1、早期转换在CML治疗中的重要意义TAS1940513内内 容容vCML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换vCML患者伊马替尼治疗疗效欠佳 伊马替尼疗效欠佳的定义和影响 伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换自伊马替尼应用后的自伊马替尼应用后的CML 生存生存(MD Anderson 经验)Kantarjian H.et al Blood.2019 Mar 1;119(9):1981-7时间（年）时间（年）生存率生存率v 但IRIS研究证实：不良反应是导致停药的重要原因之一5.4%v 而不良事件所致的依从性 降低可能带来更为严重的后果Cortes J,Cortes J,et al.et al.BloodB
2、lood.2019;120(21):abstract 3782.2019;120(21):abstract 3782.尼洛替尼300mg 每天两次筛选入组基线评估：FISH分析，RQ-PCR研究结束评估：BM细胞遗传学FISH分析RQ-PCR患者初始接受任何剂量伊马替尼治疗且筛选前至少治疗3个月，发生一次1级或2级非血液学AE在医生给予最佳支持治疗的情况下，AE持续2个月，或伊马替尼治疗期间复发3次。允许伊马替尼AE导致治疗中断。ENRICH因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼研究设计研究设计ENRICH因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼因慢性
3、轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼v 基线时,纳入分析的 45 个患者共182 个1/2级伊马替尼相关非血液学不良事件v 大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AEvAE改善:n=130(71.4%)v消除伊马替尼相关AE:n=117(64.3%)v46 个AE级别未变Cortes JE,et al.ASH 2019.Abstract 3782.伊马替尼转换至尼洛替尼伊马替尼转换至尼洛替尼:分子学反应分子学反应转换至尼洛替尼与更强分子学反应相关 EOC 3时中位BCR-ABL1 减少:3.91 log(范围:1.45-5.04)EOC 12时中位BCR-ABL1 减少:4.13 l
4、og(范围:2.36-5.32)Cortes JE,et al.ASH 2019.Abstract 3782.49个可评估患者的分子学反个可评估患者的分子学反应应,n(%)转换后继续维持转换后继续维持转换后获得转换后获得总数总数MMR31(100)14(77.8)45(91.8)MR412(66.7)16(51.6)28(57.1)MR4.55(50.0)14(35.9)19(38.8)换用尼洛换用尼洛替尼后大多数患者生活替尼后大多数患者生活质量改善质量改善EOC：周期结束；QoL：生活质量。*反映该时间点完成调查问卷的患者数据。Cortes J,et al.Blood.2019;120(21
5、):abstract 3782.更好无变化恶化患者比例（%）1周期3周期6周期9周期12周期1周期3周期6周期9周期12周期既往24小时既往7天小小 结结v大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AEv转换至尼洛替尼后可获得更深分子学反应v换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善内内 容容vCML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换vCML患者伊马替尼治疗疗效欠佳 伊马替尼疗效欠佳的定义和影响 伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换2019 ELN定义的疗效满意定义的疗效满意MR4MR4.5101210111010109108107106CCyR 2-log 1%MMR 3-log 0.1%PCyR
6、 10%189 87%P=0.00310%10%Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2019PFS率率自诊断后的时间（年）自诊断后的时间（年）无进展生存无进展生存(PFS)3个月时的个月时的BCR-ABLIS 10%vs.10%BCR-ABLIS n 5年年OS10%50195%10%19187%10%10%总生存总生存(OS)3个月时的个月时的BCR-ABLIS 10%vs.10%Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2019OS率率自诊断后的时间（年）自诊断
7、后的时间（年）35%35%Ph+n 5年年PFS35%33694%35%12287%0.016P-值值无进展生存无进展生存(PFS)3个月时的个月时的Ph+35%vs.35%Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2019PFS率率自诊断后的时间（年）自诊断后的时间（年）治疗时间治疗时间疗效满意疗效满意疗效欠佳疗效欠佳治疗失败治疗失败细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）3个月-达CHR-至少达mCyR10%-达CHR-未达m
8、CyR10%-无CyR 6个月-至少达PCyR10%-达mCyR但未达PCyR10%-未达mCyR 12个月-达CCyR1%1%-未达CCyR 18个月-达MMR-未达MMR-未达CCyR 任何时间-疾病稳定或MMR改善-失去MMR-发生突变（对imatinib低度不敏感）-失去CHR-失去CCyR-发生突变（对imatinib高度不敏感）-CCA注：CHR：完全血液学反应；mCyR：次要细胞遗传学反应（Ph+36-65%）；PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+1-35%）；CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+0%）；MMR：主要分子学反应（BCR-ABL IS 0.1%）2019中国中国CM
9、L指南：指南：根据中国国情加入疗效欠佳根据中国国情加入疗效欠佳疗效欠佳意味着什么疗效欠佳意味着什么?与疗效满意相比，疗效欠佳更接近治疗失败与疗效满意相比，疗效欠佳更接近治疗失败 疗效欠佳的患者，疗效欠佳的患者，EFS和和FFS显著降低显著降低伊马替尼治疗伊马替尼治疗6月疗效满意月疗效满意者者EFS/TFS明显明显优于欠佳及优于欠佳及失败患者失败患者月月总体 转换总体 事件最佳欠佳失败最佳欠佳失败242 1410 39 2P0.001242 2610 69 6P0.0011.00.80.60.40.20.00122436486072841.00.80.60.40.20.0012243648607
10、284Cancer 2009;115:3709-18.伊马替尼治疗伊马替尼治疗12个月时疗效欠佳个月时疗效欠佳，EFS/FFS明显降低明显降低Castagnetti et al,on behalf of the GIMEMA CML WP,ASH 2009.85%42%P0.0001月比例（%）8060402000122436486010092%49%P0.1-1%（n=39）（）（CCyR，但未获得，但未获得MMR）伊马替尼治疗伊马替尼治疗18个月未获得个月未获得MMR的的患者患者丧失丧失CCyR机率为机率为24%Hughes et al.Blood.2019;116:3758-65.4%M
11、MR（n=159）内内 容容vCML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换vCML患者伊马替尼治疗疗效欠佳 伊马替尼疗效欠佳的定义和影响 伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换伊马替尼剂量增加至伊马替尼剂量增加至800 mg/d后后57%的患者无获益的患者无获益n在接受伊马替尼中位治疗14个月（范围：3-31个月）的280例患者中，有82例（29%）患者因疗效欠佳或治疗失败而增加剂量*剂量增加后的中位治疗时间为9个月（范围：1-28个月）伊马替尼剂量增加后，有44%的患者减量或治疗中断Data cutoff:20Aug2019伊马替尼剂量增加后的初步结果（伊马替尼剂量增加后的初步结果（n=82）患者比例（患
12、者比例（%）*只允许伊马替尼治疗组增加剂量。*剂量增加后有47例（57%）患者未获得任何改善，6例患者在剂量增加后维持伊马替尼800mg/d治疗6个月（n=14）或中断治疗（n=27），未获得改善。*Saglio G,et al.Haematologica.2019;96(s2):58-59 abstract 145.28746051015202530Suboptimal response/failureIntoleranceDisease progressionOther reasons不耐受疾病进展其它原因其它原因患者患者,%Data cut-off:20Aug2019.Saglio G,
13、et al.Haematologica.2019;96(s2):58-59 abstract 0145.伊马替尼剂量增加伊马替尼剂量增加至至800 mg/d后后45%患者停药患者停药疗效欠佳/失败伊马替伊马替尼疗效欠佳的尼疗效欠佳的CML慢性期患者慢性期患者换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应ENESTcmr:伊马替尼伊马替尼 尼洛替尼洛替尼尼N=207 1:1随机化分配，根据以下因素分层：既往伊马替尼（36个月，36个月）治疗，且既往干扰素（否，12个月，12个月）治疗随随机机化化伊马替尼继续相同剂量治疗伊马替尼继续相同剂量治疗尼洛替尼尼洛替尼 400
14、 mg BID4年研究年研究RQ-PCR，实时定量聚合酶链反应。研究终点研究终点主要12个月内，确认无法检测到BCR-ABL的患者比例次要 基线时未获得反应的患者的分子学反应（MR4.5，无法检测到BCR-ABL）率每3个月通过RQ-PCR对主要终点和次要终点进行检测，并由位于澳大利亚阿德莱德的中心实验室进行评估无事件生存期安全性患者接受伊马替尼治疗 2年，获得CCyR，但仍能检测到BCR-ABL*RQ-PCR灵敏度 4.5 logs。Hughes TP,et al.Blood.2019;120(21):abstract 0694.ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的CML
15、-CP患者207例，随机给予尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼治疗 2例患者确认丧失MMR（每组各1例）ENESTcmr研究研究换换用尼洛替尼用尼洛替尼治疗获得更高治疗获得更高MMR率率2年时年时MMR获得率获得率P=.0062428P=0.0342尼洛替尼400 mg BID伊马替尼400-600 mg QDHughes TP,et al.Blood.2019;120(21):abstract 0694.随访24个月数据101100无法检测到无法检测到BCR-ABL*MR4.5患者比例，患者比例，%*检测敏感度 4.5-log。9896尼洛替尼 400 mg BID伊马替尼 400-60
16、0 mg QDn=42.920.831.717.0P=0.0006P=0.01随访24个月Hughes TP,et al.Blood.2019;120(21):abstract 0694.ENESTcmr研究研究换换用尼洛替尼用尼洛替尼治疗获得更高治疗获得更高MR4.5和和CMRRE-NICE研究研究:换用尼洛替尼后显示累积换用尼洛替尼后显示累积MMR率更优的趋势率更优的趋势尼洛替尼 400 mg BID伊马替尼 400 mg BID中位随访12个月时，68.9%中位随访12个月时，22.1%P=0.0271治疗开始后的时间（月）累积MMR发生率1.00.80.60.40.20.0051015
17、20n 伊马替尼400 mg QD一线治疗18-24个月获得CCyR但未获得MMR的早期CML-CP患者，接受尼洛替尼400 mg BID（n=10）或伊马替尼400 mg BID（n=11）治疗。Goh HG,et al.16th EHA.Abstract 0695ENABL研究研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者转至尼洛替尼可获益转至尼洛替尼可获益v 多中心，开放性，单臂研究，旨在评估尼洛替尼300 mg BID对伊马替尼治疗获得CCyR但分子学反应欠佳的Ph+CML患者的疗效v 伊马替尼分子学反应欠佳定义-伊马替尼治疗至少1年后未获MMR（BCR-ABL0.
18、1%IS）（组1）-或者BCR-ABL升高大于1个数量级（伊马替尼治疗过程中任一时点的ABL转录水平）（组2）v 研究终点v 主要终点 尼洛替尼治疗12个月后BCR-ABL转录本与标准化基线值的对数级改变v 次要终点 包括MMR率和尼洛替尼的安全性/耐受性Ailawadhi S,et al.Blood.2019;118(21):1193 abstract 2771.v 18名患者入组，17名患者在基线时获得CCyRv 中位尼洛替尼治疗时间为 17 个月(3-34个月)v 转换后所有患者维持CCyR v 83%患者获得MMR*Ailawadhi S,et al.Blood.2019;118(21
19、):1193 abstract 2771.*共15个可评估患者，其中10 个患者在3个月后获得ENABL研究研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者转至尼洛替尼可获益转至尼洛替尼可获益David T,et al.2019 ASHTIDEL-II：24个月数据显示尼洛替尼个月数据显示尼洛替尼治疗治疗获得获得更高的更高的MMR率率患者百分比（%）66%9%11%所有患者初始治疗剂量为伊马替尼600mg/d，如疗效欠佳（3，6，12个月分别小于10%，1%和0.1%），则加量至800mg/d。3个月后仍未获得相应BCR-ABL效应则换用尼洛替尼。总体上，虽然只有总体上，虽然
20、只有20%患者换用了尼洛替尼，但与患者换用了尼洛替尼，但与TIDEL-I单纯伊马替尼加量单纯伊马替尼加量相比，相比，MMR与与CMR明显升高明显升高n=188,1:1 随机分组随机分组CML-CP3个月个月CyR6个个月月PCyR12个个月月 CCyR随随机机伊马替尼伊马替尼600 mg QD尼洛替尼尼洛替尼400 mg BID6个月时CCyR或不耐受的患者允许换药治疗正在进行的临床研究：正在进行的临床研究：LASOR拉丁美洲，欧洲，亚洲；PI Cortes,le Coutre研究开始时间:2009年5月估计的主要终点完成日期:2019年8月估计的研究结束日期:2019年7月总总 结结v 伊马替尼不耐受患者换用尼洛替尼后可获益v 伊马替尼治疗疗效欠佳患者预后相对较差v 伊马替尼加量无明显临床获益v 伊马替尼疗效欠佳患者换用尼洛替尼后可达到更好治疗反应
