1、一、肿瘤溶解综合征（溶瘤综合征）（tumor lysis syndrome，TLS）肿瘤溶解综合征是指恶性肿瘤患者由于某种原因引起大量的肿瘤细胞溶解破坏，使大量的代谢产物释放到血液中，导致高尿酸血症高钾血症、高磷酸及低钙血症，甚至并发急性肾功能衰竭等一系列代谢紊乱综合征，临床统称为肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)发生TLS的相关肿瘤：1、血液系统恶性肿瘤：如恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病。其发生率以高度恶性淋巴瘤为最高，可能与肿瘤负荷大，对放、化疗敏感有关。2、非血液系统恶性肿瘤：如某些恶性实体瘤。但其发
2、生率相对较低。如小细胞肺癌、乳腺癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肝细胞癌等。实体瘤发生TLS的几率较小，易被忽视。肿瘤溶解综合征的高危因素包括：肿瘤细胞恶性程度高、增殖比率大；肿瘤负荷较大的病人；伴有高乳酸脱氢酶血症及有潜在肾功能不全者。常见的诱因：l 化疗l 某些肿瘤放射治疗l 细胞因子诱发l 发热肿瘤溶解综合征的发病机制 主要是由于大量细胞破坏，其代谢产物及细胞内有机物质进入血液，导致代谢异常及电解质紊乱。典型症状为“三高一低”即高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症和急性肾功能不全。以上症状可以以不同的组合形式，并非每个患者均全部具备。高尿酸血症 尿酸的来源：尿酸是人体嘌呤分解
3、的终产物其有两个来源，从食物中核苷酸分解而来的属外源性约占体内尿酸的20；由体内氨基酸、磷酸核糖和核酸分解代谢而来的为内源性约占体内尿酸的80，有部分病人在未治疗前即存在尿酸水平增高。导致高尿酸血症的机理 肿瘤治疗后大量肿瘤细胞溶解核酸分解而使尿酸生成大大增多。体内尿酸大部分是游离尿酸盐形式随尿排出,其等电点为5.4，其达等电点时,尿酸几乎以游离形式存在,而在肾小管尤其是集合管腔内pH值接近5.0,肾排泄尿酸有赖于肾小管过滤及近曲小管分泌和重吸收，排出量与尿酸在尿中的溶解度有直接关系；当肾脏不能清除过多尿酸，尤其是原尿pH值低时，尿酸则以尿酸结晶的形式存在而很少溶解。尿酸结晶在肾远曲小管、肾集
4、合管、肾盂、肾盏及输尿管迅速沉积，或形成尿酸盐结石，导致严重尿路堵塞而致急性肾功能不全。表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症如不及时处理病情恶化可危及生命。高尿酸血症临床表现 TLS病人均有不同程度的高尿酸血症所致的恶心、呕吐、嗜睡、血、尿中尿酸增高、尿中有尿酸结晶，有的可有尿结石，发生肾绞痛、血尿、尿酸性肾病、肾功能损害，偶可有痛风发作等。高血钾症 导致高钾血症的机理可能有：治疗后细胞迅速溶解大量钾进入血液；ATLS发生代谢性酸中毒使细胞外液的H进入细胞，而细胞内的K释放出胞外；肾功能不全使钾排出减少。高血钾症临床表现 肿瘤细胞溶解破坏，细胞内钾释放入血中，血清钾增高，可引起疲乏无力、肌肉酸
5、痛、肢体湿冷、心动过缓、心率失常。甚至心搏骤停。高磷酸、低钙血症机理：肿瘤细胞大量坏死后，大量无机盐释放致高磷血症；因血中钙磷乘积是一个常数血磷增高多伴有低钙血症。因此高磷酸血症及低钙血症也较常见，高磷酸血症与高尿酸血症症状相似。高磷血症及低钙血症临床表现 畏光、神经肌肉兴奋性增高、手足搐搦，当血钙与磷乘积60时，磷酸盐沉于微血管和肾小管，造成皮肤搔痒、眼和关节炎症、肾功能损害等。代谢性酸中毒机制：肿瘤负荷增加，氧消耗增加；肿瘤患者血粘滞度增高，微循环障碍，组织灌流不畅，而形成低氧血症，使糖代谢中间产物不能进入三羧酸环被氧化，而停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。高热、严重感染可因分解代谢亢进而产生
6、过多的酸性物质。肿瘤细胞的溶解，释放出大量磷酸加之排泄受阻从而使机体内非挥发性酸增多 肾功能不全时肾脏排出磷酸盐、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留，肾小管分泌 H和合成氨的能力下降HCO3重吸收减少。代谢性酸中毒临床表现 早期病人感疲乏、无力、头晕、呼吸增强、加快，严重者可出现恶心、呕吐、嗜睡、昏迷。肾功能不全（最严重的并发症）肾功能不全是TLS导致死亡的主要原因。病理机制尚不十分清楚。可能是与血容量减少和尿酸结晶或磷酸钙盐沉积于肾脏组织,导致肾功能急性损害有关。恶性肿瘤病人血容量减少的原因是：恶性肿瘤病人一般都有不同程度的消化道症状加之在接受放疗或化疗期间患者消化功能进一步紊乱如恶心
7、、呕吐、食欲下降经口摄入量减少：发热及呼吸加快致不显性失水增多；呕吐病人使水分进一步丧失。血容量减少，有效循环血量随之减少而引起肾脏缺血肾血灌注量减少肾小球滤过率降低。其临床表现为引起少尿、无尿肌酐、尿素氮升高。二、放射治疗中的TLS 以往有关肿瘤溶解综合征的文献中，很少出现放射治疗为主要诱因的报道，是因为以往放射治疗方法的限制，照射肿瘤时包含了大量正常组织。按治疗体积计算，正常组织受照体积常常大于肿瘤受照体积，所以要消灭肿瘤组织，需要以小剂量多次连续照射（一般为2Gy/次x 30次/6周），才能依肿瘤组织和正常组织放射敏感性不同消灭肿瘤。肿瘤内乏氧细胞的存在及放疗不敏感，或明知肿瘤未控，因周
8、围正常组织不能耐受而无法继续追加放疗剂量，致使肿瘤细胞无法有效杀灭。也正是因为受照体积大，正常组织受照多，单次照射剂量较小，照射组织产生一次性杀灭大量肿瘤组织数少，故TLS出现几率小。病案一、患者帅某，女性，66岁因盆腔恶性淋巴瘤反复6疗程化疗后收入重庆医科大学临床学院肿瘤科抢救室。主诉为腹部胀痛。曾在外院行剖腹探查病理确诊。入院后行盆腔MRI检查示子宫后方有一约16 0cm175cm之巨大肿块中央有两个坏死液化区。先予以强力抗炎处理(头孢菌素类待全身症状好转后给予局部姑息性放疗：采用15my高能X线，倒“v”形野前后对穿固定源皮距照射技术。分割方案为180cgyF 3FD，连续三天：休10天
9、，重复前述方案：之后再休10天再重复前述方案。肿瘤剂量为4860CGY一27F40 D放疗中期腹胀明显缓解，全身症状明显减轻。临近放疗结束时出现精神差，全身水肿进行性加重尿量进行性减少经有关科室抢救无效而于放疗结束后第9天死亡。放疗所致急性肿瘤溶解综合症1例报道 重庆医科大学学报 临床学院放疗科内江市第一人民医院 吴永忠 雷自重 戴超容 1999 vol24 No3.312 病例二 A 72-year-old man suffering from non-Hodgkins lymphoma is described.After failing to respond to chlorambuci
10、l-prednisone regimen for three months,he was treated by splenic irradiation(total dose 500 cGY)in 10 consecutive daily doses.Two days after the last irradiation,the patient developed acute tumor lysis syndrome(TLS)with extreme blood levels of uric acid(33.7 mg/dl),phosphorus(13.7 mg/dl),potassium(6.
11、08 mg/l),and calcium(6.8 mg/dl).It should be remembered that the acute TLS,which usually occurs following chemotherapy,can also be radiation-induced.72岁男性确诊为非霍奇金氏淋巴瘤，在使用瘤可宁强的松治疗三个月失败后，行总计量500cGy/10F 1f/d的脾脏照射，疗程结束两天后患者出现急性TLS，血尿酸33.7 mg/dl，血磷13.7 mg/dl 血钾6.08 mEq/l 血钙6.8 mg/dl。由上述两例放射治疗后出现肿瘤溶解综合症，可以
12、看到该并发症的发病急，病情较为凶险，不及时发现及治疗很可能造成患者的死亡，必须在放疗过程中加以重视。以往放射治疗诱发TLS主要与肿瘤的放射敏感性有关。放射敏感的肿瘤常常是分化程度差，恶性程度高，易转移的肿瘤，组织来源，分化程度，瘤床，贫血，局部合并感染、生活指数、乏氧克隆细胞所占的比例以及肿瘤放射损伤的修复等对放射敏感性有一定影响。Deason等在1984年综合了51个档次的肿瘤局部放射治疗可治愈性：A：淋巴瘤、脊髓瘤、神经母细胞瘤；B：神经管母细胞瘤、小细胞肺癌；C：乳腺、膀胱、子宫颈癌；D：胰腺、结直肠、肺鳞癌；E：黑色素瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、肾癌。从图可以看出A和B组肿瘤的放射敏感性
13、明显比另外三祖较抗拒的肿瘤的放射敏感性高。从上世纪90年代开始，立体定向放射治疗（SRT）开始用于体部恶性肿瘤。SRT的治疗对肿瘤靶区的精确定位，在不损伤周围正常组织的原则下可对靶区实现单次或很少几次大剂量照射，消灭肿瘤。与以往放疗2Gy/次/天比较，SRT的每次照射剂量大，常为4-10Gy/次/天，依照射剂量和靶体积增大，靶区内细胞损伤数量增多，对细胞固有的敏感性依赖相对减少。短时期内可使靶区细胞死亡，故导致大量细胞坏死产物可能快速入血，此时出现与肿瘤化疗诱发TLS相同的病理基础。本科室2003年曾出现一例胸腺瘤X线放射治疗4.0GyX3f后出现高热，恶心，呕吐，心律失常等电解质紊乱症状，给
14、予大剂量糖皮质激素后病情得到控制。现回顾该病例应考虑为放射治疗后的肿瘤溶解综合征。三、肿瘤溶解综合症的预防及治疗 预防措施：给予别嘌呤醇及静脉补液、碱化尿液。化疗时一般认为对肿瘤负荷高及(或)存在高危因素的患者进行治疗前预防性使用别嘌呤醇及碱性药物碱化尿液可预防或减轻TLS。这一点在放疗时，如果存在瘤体负荷大及（或）存在高危因素时，也应考虑预防性药物治疗。TLS的治疗 对于高尿酸血症：主要为应用别嘌呤醇抑制尿酸形成及静脉碱化尿液，使尿pH值维持在7O左右减少尿酸盐结晶的形成大量输液可促进代谢产物的排出，输液量一般为200300mlh，从而预防急性肾功能不全。对肿瘤细胞快速大量溶解破坏所致的高钾
15、血症，可缓慢静脉注射葡萄糖酸钙(100200mgkg)和10葡萄糖、胰岛素(4g葡萄糖：1u胰岛素)10002000ml促使钾离子进入细胞，纠正高钾血症。低钙不易纠正时应考虑是否有低血镁的存在，可缓慢静脉滴注硫酸镁25lOOmgkg。大部分患者经保守治疗有效对少数电解质紊乱明显或肾功能不全进行性恶化者，应及时进行血液透析治疗。目前存在的临床有待解决的问题 生化检查在放疗后出现TLS的预示意义 放射模式及放射剂量与TLS的关系 放疗中哪些肿瘤发生TLS的几率大临床观察实验研究方法：采用病例自身对照研究观察肿瘤患者在立体定向放射治疗前、中、后的肾功、电解质等生化指标的变化，分别比较照射剂量、肿瘤类
16、型、肿瘤体积与生化指标之间的关系。瘤体较大或恶性程度高的立体定向放射治疗病人 确立纳入（1）确立纳入受试对象 排除标准（2)记录生化指标（3）及放射剂量，放射野范围 临床症状及生化指标提示可能出现TLS的病人（4）记录每周病人生化指标变化及临床症状 总结观察结果 选择统计分析方法，进行统计分析 技术路线技术路线 纳入标准：临床肿瘤病理组织学诊断明确，肿瘤体积较大或恶性程度高的肿瘤病人。排除标准：既往患有影响肾功及电解质疾病的患者；治疗前肾功或电解质异常的患者。生化指标：肾功（肌酐清除率；血尿酸；胆碱脂酶等）及电解质（血钾；血钠；血钙）血尿酸、钾、磷、尿素氮较治疗前增高25%，血钙低于治疗前20%。肿瘤类型、肿瘤体积与肿瘤溶解综合征的关系 照射分割剂量及模式与肿瘤溶解综合征的关系 肾功、电解质生化检查指标与肿瘤溶解综合征的关系。实验研究目标谢 谢
