电去离子，是一种将离子交即电去离子，是一种将离子交换膜技术和离子电迁移技术相换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。结合的纯水制造技术。优点：超纯水质 品质稳定 p 由于MDR、XDR耐药革兰阴性菌感染的增加，临床迫切需要多黏菌素Bp 多黏菌素抗菌机制独特，对临床多种耐药革兰阴性菌（鲍曼、铜绿、肺克、嗜麦芽等）高度敏感p 多黏菌素B是以活性形式给药，主要通过非肾脏途径排泄；多黏菌素E甲磺酸盐是前体药物，主要经肾脏排泄p 多黏菌素不良反应（肾毒性、神经毒性）远低于上世纪发现，且E高于Bp 国内外共识指南均推荐多黏菌素B的联合治疗用于耐药革兰氏阴性菌感染p 即将6月份国内上市：参与现场提问的老师均可获精美礼品一份 展台区设置答题活动，参与即可领取小礼品一份
