1、CKD继发甲旁亢治疗药物4月23日引 言l 继发性甲旁亢（继发性甲旁亢（SHPT）是慢性肾脏病）是慢性肾脏病(CKD)常见的并发症。常见的并发症。l 低钙、高磷血症是低钙、高磷血症是 SHPT 发生、发展的重要因素。发生、发展的重要因素。l 同时，同时，VitDR和和CaSR受体的下调，也进一步促进了受体的下调，也进一步促进了SHPT的发生发展。的发生发展。治疗治疗SHPTSHPT的主要药物的主要药物磷结合剂：碳酸钙、醋酸钙、司维拉姆、碳酸镧活性维生素D:阿法骨化醇 骨化三醇 帕立骨化醇 CaSR:西那卡塞磷结合剂的选用磷结合剂的选用n磷结合剂的选择基于磷结合剂的选择基于：n血钙及血钙及PTH
2、PTH水平；水平；n是否存在无动力性骨病和是否存在无动力性骨病和/或血管钙化；或血管钙化；n药物的作用效果及其副作用。药物的作用效果及其副作用。n 控制血磷是慢性肾脏病控制血磷是慢性肾脏病SHPTSHPT早期治疗的核心。早期治疗的核心。钙、磷达标是治疗钙、磷达标是治疗CKD患者患者SHPT的先决条件。的先决条件。含钙磷结合剂：含钙磷结合剂：碳酸钙碳酸钙 醋酸钙醋酸钙n降磷机制：降磷机制：Ca Ca2+2+HPO +HPO4 42-2-=CaHPO =CaHPO4 4l钙的吸收使血钙上升，促使钙磷在骨外组织沉淀，也使血磷下降；钙的吸收使血钙上升，促使钙磷在骨外组织沉淀，也使血磷下降；l同时血钙上
3、升使同时血钙上升使PTHPTH分泌降低，减少了骨磷释放入血。分泌降低，减少了骨磷释放入血。l许多临床资料证明，钙制剂并不能使血磷得到长期的满意控制。研究发现，用钙盐治疗的第一年，许多临床资料证明，钙制剂并不能使血磷得到长期的满意控制。研究发现，用钙盐治疗的第一年，血磷和血磷和CaCaP P下降，但在第二年会有明显上升；其中部分病人出现血管和软组织钙化。下降，但在第二年会有明显上升；其中部分病人出现血管和软组织钙化。含钙磷结合剂：含钙磷结合剂：碳酸钙碳酸钙 醋酸钙醋酸钙n降磷机制及差别：降磷机制及差别：Ca Ca2+2+HPO +HPO4 42-2-=CaHPO =CaHPO4 4l降血磷疗效的
4、差别降血磷疗效的差别:溶解度及溶解速率方面的差异。溶解度及溶解速率方面的差异。l从理论上讲，不论从理论上讲，不论CaAcCaAc2 2还是还是CaCOCaCO3 3，只有解离出足够的，只有解离出足够的CaCa2+2+才能结合更多的磷。解离的才能结合更多的磷。解离的CaCa2+2+越多，结越多，结合的磷也就越多，而合的磷也就越多，而CaCa2+2+吸收的机会也越大。吸收的机会也越大。含钙磷结合剂：含钙磷结合剂：碳酸钙碳酸钙 醋酸钙醋酸钙l CaCOCaCO3 3:钙钙40%40%，在胃酸性环境中易溶解（抗酸剂），在胃酸性环境中易溶解（抗酸剂）,每克每克 CaCOCaCO3 3大约结合大约结合39
5、mg39mg磷。磷。l CaAcCaAc2 2:钙钙25%25%，在酸性和碱性环境中均能溶解，在酸性和碱性环境中均能溶解，在肠道在肠道PHPH环境中能充分解离。环境中能充分解离。每克每克 CaAcCaAc2 2大约结合大约结合45mg45mg磷。磷。磷的吸收主要在磷的吸收主要在PHPH较高的肠道中进行，对胃酸缺乏或使用抑酸剂的患者，较高的肠道中进行，对胃酸缺乏或使用抑酸剂的患者，CaAcCaAc2 2 比比 CaCOCaCO3 3可能更为有可能更为有效。效。NoImage含钙磷结合剂：含钙磷结合剂：碳酸钙碳酸钙 醋酸钙醋酸钙l临床研究结果认为，用于治疗临床研究结果认为，用于治疗CKD5DCKD
6、5D高磷血症：高磷血症：CaAcCaAc2 2在短期内能更有效地降低血在短期内能更有效地降低血P P和和CaCaP P，降磷能力优于降磷能力优于CaCOCaCO3 3（约（约2 2倍），高血钙发生率低于倍），高血钙发生率低于CaCOCaCO3 3。CaAcCaAc2 2比比CaCOCaCO3 3具有更好的短期疗效和安全性。具有更好的短期疗效和安全性。n用法用法n餐中或餐前餐中或餐前10101515分钟服用，剂量依据血磷水平调整。元素钙摄入一般不应超过分钟服用，剂量依据血磷水平调整。元素钙摄入一般不应超过1500mg/d1500mg/d（观（观点）。点）。主要主要ADRADR：轻中度胃肠道反应，
7、如恶心、呕吐、便秘等。轻中度胃肠道反应，如恶心、呕吐、便秘等。长期使用可致血钙升高，可过度抑制长期使用可致血钙升高，可过度抑制PTHPTH分泌，导致低动力性骨病，特别是在联合使用活性分泌，导致低动力性骨病，特别是在联合使用活性VDVD制制剂的情况下尤其如此，需监测血钙水平。剂的情况下尤其如此，需监测血钙水平。含钙磷结合剂：含钙磷结合剂：碳酸钙碳酸钙 醋酸钙醋酸钙KDIGO CKD-MBD Work group.Kidney Int Suppl.2009;(113):S1-130.nCKD35期伴高磷血症的患者，出现下述情况应限制使用含钙磷结合剂限制使用含钙磷结合剂：n20052005年获年获F
8、DAFDA批准上市，咀嚼片，批准上市，咀嚼片，500mg/500mg/片。片。n在上消化道的酸性环境下解离出在上消化道的酸性环境下解离出LaLa3+3+，与，与POPO4 43-3-有高度亲和力，形成不溶性沉淀排出体外。有高度亲和力，形成不溶性沉淀排出体外。11磷结合剂磷结合剂-碳酸镧（碳酸镧（500mg/500mg/片）片）n研究认为，碳酸镧与磷结合的最佳研究认为，碳酸镧与磷结合的最佳pHpH值为值为3-53-5，在，在pH1pH17 7 范围内仍具有较高的磷结合能力，胃、范围内仍具有较高的磷结合能力，胃、十二指肠和空肠均能与磷高效结合。被认为是目前上市品种最具竞争力的磷结合剂。（十二指肠和
9、空肠均能与磷高效结合。被认为是目前上市品种最具竞争力的磷结合剂。（聚苯乙烯磺酸镧，磷结合力更强，数十倍，临床研究少）LaLa3+3+PO+PO4 43-3-=LaPO=LaPO4 4n临床研究显示：碳酸镧与钙剂的降血磷作用相似，但前者能显著降低血临床研究显示：碳酸镧与钙剂的降血磷作用相似，但前者能显著降低血CaCa及及CaCaP P水平，能显著延水平，能显著延缓主动脉钙化进展。缓主动脉钙化进展。n可降低血可降低血FGF-23FGF-23水平，有益于减少水平，有益于减少FGF-23FGF-23相关心血管并发症，改善透析患者肾性骨病。相关心血管并发症，改善透析患者肾性骨病。n起效快，起效快，1 1
10、2 2周内即可显著降低透析患者血磷水平。周内即可显著降低透析患者血磷水平。长期治疗疗效持久稳定长期治疗疗效持久稳定(碳酸镧治疗3年可使69%的患者血磷达标).磷结合剂磷结合剂-碳酸镧（碳酸镧（500mg/500mg/片）片）药理作用：药理作用：n药动学：药动学：极少在胃肠道吸收，对使用长达极少在胃肠道吸收，对使用长达6 6年的患者进行随访，肾功能障碍并不会导致镧在体内积聚年的患者进行随访，肾功能障碍并不会导致镧在体内积聚。与枸橼酸、地高辛、美托洛尔、华法林等药物同时服用无相互影响。与枸橼酸、地高辛、美托洛尔、华法林等药物同时服用无相互影响。n口服用药：口服用药：完全嚼碎后与食物同时服用或餐后立
11、即服用，请勿整片吞服。完全嚼碎后与食物同时服用或餐后立即服用，请勿整片吞服。磷结合剂磷结合剂-碳酸镧（碳酸镧（500mg/500mg/片）片）l监测血磷，每监测血磷，每2 23 3周逐渐调整使用剂量，多数患者周逐渐调整使用剂量，多数患者1.51.53g/d3g/d能有效控制血磷。能有效控制血磷。l最常见的不良事件：胃肠道反应，其中最常见的不良事件：胃肠道反应，其中恶心、呕吐和腹泻恶心、呕吐和腹泻的发生率分别为的发生率分别为37%37%、27%27%和和24%24%。14磷结合剂磷结合剂-碳酸镧（碳酸镧（500mg/500mg/片）片）血磷水平血磷水平药物剂量药物剂量日最大剂量日最大剂量3g3g
12、（6 6片）。片）。1.781.78P2.42mmol/L 2.42mmol/L 250mg250mg，tidtidP P2.42mmol/L 2.42mmol/L 500mg500mg，tidtid初始剂量推荐：初始剂量推荐：磷结合剂磷结合剂-司维拉姆（盐酸司维拉姆（盐酸/碳酸碳酸800mg/800mg/片）片）n 药理作用药理作用：主要成分为盐酸主要成分为盐酸/碳酸碳酸多聚丙烯酰胺多聚丙烯酰胺，高度亲水性，属阴离子交换树脂。（，高度亲水性，属阴离子交换树脂。（1998/2007）n口服后在胃肠道内膨胀成数倍于原体积的凝胶。在小肠内质子化后，通过离子键和氢键的作用口服后在胃肠道内膨胀成数倍于
13、原体积的凝胶。在小肠内质子化后，通过离子键和氢键的作用与磷酸根结合，在胃肠道不被吸收而随粪便排出。与磷酸根结合，在胃肠道不被吸收而随粪便排出。n胃酸抑制剂不降低磷结合效率。胃酸抑制剂不降低磷结合效率。n作用特点：作用特点：n 临床研究显示：临床研究显示：n司维拉姆能显著降低血司维拉姆能显著降低血P P及及CaCaP P；同时也能降低总胆固醇、低密度脂蛋白、尿酸；同时也能降低总胆固醇、低密度脂蛋白、尿酸；对甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白无明显影响；对甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白无明显影响；不升高血不升高血CaCa；延缓血管钙化进展延缓血管钙化进展（118118个月，个月，CaCOCaCO3
14、 3）。）。磷结合剂磷结合剂-司维拉姆（盐酸司维拉姆（盐酸/碳酸碳酸800mg/800mg/片）片）n 临床研究显示：碳酸司维拉姆治疗临床研究显示：碳酸司维拉姆治疗w w后，血磷和血清后，血磷和血清CaCaP P即出现明显下降。即出现明显下降。n随餐或餐后立即服用。随餐或餐后立即服用。n推荐的起始剂量为推荐的起始剂量为0.8g0.8g1.6g1.6g，tid,tid,n剂量调整须监测患者血清磷水平，剂量调整的间隔为剂量调整须监测患者血清磷水平，剂量调整的间隔为2 24 4周，每次剂量调整范围为周，每次剂量调整范围为0.8g0.8g之内；之内；n本品不推荐用于本品不推荐用于1818岁以下的儿童。
15、岁以下的儿童。血磷水平血磷水平药物剂量药物剂量每次最大剂量为每次最大剂量为2.4g 2.4g（3 3片）片），每日最大剂量为每日最大剂量为7.2g7.2g（9 9片）。片）。1.781.78P2.42mmol/L 2.42mmol/L 800mg800mg，tidtidP2.42mmol/L P2.42mmol/L 1600mg1600mg，tidtid磷结合剂磷结合剂-司维拉姆（盐酸司维拉姆（盐酸/碳酸碳酸800mg/800mg/片）片）n不良反应：不良反应：消化不良、便秘、腹胀、恶心、呕吐、瘙痒，消化不良、便秘、腹胀、恶心、呕吐、瘙痒，长期大剂量使用可抑制长期大剂量使用可抑制Vit.A A
16、、D D、E E、K K吸收。吸收。Meta Meta分析显示，胃肠道不良事件发生率高于钙盐。分析显示，胃肠道不良事件发生率高于钙盐。n磷结合力较弱，药片负荷量大。磷结合力较弱，药片负荷量大。n盐酸司维拉姆可致盐酸司维拉姆可致HCOHCO3 3-（潜在酸中毒风险，可能与含盐酸有关）。（潜在酸中毒风险，可能与含盐酸有关）。n碳酸司维拉姆能够改善酸碱平衡。碳酸司维拉姆能够改善酸碱平衡。磷结合剂磷结合剂-司维拉姆（盐酸司维拉姆（盐酸/碳酸碳酸800mg/800mg/片）片）n甲状旁腺细胞膜表面调控甲状旁腺细胞膜表面调控PTHPTH合成分泌的受体。合成分泌的受体。VDR VDR：主要影响：主要影响PT
17、HPTH基因转录、合成。基因转录、合成。CaSR CaSR：调节：调节PTHPTH分泌、基因转录、甲状旁腺细胞增殖。分泌、基因转录、甲状旁腺细胞增殖。拟钙剂拟钙剂-钙敏感受体激动剂钙敏感受体激动剂西那卡塞和活性西那卡塞和活性VitDVitD作用机制不同作用机制不同VD制剂制剂西那卡塞西那卡塞抑制抑制钙敏感受体钙敏感受体PTH生物合成生物合成PTH分泌分泌通过通过VDR抑制抑制PTH的合成的合成血液血液PTH水平的降低水平的降低需要数天需要数天血液血液PTH水平的降低水平的降低需要几分钟需要几分钟通过钙敏感受体抑制通过钙敏感受体抑制PTH的分泌的分泌活性维生素活性维生素D制剂制剂西那卡塞西那卡塞
18、模式图模式图甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞拟钙剂拟钙剂-西那卡塞（西那卡塞（25mg,30mg/25mg,30mg/片）片）nK/DIGOK/DIGO指南，对于指南，对于CKD5DCKD5D患者：患者：n在使用传统治疗方法（纠正低血钙、控制高血磷以及使用活性在使用传统治疗方法（纠正低血钙、控制高血磷以及使用活性VitDVitD）无法将）无法将iPTH iPTH 控制在目标范围控制在目标范围时，建议选用时，建议选用CaSRCaSR。n20132013年年CKD-MBDCKD-MBD诊治指导：拟钙剂的选择条件：诊治指导：拟钙剂的选择条件：n当血清当血清iPTHiPTH、血、血P P高于目标上限，经降磷效
19、果欠佳，血高于目标上限，经降磷效果欠佳，血CaCa2.5mmol/L2.5mmol/L，单用拟钙剂。，单用拟钙剂。n当血清当血清iPTHiPTH高于目标范围，血高于目标范围，血P P正常，血正常，血CaCa2.5mmol/L2.5mmol/L，单用拟钙剂。，单用拟钙剂。n当血清当血清iPTHiPTH高于目标范围，血高于目标范围，血P P正常，血正常，血Ca 2.1Ca 2.12.5mmol/L2.5mmol/L，可以选择拟钙剂，或联合，可以选择拟钙剂，或联合VitDVitD，但，但应监测血应监测血P P、CaCa。n西那卡塞药理作用西那卡塞药理作用（1）直接激活甲状旁腺细胞上的直接激活甲状旁腺
20、细胞上的 CaSRCaSR，模拟钙效应，抑制，模拟钙效应，抑制PTHPTH分泌。分泌。（2 2）增加甲状旁腺细胞）增加甲状旁腺细胞 CaSR CaSR 对细胞外钙离子的敏感性。对细胞外钙离子的敏感性。（3 3）上调甲状旁腺）上调甲状旁腺 CaSRCaSR和和VDR VDR 表达，从而增强表达，从而增强CaCa2+2+和活性维生素和活性维生素D D介导的抑制介导的抑制PTHPTH作用。作用。（4 4）抑制甲状旁腺增生，调控甲状旁腺细胞增殖周期，从而影响甲状旁腺腺体的体积。）抑制甲状旁腺增生，调控甲状旁腺细胞增殖周期，从而影响甲状旁腺腺体的体积。盐酸西那卡塞也被称为盐酸西那卡塞也被称为“药物性甲状
21、旁腺切除药物性甲状旁腺切除”。拟钙剂拟钙剂-西那卡塞（西那卡塞（25mg,30mg/25mg,30mg/片）片）n药动学及药物相互作用：药动学及药物相互作用：与食物同服可使西那卡塞血药浓度大幅度升高。与食物同服可使西那卡塞血药浓度大幅度升高。n与高脂肪食物同服：其与高脂肪食物同服：其Cmax Cmax 和和AUCAUC分别增加分别增加8282 和和6868。n与低脂肪食物同服：其与低脂肪食物同服：其Cmax Cmax 和和AUC AUC 分别增加分别增加6565和和5050。n连续给药连续给药7d 7d 血药浓度达稳态。血药浓度达稳态。n中度及重度肝功能不全患者的中度及重度肝功能不全患者的AU
22、C AUC 分别升高分别升高2.42.4倍和倍和4.24.2倍，倍，t t1/21/2 延长延长3333和和7070。由于高血浆蛋白结合率（约94-97%），很难通过透析去除。拟钙剂拟钙剂-西那卡塞（西那卡塞（25mg,30mg/25mg,30mg/片）片）n药动学及药物相互作用：药动学及药物相互作用：本品经 CYP3A4 和 CYP1A2 途径代谢，代谢产物约80%经肾脏排泄。nCYP3A4抑制剂酮康唑可使西那卡塞浓度翻倍（克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、伊曲康唑）。n吸烟可诱导 CYP1A2 介导的代谢途径，可能会导致西那卡塞血药浓度降低。拟钙剂拟钙剂-西那卡塞（西那卡塞（25mg,3
23、0mg/25mg,30mg/片）片）n药动学及药物相互作用：药动学及药物相互作用：西那卡塞为CYP2D6的强抑制剂，可使阿米替林吸收量增加20%。n主要被CYP2D6代谢的药物：氯丙嗪、多塞平、氟西汀、帕罗西汀、利培酮、舍曲林、文拉法辛、氯苯那敏、美托洛尔、普萘洛尔、甲氧氯普胺、普罗帕酮、雷尼替丁、他莫昔芬等。拟钙剂拟钙剂-西那卡塞（西那卡塞（25mg,30mg/25mg,30mg/片）片）用法用量：用法用量：用于用于CKD5DCKD5D患者继发甲旁亢时：患者继发甲旁亢时：n建议与食物同服或餐后短时间内服用，剂量应个体化。建议与食物同服或餐后短时间内服用，剂量应个体化。n推荐起始剂量为每日推荐
24、起始剂量为每日1 1次，每次次，每次25mg25mg，1 1周内检测血周内检测血CaCa和血和血P P水平，水平，1 14 4周检测周检测PTHPTH水平。为了水平。为了判断本品的疗效和安全性，最好在服药前测定判断本品的疗效和安全性，最好在服药前测定PTHPTH。n滴定剂量滴定剂量25mg25mg，剂量调整的时间不少于，剂量调整的时间不少于2 24 4周。患者周。患者PTHPTH浓度应控制在浓度应控制在150150300pg/ml300pg/ml。维持。维持期每月测定一次期每月测定一次PTHPTH。拟钙剂拟钙剂-西那卡塞（西那卡塞（25mg,30mg/25mg,30mg/片）片）西那卡塞应用注
25、意事项西那卡塞应用注意事项n 由于本品具有降血清钙由于本品具有降血清钙(Ca)(Ca)的作用，治疗开始时血的作用，治疗开始时血CaCa大致应在大致应在2.2mmol/L2.2mmol/L以上以上,血血CaCa值值2.1mmol/L2.1mmol/L不要增加剂量（必要时减量）；不要增加剂量（必要时减量）；血血CaCa值值1.9mmol/L1.9mmol/L须停药，考虑加用钙剂或须停药，考虑加用钙剂或V VititD D制剂，并应进行心电图检查制剂，并应进行心电图检查,西那卡塞不良反应西那卡塞不良反应主要不良反应：主要不良反应：严重不良反应：严重不良反应：v QTQT间期延长（间期延长（5.85.
26、8）（可能由低血钙所致）可能由低血钙所致）v 肌痉挛、癫痫肌痉挛、癫痫（可能由低血钙所致）可能由低血钙所致）v 消化道出血、消化道溃疡。消化道出血、消化道溃疡。v 恶心恶心 呕吐（呕吐（21.621.6）v 胃部不适（胃部不适（18.718.7）v 食欲不振（食欲不振（9.89.8）v 腹胀（腹胀（5.95.9）等。）等。来源：Schaefer RM，临床肾病学 70：126 2008西那卡塞西那卡塞最易发生最易发生恶心呕吐（恶心呕吐（21 周）周）的给药时间的给药时间（n=620*）*49例患者未提供最易发生恶心呕吐的给药时间西那卡塞给药时间恶心呕吐西那卡塞停药午前（n=185）37%24%
27、3.2%中午至下午6点（n=279）33%25%3.2%下午6点以后（n=157）21%15%0.6%措施措施：应对应对安全安全顾虑顾虑（胃肠道事件）（胃肠道事件）l非选择性：阿法骨化醇、骨化三醇。非选择性：阿法骨化醇、骨化三醇。l选择性：帕立骨化醇。选择性：帕立骨化醇。SHPT-SHPT-活性维生素活性维生素D D制剂制剂由于机体由于机体VDR VDR 的作用靶点较多，很容易增加肠道对钙、磷的吸收而造成高钙、高磷血症。的作用靶点较多，很容易增加肠道对钙、磷的吸收而造成高钙、高磷血症。作用机制：直接激活甲状旁腺细胞的作用机制：直接激活甲状旁腺细胞的VDRVDR，抑制，抑制PTHPTH的合成。的
28、合成。阿法骨化醇为1-(OH)D3，摄入体内后，通过肝脏及成骨细胞25-羟化酶作用后形成1,25-(OH)2D3，因此适用于肝功能正常的患者。肝内转化过程很迅速，临床效应与骨化三醇基本一致。l 给药方法：小剂量维持给药、大剂量间隔给药。给药方法：小剂量维持给药、大剂量间隔给药。SHPT-SHPT-活性维生素活性维生素D D制剂制剂CKD5D患者透析日晚空腹服用效果更好SHPT-SHPT-活性维生素活性维生素D D制剂制剂注意事项：注意事项：l 使用使用活性活性VitDVitD治疗前治疗前 须纠正钙、磷水平异常，使须纠正钙、磷水平异常，使CaCaP P55 mg55 mg2 2/dl/dl2 2
29、。过度使用活性。过度使用活性VitDVitD可使可使PTHPTH过度抑制，导致低转化型骨病的发生。过度抑制，导致低转化型骨病的发生。l 使用过程中需严密监测血钙、磷、使用过程中需严密监测血钙、磷、iPTHiPTH及钙磷乘积水平。及钙磷乘积水平。l CKD5D CKD5D期患者口服活性期患者口服活性VitDVitD，应在夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。，应在夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。SHPT-SHPT-活性维生素活性维生素D D制剂制剂注意事项：注意事项：l 在初始治疗或剂量调整期间需每周检测2次血清Ca、P浓度，待建立维持治疗目标范围的稳定剂量后，每月检测1次。l PTH水平应至少每3个月检测1次，在剂量调整期间应更密切监测。l 对于晚期严重的SHPT，外科手术仍是一项重要的治疗措施。感谢您的聆听！感谢您的聆听！欢迎指正！欢迎指正！角灿武：角灿武：15893289101谢谢大家！
