1、恶性肿瘤分子靶向治疗分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5解剖学解剖学十六世纪十六世纪推进推进分子解剖学分子解剖学21世纪世纪推进推进抗癌药物的历史和发展抗癌药物的历史和发展 v二十世纪下半叶二十世纪下半叶 细胞毒性药物，新药不断涌现细胞毒性药物，新药不断涌现v从从20世纪末到世纪末到21世纪世纪 细胞毒性药物持续发展细胞毒性药物持续发展 分子靶向的药物研制分子靶向的药物研制 免疫相关疗法和基因治疗免疫相关疗法和基因治疗分子靶向治疗l高选择性l广泛的目标来源l独特的疗效，并有检测目标l一般耐受性良好Antisense DNACyt
2、oplasmmRNADNAproteinONOFFTumor CellSurvival andGrowth增长停滞，增长停滞，肿瘤消退肿瘤消退 the key swith of the tumor靶向治疗在癌症治疗方式的根本性转变。在癌症治疗方式的根本性转变。分子靶向治疗是肿瘤治疗的方向分子靶向治疗是肿瘤治疗的方向癌症研究迅速发展-从经验到机制-新策略比比皆是-广受关注 针对可能导致细胞癌变的环节（如针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从等
3、），从分子水平分子水平来来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模生物治疗模式式。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。狭义的定义:肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子肿
4、瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶端粒及端粒酶 DNA DNA 拓扑异构酶拓扑异构酶 泛素化途径调控因子泛素化途径调控因子 DNA DNA引物酶引物酶 组蛋白去乙酰化组蛋白去乙酰化 细胞周期调控激酶细胞周期调控激酶 等等等等酶等酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点1.高度特异性高度特异性-选择性选择性2.有重要的生物学功能有重要的生物学功能3.不容易产生变异不容易产生变异4.容易被阻断容易被阻断靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗 细胞毒药物1 靶向性：高度特异性 靶向性差
5、 高度选择性 高度亲和作用2 非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重3 疗效/毒性比高 疗效/毒性比低4 个体化程度高 个体化治疗较难实施5 对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用 节和稳定作用v 设计理想的靶向抗肿瘤药物设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子与靶分子高特异结合；高特异结合；*高亲合力；高亲合力；*分子量小分子量小易在瘤组织内通透；易在瘤组织内通透；*稳定的稳定的分子化学结构，分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期有利用于延长药物在体内的半衰期;*与治疗对象与治疗对象有生物同源性，有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。应等。v 由于大部分
6、分子靶向药物由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治并不根治肿瘤，肿瘤，这就更这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5v大分子药物大分子药物常用：利妥昔单抗，赫赛汀，爱必妥和阿瓦斯丁常用：利妥昔单抗，赫赛汀，爱必妥和阿瓦斯丁其他：少量脂肪酸，多肽，反义寡核苷酸，天然其他：少量脂肪酸，多肽，反义寡核苷酸，天然 海洋
7、生物提取物海洋生物提取物v小分子药物小分子药物 格列卫、易瑞沙、特罗凯、索拉菲尼、索坦等格列卫、易瑞沙、特罗凯、索拉菲尼、索坦等按作用机制分类：1.1.信号转导途径抑制剂；信号转导途径抑制剂；2.2.新生血管抑制剂；新生血管抑制剂；3.3.环氧合酶抑制剂；环氧合酶抑制剂；4.4.叶酸抑制剂；等等叶酸抑制剂；等等 按药物特点可分为二类：按药物特点可分为二类：小分子化合物小分子化合物()smart drugs)smart drugs)：格列卫、格列卫、易瑞沙、特罗凯、索拉菲尼、索坦等易瑞沙、特罗凯、索拉菲尼、索坦等 单克隆抗体单克隆抗体（MabMab）利妥昔单抗，赫赛汀，爱必妥利妥昔单抗，赫赛汀，
8、爱必妥 和阿瓦斯丁和阿瓦斯丁 作用于在肿瘤形成过程中作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质起重要作用的基因或蛋白质的化合的化合物；物；目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂酶的抑制剂，例，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细
9、胞的生长和扩散。酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。19741974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞红细胞(SRBC)(SRBC)免疫的小鼠脾细胞免疫的小鼠脾细胞(B(B淋巴细胞淋巴细胞)在体外进行两在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBCSRBC抗体。他们称这种杂抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)(Hybridoma)。该项科学成就获得了。
10、该项科学成就获得了19841984年的诺贝尔生理或年的诺贝尔生理或医学医学奖。奖。单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。健康健康细胞基本不受影响。细胞基本不受影响。TextText靶点靶点药物药物AngiogenesisEndostatin （2006 NSCLC CHN）Bevacizumab（2004 CRC）EGFR/HER2Gefitinib （2003 NSCLC）Erlotinib（2004 NSCLC）Trastuzumab（1998 bc）Cetuximab(2004 CRC 06 SCCHN)Bcr-AblGlivec（2002 CML，
11、GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGF Sorafenib(2005 RCC)EGFR/VEGFR/RET Vandetanib（2006 MTC）VEGF-R1-/PDGFR-/KIT/FLT-3/RET MEKSunitinib(Sutent)(2006 Rcc GIST)CD20Rituximab(1996 NHL)Zavalin(2002 NHL)Baxxar(2003)分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5靶向治疗药物的作用机制靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例及常见药物举例肿瘤细
12、胞分泌促进细胞增生的特异性分子肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子-生长因子生长因子(GF)(GF)肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白异性蛋白-生长因子受体生长因子受体(GFR)(GFR)的异常过度表的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。达而获得自主性及失调性增生的能力。基因调控与肿瘤转移基因调控与肿瘤转移 粘附分子与肿瘤转移粘附分子与肿瘤转移 细胞与细胞外基质的粘附细胞与细胞外基质的粘附 整合素整合素 粘附因子的种类和作用粘附因子的种类和作用 钙连接素钙连接素 免疫球蛋白粘附因子免疫球蛋白粘附因子 选择素选择素血管生成和肿瘤转
13、移：血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和、和FGF通过促进血管生长增加通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率肿瘤转移的几率纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶（丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶（激酶（p
14、hosphoinositide 3-kinase PI3K）TKTKSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2EGFR单克隆抗体单克隆抗体 如如:C-225（爱必妥）（爱必妥）小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 如如:特罗凯及吉非替尼，泰瑞莎特罗凯及吉非替尼，泰瑞莎临床应用：临床
15、应用：TextIressa（吉非替尼）吉非替尼）单药治疗非小细胞单药治疗非小细胞肺癌肺癌 IDEAL1IDEAL1既往接受既往接受1 1个个含含铂方案化疗的铂方案化疗的局局部晚期部晚期NSCLCNSCLC （n n209209）IDEAL2IDEAL2既往接既往接2121个以个以上含上含铂和泰索帝方铂和泰索帝方案化案化疗的局部晚期疗的局部晚期NSCLCNSCLC （n n209209）随机随机Iressa 250 mg/每天每天Iressa 500 mg/每天每天 Response rate Safety profile直至疾病进展或不能耐受的毒性直至疾病进展或不能耐受的毒性IDEAL:tum
16、our response rate0102030405060IDEAL1IDEAL1IDEAL2IDEAL2ZD1839250 mg/day ZD1839500 mg/day 18.4 11.819.0 8.8Patients with CR or PR(%)CR,complete response;PR,partial responseIressa获益病人获益病人女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC Ideal 2 250mg 500mg Total Men 3%3%3%Woman 24%16%19%Adeno 14%12%13%Non-adeno 6%2%4%Total 12%9%10
17、%EGFR 的突变可预测对的突变可预测对Iressa的疗效的疗效Thomas J.et al,N Engl J MED 350;21 May 20,2004Somatic mutation in the TK domain of the EGFR GeneSmall,in-frame deletion or amino acid substitutions clustered around the ATP-Binding pocket of the TK domainEGFR mutation demonstrated enhanced TK activity in response to E
18、GF and increased sensitivity to inhibition by gefitinib作用机制：作用机制：针对针对EGF受体的受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖抑制癌细胞的增殖 诱导癌细胞的凋亡诱导癌细胞的凋亡 减少基质金属蛋白酶减少基质金属蛋白酶 抑制血管内皮生长因子的产生。抑制血管内皮生长因子的产生。EGFR 在人类癌症中的表达在人类癌症中的表达Salomon(199
19、5);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(
20、1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献肿瘤的 EGFR 表达百分比肿瘤类型 v临床应用：临床应用：单用单用西妥昔单抗西妥昔单抗 伊立替康伊立替康(irinotecan)/乐沙定乐沙定/CF+西妥昔单抗西妥昔单抗 治疗转移性直肠癌治疗转移性直肠癌 爱必妥联合化疗一线治疗的幻灯爱必妥联合化疗一线治疗的幻灯Erb-B1HER1EGFRErb-B2HER2neuErb-B3HER3HER 受体家族TyrosinekinasedomainLigand-bindingdomainErb-B4HER4TGF-EGFEpiregulinBetacellulinHB-EGFAmphire
21、gulinHeregulin Heregulin(neuregulin-1)EpiregulinHB-EGFNeuregulins-3,-4No ligand-No ligand-binding binding activityactivity*Ligands*HER2 dimerizes with other members of the HER family.HER2 dimerizes with other members of the HER family.Roskoski.Biochem Biophys Res Commun.2004;319:1.Rowinsky.Annu Rev
22、Med.2004;55:433.HER2 gene amplification tested by HER2 gene amplification tested by FISH FISH PathVysionPathVysion PI.Revised May 2004.PI.Revised May 2004.Chromosome 17Chromosome 17centromerecentromereHER2 geneHER2 geneHER2-normalHER2-normalRatio 2.0Ratio 2.0HER2-amplifiedHER2-amplifiedRatio Ratio 2
23、.02.0 Disease-Free Survival67%75%N EventsACT1679261ACTH1672134%HR=0.48,2P=3x10HR=0.48,2P=3x10-12-12ACTYears From RandomizationB31/N9831CMFCMF无化疗无化疗197019704.2%4.2%获益获益蒽环类药物蒽环类药物198019804.3%4.3%获益获益紫杉类药物紫杉类药物200020005.1%5.1%获益获益Histroy Of Breast Cancer Treatment And The Benefit Bring By Medical Oncol
24、ogyHer2+:Her2+:化疗曲妥珠单抗化疗曲妥珠单抗6%6%获益获益20062006内科治疗的进步不断改善早期乳腺癌患者总生存率内科治疗的进步不断改善早期乳腺癌患者总生存率作用机制：作用机制：利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种针对，美罗华）是一种针对CD20的的人人/鼠嵌合单抗，通过与鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结抗原结合，导致合，导致B细胞溶解，从而抑制细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导B细胞凋细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。临床应用：临床应用：1997年年11月美国
25、月美国FDA批准批准 CD20阳性的阳性的B细胞性细胞性NHL CLL及毛细胞性白血病及毛细胞性白血病 VEGF旁分泌、自分泌方式旁分泌、自分泌方式主要与主要与flt-1 及及flk-1/KDR）结合）结合激活酪氨酸激酶激活酪氨酸激酶导致导致DNA合成和细胞分化合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移血管内皮细胞增殖和迁移VEGF强表达肿瘤强表达肿瘤:乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移 VEGF 4 种cDNA克隆:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。VEGF受体有VEGFR-1（c-fms样酪氨酸激酶，f
26、lt-1）、VEGFR-2(胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量；VEGFR-2，相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成 VEGFR-3，相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。ConceptTextText第第1个被美国个被美国FDA批准通过的抗血管生成抑制剂批准通过的抗血管生成抑制剂bevacizumab:与化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。与化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。与化疗方
27、案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌与化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌其它：分子受体酪氨激酶抑制剂（其它：分子受体酪氨激酶抑制剂（RTKIs）sorafenib 和和sunitinib批准单药治疗转移性肾细胞癌批准单药治疗转移性肾细胞癌 sorafenib单药被美国单药被美国FDA批准用于治疗原发性肝癌。批准用于治疗原发性肝癌。Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应 靶向作用于Raf
28、和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型 B-Raf的活性。在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成1、治疗复发转移的或者、治疗复发转移的或者期且由于内科疾病、外科原因无期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的法手术切除的中晚期肾细胞癌中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌原发肝细胞癌。安慰剂组进展后安慰剂组进展后进入治疗组进入治疗组安慰剂
29、安慰剂索拉非尼索拉非尼400mg bid400mg bid216例安慰剂例安慰剂组病人揭盲，组病人揭盲，转服索拉非尼转服索拉非尼索拉非尼索拉非尼400mg bid400mg bidT.Eisen,et al.Pro ASC0,2006,42:abstr4524入选标准入选标准不可切除性和不可切除性和/或转移性疾病或转移性疾病细胞组织透明细胞组织透明可测量性疾病可测量性疾病最近最近8 8个月内系统性治疗失败个月内系统性治疗失败 ECOGECOG体力状况体力状况 0 0或或1 1 索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：(TARGETs trial)索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲I
30、II期临床 (TARGETs trial)Escudier B et al.ECCO,2005.Complete Response 1 (1%)0 (0%)Complete Response 1 (1%)0 (0%)Partial Response 43 (10%)8 (2%)Partial Response 43 (10%)8 (2%)Stable Disease 333(74%)239 (53%)Stable Disease 333(74%)239 (53%)Progressive Disease 56 (12%)167 (37%)Progressive Disease 56 (12%)1
31、67 (37%)Missing 18 (4%)38 (8%)Missing 18 (4%)38 (8%)*Patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31,2005Sorafenib(n=451)*Placebo(n=452)*RR*Independently assessed06054484236302418126随随 机机 入入 组组 时时 间间 (周周)无无 疾疾 病病 进进 展展 患患 者者 百百 分分 数数00.250.500.751.00中位无进展生存期中位无进展生存期索拉非尼索拉非尼=24 wee
32、ks安慰剂安慰剂=12 weeks危险比危险比(S/P)=0.44p-value 0.000001索拉非尼索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲治疗晚期肾细胞癌的随机双盲IIIIII期临期临床：床：(TARGETs trial)(TARGETs trial)安慰剂安慰剂(n=452)索拉非尼索拉非尼(n=451)Censored observationPFS显著延长两倍显著延长两倍Time from randomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overall survival*安慰剂安慰剂(n=452)索拉非尼索拉非尼(n=451
33、)Censored observation中位生存期中位生存期索拉非尼索拉非尼=尚未达到尚未达到安慰剂安慰剂=14.7 月月危险比危险比(N/P)=0.72p=0.018*Results are from a planned interim analysis as per protocol(220 events)and are considered preliminary.Threshold for significance of interim analysis was P 6 mos in metastatic GIST.特特点点1伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST的作用机制的作用机制PPP
34、 PATP表达表达伊马替尼伊马替尼激酶区抑制酪氨酸激酶第抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，可选择性抑制可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长和血小板衍生生长因子受体（因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属小分子化合物。小分子化合物。伊马替尼占据了伊马替尼占据了ATP在在KIT激酶区的结合位点，激酶区的结合位点，阻止底物磷酸化及信号转阻止底物磷酸化及信号转导，抑制了细胞的增殖和导，抑制了细胞的增殖和存活存活Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683.Scheijen and Griffin.O
35、ncogene.2002;21:3314.确认的客观缓解率伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善01020304050607049589(Demetri et al)626515(von Mehren et al)400 mg/d(n=73)600 mg/d(n=74)%患者患者33437(Imatinib mesylate处方信息)676634(Blanke et al)格列卫(伊马替尼)处方信息Demetri et al.N Engl J Med.2002;347:472.von Mehren et al.Proc Am Soc
36、Clin Oncol.2002;21:403a.Abstract 1608.Blanke et al.ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract 2.中位随访时间中位随访时间(月月)Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R4447.GIST中中 KIT 和和 PDGFRA 突变突变细胞膜细胞质外显子 11(67.5%)外显子 9(11%)外显子 13(0.9%)外显子 17(0.5%
37、)外显子 12(0.9%)外显子 18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变突变,7.5%PDGFRA突变突变。总突变率总突变率:87.4%外显子 14(0.3%)GIST的突变类型与的突变类型与患者对格列卫治疗的反应患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子外显子11突变患者：受益率（突变患者：受益率（SDPR）90%,其中其中PR为为87%（2）KIT外显子外显子9突变患者：受益率突变患者：受益率70%，其中其中PR48%（3）无）无KIT和和PDGFR突变患者：受益率近突变患者：受益率近40%，没有没有PR和和CR病人病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断为突变患者（病理诊断为
38、CD117阴性）：阴性）：PR40%ASCO 2005基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring Kit exon 11 mutations(months)048121620242832360102030405060708090100ONNumber of patien
39、ts at risk:Treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring KIT exon 9 mutationsHeinrich et al,ASCO 2005,Abs 0007分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向药物存在的问题4结语5基因分型（基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）免疫组化：免疫组化：检测方法的稳定性检测方法的稳定性 病理学为主的形态学诊断病理学为主的形态学诊断
40、免疫学免疫学 细胞遗传学细胞遗传学 分子基因学诊断分子基因学诊断分子靶向分子靶向+免疫治疗免疫治疗PD-1/PDL-1分子靶向分子靶向+内分泌治疗内分泌治疗Herceptin+TAM分子靶向分子靶向+中医药治疗中医药治疗Iressa+中医辩证施治分子靶向分子靶向+放疗放疗IMC-225+放疗分子靶向分子靶向+化疗化疗Avastin+IFL或CPT11(单药)Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP 化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以 WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着
41、明显的局限性。靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。目标可能是长期带瘤存活。影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。变态反应或者其他过敏反应。过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高预防发生严重过敏反应：给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗。在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是在临床治疗中
42、使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（产生人抗鼠抗体（HAMA）反应，反应，通过基因工程技术制备嵌合体的通过基因工程技术制备嵌合体的HAMA反应率较反应率较鼠源性单抗低，鼠源性单抗低，完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。常基因。针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用针对耐药机制开发新型靶向治疗药物针对耐药机制开发新型靶向
43、治疗药物寻找新的特异性分子靶点寻找新的特异性分子靶点 提高分子靶向药物的特异性提高分子靶向药物的特异性 靶向药物合理应用靶向药物合理应用 疗效评价标准疗效评价标准 降低治疗费用降低治疗费用EGFR-TKI 一线治疗EGFR敏感突变 NSCLC患者8-14个月后发生获得性耐药961.Langer CJ.J Clin Oncol.2013 Sep 20;31(27):3303-6.PFS(月)第一/二代EGFR-TKI III期研究结果：无疾病进展生存（PFS）为 8-14 个月获得性耐药约2/3使用EGFR-TKIs后进展的患者伴EGFR T790M耐药突变TKI耐药患者中约2/3 出现 T79
44、0M突变晚期EGFR敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗13 46 79582月份111213141516171819疾病进展51%68%疾病进展后检测EGFR T790M状态超过2/3的患者EGFR-T790M阳性1.Yu HA,et al.Clin Cancer Res 2013;19:22402247.2.Oxnard GR,et al.Clin Cancer Res 2011;17:16161622.3.Sun JM,et al.Lung Cancer 2013;82:294-298.4.Arcila ME,et al.Clin Cancer Res 2011;17:11691180.
45、5.Kuiper JL,et al.Lung Cancer 2014;85:1924.6.Li W,et al.Lung Cancer 2014;84:295-300.泰瑞沙 作用机制精准靶向EGFR敏感和T790M耐药突变位点988.PRODUCT MONOGRAPH.Tagrisso.ASTRAZENECA CANADA INC.2016.EGFR-TKI一线治疗EGFR T790M获得性突变耐药泰瑞沙EGFRmEGFR T790MEGFR T790M泰瑞沙第一/二代TKI可结合EGFR敏感突变抑制EGFR信号通路T790M突变第一/二代TKI无法有效结合导致获得性耐药泰瑞沙能与EGFR敏
46、感突变和 T790M突变位点结合TKITKI泰瑞沙80mg qdN=419R 2:1Cobas:突变检测v2（罗氏分子系统）铂类+培美曲塞（Q3W*6个周期：培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC5或顺铂75mg/m2）。4个周期后未出现疾病进展的患者可继续按照批准继续维持培美曲塞治疗。患者出现临床获益并且经过研究者评估，可在疾病进展后继续使用研究治疗方案。铂类+培美曲塞组中，有60%的患者（n=82）交叉至泰瑞沙组治疗。铂类+培美曲塞组的患者在出现BICR确认的进展后可交叉至泰瑞沙组治疗。EGFRm+NSCLC患者接受一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展中心实验室确认EGFR T790M突变
47、*铂类+培美曲塞Q3W 6周期直至发生疾病客观进展每6周进行一次疗效评价评价标准:RECIST 1.1每6周随访一次记录总生存期（OS）交叉 接受铂类+培美曲塞的患者可在疾病进展后交叉至泰瑞沙组（开放性）AURA3全球III期临床研究泰瑞沙治疗T790M突变患者疗效新高度 研究设计：III期、随机、多中心、开放研究 纳入人群：EGFRm NSCLC患者一线EGFR-TKI治疗后出现进展 随访时间：中位8.3个月 主要终点：PFS 次要终点：ORR、DoR、OS、DCR、肿瘤缩小、HRQoL和安全性研究设计9.Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7
48、):629-640.泰瑞沙 显著延长T790M 突变NSCLC患者PFS泰瑞沙显著延长无疾病进展生存时间：化疗的 2倍泰瑞沙显著降低疾病进展风险达：70%中位PFS（研究者评估）无疾病进展生存概率（%）5010000369121518（月）4.4月 mPFS(95%CI:9.6,12.4)10.1月 mPFS(95%CI:9.6,12.4)疾病进展风险显著降低70%HR=0.30;95%CI:0.23,0.41P0.001泰瑞沙（n=279）铂类+培美曲塞（n=140）9.Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.101疗效所有预
49、设亚组：泰瑞沙显著降低疾病进展风险 获益一致所有预设亚组：泰瑞沙显著降低疾病进展风险超过 50%中位PFS（亚组分析）种族性别筛选期年龄EGFR-TKI敏感性突变状态既往EGFR-TKI使用时长是否有中枢转移吸烟史亚裔（n=274）非亚裔（n=145）男（n=150）女（n=269）65（n=242）65（n=177）19外显子删失（n=279）L858R（n=128）6（n=24）6（n=395）是（n=144）否（n=275）是（n=136）否（n=283）0.32（0.24-0.44）0.48（0.32-0.75）0.43（0.28-0.65）0.34（0.25-0.47）0.32（0.
50、28-0.54）0.48（0.23-0.50）0.34（0.24-0.46）0.46（0.30-0.71）NC#0.39（0.30-0.51）0.32（0.21-0.49）0.40（0.29-0.55）0.40（0.27-0.62）0.36（0.26-0.49）亚组HR（95%CI）0.10.20.30.40.50.70.9 1.0支持泰瑞沙*圆的大小与事件的数目成比例#NC：当亚组的n20时，无法进行分析泰瑞沙 显著延长T790M 突变NSCLC患者PFS9.Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.102ORR/DCRORR(
