1、社区获得性肺炎初始治疗无反应的诊断及应对1.CAP治疗反应治疗天数0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 30微生物 应答临床应答免疫应答123A1.肺泡内细菌数量2.免疫反应水平3.症状和体征的严重度细菌清除的天数不同的病人并不相同肺炎严重程度影像反应44.肺内炎症病灶的清除Aliberti S,et al.Semin Respir Crit Care Med.2012 Jun;33(3):284-91.如何定义治疗反应时间点判断标准判断表述1天3天7天2周一月1.临床症状和体征2.理化指标3.影像学表现治疗失败病情进展无反应吸收延迟2.早期临床恶化早期临床起效晚期临床起效无反应肺炎晚期临床
2、恶化34152BAATS Guidelines for CAP.Am J Respir Crit Care Med 163:1730,2001(天)0 1 2 3 4 5 6 7肺炎的治疗转归3疾病严重程度.正常CAP的治疗反应(2007 ATS 指南)4临床恢复(肺炎链球菌)退热 24 天 白细胞正常4 天 罗音消失7 天 2040%治疗的3个阶段起效期：13 天，2472 h 是观察初始治疗是否有效的阶段稳定期：3 天 后，临床症状和体征开始好转恢复期：临床症状和体征开始消失Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27
3、-72.4.临床稳定定义ATS 2001 指南ATS/IDSA 2007 指南ERS 2005 指南BTS 2009 指南咳嗽和呼吸困难临床症状改善间隔8h测定体温100F白细胞计数降低体温 37.8C心率 100 bpm呼吸频率 24 bpm收缩压 90 mm Hg动脉血氧饱和度90%或氧分压 60 mm Hg意识稳定体温呼吸参数(最好测定呼吸频率或氧分压或氧饱和度)血流动力学(动脉血压和心率)精神状态退热超过24h脉率100次呼吸急促缓解临床可口服进行补液低血压症状缓解无缺氧白细胞计数增加非细菌感染无微生物(军团菌，金黄色葡萄球菌或阴性肠杆菌)感染的情况Niederman MS,et al
4、.Am J Respir Crit Care Med.2001 Jun;163(7):1730-54.Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.Woodhead M,et al.Eur Respir J.2006;27(2):439Lim WS,et al.Thorax.2009;64 Suppl 3:iii1-55.5.CAP临床稳定时间Halm EA,et al.JAMA.1998 May 13;279(18):1452-7.6临床稳定的定义中位时间(天)定义体温()O2饱和度呼吸频率/minPSI(-)PS
5、I()PSI()所有患者A38.3(101)90243353B37.8(100)90243463C37.2(99)92244675D37.2(99)922067106E37.2(99)942069137住院CAP症状稳定的时间一项前瞻性多中心队列研究。于3个大学和1社区教学医院，686个住院CAP患者；评价住院CAP的症状恢复时间结果：平均2天心率和血压恢复正常、平均3天体温、呼吸频率和氧饱和度恢复正常Halm,E.A.et al.JAMA 1998;279:1452-1457.77.CAP症状改善时间在急诊535个CAP患者经过一个疗程的抗菌药物治疗2周和6周评估原来的症状改善 64%的患者
6、 1 CAP相关临床症状Marrie TJ,et al.Clin Infect Dis.2000 Dec;31(6):1362-7.患者临床症状比例(%)8.正常CAP的治疗反应(2007 ATS 指南)影像学恢复 50岁以下肺炎链球菌肺炎，4 周，完全恢复仅60 老年、COPD、酒精中毒、有菌血症、及其它合并症 吸收25 肺炎支原体吸收较肺炎链球菌快、嗜肺军团菌较肺炎链球菌慢延迟恢复的原因：宿主和细菌的因素老年存在合并症多叶段肺炎酒精中毒Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.9.肺炎吸收相关的因素年轻快非吸
7、烟非住院的CAP宿主因素老年合并症慢多叶段CAP酗酒吸烟快支原体肺炎衣原体肺炎微生物的因素金葡菌肺炎菌血症慢军团菌肺炎混合感染10.单叶和多叶段肺炎的吸收时间Mittl RL Jr,et al.Am J Respir Crit Care Med.1994 Mar;149(3 Pt 1):630-5.持续存在影像学异常可能性诊断后时间(周)单叶段多叶段Kaplan-Meier 预测肺炎患者影像学恢复的时间的关系11.单叶/多叶段肺炎吸收时间和年龄的相关持续存在影像学异常可能性时间(周)持续存在影像学异常可能性时间(周)Mittl RL Jr,et al.Am J Respir Crit Care
8、 Med.1994 Mar;149(3 Pt 1):630-5.12.不同病原体CAP的吸收时间El Solh AA,et al.J Am Geriatr Soc.2004 Feb;52(2):224-9.时间(周)肺炎链球菌(n=14)流感嗜血杆菌(n=12)肠道阴性杆菌(n=25)肺炎衣原体(n=6)342.941.728.043.0667.373.338.385.8983.781.745.185.812100.091.654.7100在不同病原体下，测定肺功能的影像特征的比例13.临床不稳定的分类标准判定无反应、恶化、不吸收的标准临床表现：发热、咳嗽咳痰、呼吸困难、呼吸频率、啰音理化因素
9、：白细胞、CRP、PCT影像学：进展、不吸收、吸收慢判定的时间点？进展或无反应：24h、48h、72h、5d、7d不吸收或吸收延迟：2周、4周、12周治疗失败：Treatment failure(TF)进展性肺炎：短期，24 48 h治疗24h后临床恶化，或影像学增加50%治疗72h后临床恶化呼吸困难需要机械通气或出现败血性休克无反应性肺炎：临床症状体征，37d给予足够抗菌药物治疗的肺炎，其临床状况没有足够的反应。治疗10以后没有反应或者治疗2周吸收少于50%的肺的浸润不吸收的肺炎：影像学的改变。2 4 W经过10d足够的抗菌药物治疗，2周内肺部阴影吸收少于50%，4周没有吸收。经过10天足够
10、抗菌药物治疗，临床情况没有改善和恶化，或肺部的阴影12周没有吸收14.治疗失败的预后结果Rosn et alMenendez et alHoogewerf et al早期失败情况无失败情况所有失败情况无失败情况早期失败情况无失败情况(n=81)(n=1254)(n=215)(n=1209)(n=80)(n=180)并发症58.0%24.0%69.6%23.6%NANA住院天数 SD22.3 14.310.3 7.618.5 13.99.4 5.713.4 5.39.6 4.7静脉抗生素天数 SD8.0 6.14.5 3.7NANANANA入ICU率NANA26.2%3.9%NANA总死亡率27
11、.0%4.0%25.2%2.0%12.0%4.4%Garcia-Vidal C,et al.Semin Respir Crit Care Med.2009 Apr;30(2)154-6015多项研究显示：早期治疗失败患者并发症，住院天数，入住ICU情况，总体死亡率都显著增加 所有比较差异均具有统计学意义.无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南)起始的治疗不足：没有覆盖CAP常见致病菌或常见致病菌的耐药情况少见病原体感染 并发症 非感染性疾病Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.16.没有覆盖CAP常见致病菌
12、或常见致病菌的耐药情况 治疗不正规，没有按照指南要求 耐药:DRSP、起始敏感变为耐药 病原体估计不足：未覆盖常见致病菌17无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南)Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.CAP常见致病菌主要包括肺炎链球菌，非典型病原体(如肺炎支原体，肺炎衣原体等)，流感嗜血杆菌等.社区获得性肺炎病原菌18Data from 26 prospective studies(5961 adults)from 10 countries.*Data from six studies Woodhead,
13、MA(1998)一项在10个欧洲国家进行的26个前瞻性研究，共纳入5961位CAP住院患者，研究其病原菌分布情况等18.肺炎链球菌和非典型病原体为最常见病原体 170/39062/39039/39017/390 病原学检测阳性中各病原体所占百分比(%)肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体嗜肺军团菌 从总体数据分析来看，在390例病原学检测阳性患者中，肺链占43.6%，非典型病原体占30.9%Capelastegui A，et al.BMC Infect Dis.2012 Jun 12;12(1):134.19.我国CAP流调同样显示肺链和非典的重要地位2003-2004年我国CAP的流行病学监测研究
14、显示：肺炎链球菌和非典型病原体是我国社区呼吸道感染常见的致病菌混合感染在社区呼吸道感染中占有重要地位，以细菌合并非典型病原体居多刘又宁 等.中华结核和呼吸杂志，2006;29(1):3-8 肺炎链球菌克雷伯菌流感嗜血杆菌 铜绿假单胞菌金萄菌肺炎衣原体卡他莫拉菌肺炎支原体军团菌大肠杆菌病原学检测阳性中各病原体所占百分比(%)20.CARTIPS监测研究提示：我国社区呼吸道感染致病菌耐药严重一项调查2009-2010年我国成人社区获得性呼吸系统感染病原菌的耐药研究。收集2009年至2010年全国6城市11家医院分离的l793株病原菌 2009年-2010年我国成人社区获得性呼吸系统感染病原菌耐药监
15、测结果显示 社区呼吸道感染致病菌耐药严重 呼吸氟喹诺酮类莫西沙星对呼吸道感染病原菌保持较好的抗菌活性王辉 等.中华结核和呼吸杂志,2012;35(2):113-119.各种抗菌药物的耐药率(%)21.我国肺炎支原体对大环内酯类耐药严重 我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了80%我国成人呼吸道感染患者中，肺炎支原体对红霉素的耐药率也达到了69%中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2010.33(9):643-645.Bin Cao et al.Clinical Infectious Diseases.2010;51(2):18
16、9-94.儿童呼吸道感染患者成人呼吸道感染患者肺炎支原体耐药率(%)22.少见病原体感染 结核、真菌、伊氏肺孢子菌、肺吸虫等 详细的病史询问是有帮助的，需考虑发病的流行环节及评估有无免疫抑制的情况存在无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南)Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.23.并发症 感染相关的并发症脑膜炎、关节炎、心内膜炎、心包炎、腹膜炎脓胸 非感染并发症肾功能不全、心功能不全、肺梗塞、敗血症、ARDS、急性心肌梗塞无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南)24Mandell LA,et al.Cl
17、in Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.非感染性疾病 肺栓塞、充血性心功能不全、肿瘤引起的阻塞性肺炎、淋巴瘤、炎症性肺疾病：BOOP、Wegeners肉芽肿、结节病、过敏性肺炎、急性间质性肺炎、药物相关的肺疾病、嗜酸性肺炎无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南)25Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.CAP临床治疗无反应时需要考虑的问题1.确认治疗无反应是否观察时间不够?是否有些指标在好转？2.确认是否按照CAP指南用药?是否覆盖的肺炎链球菌、不典型病原体是否
18、考虑了肺炎链球菌耐药的可能，剂量是否足够是否按照指南分层用药，是否考虑到了许多修正因素?Joo Gonalves-Pereira,et al.Therapeutic Advances in Infectious Disease 2013 1 526.CAP临床治疗无反应时需要考虑的问题3.是否是特殊病原体?病毒、结核、真菌、PCP4.有否机械性的因素？有否阻塞性肺炎比如肿瘤或者异物的压迫?5.是否忽视了引流或者其他远处的感染灶？肺脓肿、脑脓肿、心内膜炎？骨髓炎？肝脓肿?6.是否是类似肺炎的非感染性原因?Joo Gonalves-Pereira,et al.Therapeutic Advance
19、s in Infectious Disease 2013 1 527.类似肺炎的疾病类似疾病类型相关疾病感染性疾病心内膜炎，脑膜炎，关节炎，心包炎，胆囊炎非感染性疾病充血性心脏衰竭，心肌梗死，肺栓塞，肺梗死，肺癌，肺挫伤，肺不张，术后支气管阻塞，异物，肺部积液，胰腺炎炎症疾病不明原因的组织结构性肺炎，过敏性肺炎，嗜酸性粒细胞性肺炎，结节病，韦格纳肉芽肿病，急性间质性肺炎，肺泡出血药物不良反应药源性发热急性呼吸衰竭28.无反应性肺炎的处理 确定治疗无反应 确认治疗合理 评价肺炎诊断 寻找原因临床诊断CAP抗菌药物治疗治疗无反应假性治疗无效非感染常规治疗无效特殊病原体真性治疗无效治疗不确当29.根
20、据再评估结果，针对无反应性肺炎给予特定的治疗：特殊病原体的针对性治疗 非感染性因素的处理 并发症的处理CAP诊断微生物：血、痰、尿影像学 重复胸片 CT并发症脓肿、脓胸 阻塞性因素医院内感染 器官功能衰竭非感染性因素炎症性疾病药物热肿瘤1条或多条：持续发热新的浸润影C-反应蛋白或PCT持续升高新的器官功能衰竭重新评估诊断CAP治疗无反应CAP治疗无反应后，应再次评估Joo Gonalves-Pereira,et al.Therapeutic Advances in Infectious Disease 2013 1 530.为降低无反应肺炎的发生，改善患者预后，早期初始选择适当的药物治疗更为重
21、要31.CAP初始治疗兼有诊断作用 肺炎的诊断是临床诊断 必须有治疗反应来确认诊断 从极端的角度来讲：肺炎事实上都是回顾性的诊断 肺炎的治疗都是诊断性治疗 初始治疗的正确与否影响CAP诊断32.Gleason et al.Arch Intern Med.1999.159:2562-2572CAP:经验性抗生素给药方案和死亡率的关系-内酰胺类/-内酰胺抑制剂+大环内酯类氨基糖甘类+其它抗生素无抗假单胞活性的3代头孢 无抗假单胞活性的3代头孢+大环内酯类2代头孢+大环内酯氟喹诺酮0.000入院天数校正的死亡率0.200.180.160.140.120.100.080.060.040.0251015
22、20253012945个65岁以上住院肺炎30天死亡率和 起始抗生素方案的cox分析33.常见方案静脉内酰胺类联用静脉注射大环内酯类口服或静脉注射呼吸喹诺酮类单用内酰胺类 口服或静脉 不覆盖非典型病原体单用大环内酯类 口服或静脉耐药34.一项关于：阿奇霉素治疗耐药肺炎链球菌引起CAP的临床失败研究 一项关于：大环内酯类耐药肺炎链球菌引起CAP的综述35.Meta分析：治疗失败与耐药大环内酯类关系Meta分析:与大环内酯类相比，临床治疗CAP更倾向于选择氟喹诺酮类药物治疗36.治疗失败和起始抗菌药物治疗关系Ott SR,et al.EurRespir J 2012;39:611618.与常见抗菌
23、治疗方案相比，在不同病情严重程度不同，初始使用莫西沙星治疗显著降低治疗失败发生率37.治疗失败和起始抗菌药物治疗关系Ott SR,et al.EurRespir J 2012;39:611618.与常见抗菌治疗方案相比，初始使用莫西沙星治疗失败率低38.P0.001死亡率(%)住院期间共88例CAP患者(7.1)死亡。既往治疗失败患者的死亡率是初始抗菌治疗患者的3倍 初始使用莫西沙星治疗显著降低患者死亡率*其他抗菌治疗方案包括：-内酰胺类抗菌治疗方案，且超过一半的患者接受了联合治疗(BLM)(-内酰胺+大环内酯抗生素)*初始使用莫西沙星治疗显著降低患者死亡率*Ott SR,et al.EurRespir J 2012;39:611618.39.小结CAP起始经验性治疗兼有诊断作用因此初始的经验性治疗应该选择临床失败低的抗菌药物 覆盖耐药肺炎链球菌 覆盖不典型病原体 莫西沙星有治疗上的优势重新评估有耐药和其他革兰阴性杆菌病原体的可能初始治疗不佳时需要考虑特殊病原体和非感染因素40.thanks41.
