1、临床试验实例临床试验实例 枸橼酸莫沙必利是新近开发的消化道促动枸橼酸莫沙必利是新近开发的消化道促动力药物。本临床试验为了观察莫沙必利用于治力药物。本临床试验为了观察莫沙必利用于治疗功能性消化不良的疗效及安全性，结果报告疗功能性消化不良的疗效及安全性，结果报告如下。如下。2临床试验实例资料与方法资料与方法3临床试验实例1.研究设计：研究设计：本研究为新药本研究为新药期临床试验，采用随机对期临床试验，采用随机对照双盲的临床试验设计方案，经复旦大学附属照双盲的临床试验设计方案，经复旦大学附属中山医院伦理道德委员会批准。参加单位包括中山医院伦理道德委员会批准。参加单位包括上海中山医院、瑞金医院、山东省
2、立医院、青上海中山医院、瑞金医院、山东省立医院、青岛市立医院、江苏省人民医院、安徽医科大学岛市立医院、江苏省人民医院、安徽医科大学第一附属医院。第一附属医院。4临床试验实例2.病例选择：研究对象为功能性消化不良者。病例选择：研究对象为功能性消化不良者。入选标准：年龄入选标准：年龄1865岁；具有早饱岁；具有早饱或上腹胀症状或上腹胀症状2级或以上并持续时间级或以上并持续时间4周；周；试验前试验前4周内经胃镜检查排除胃肠道肿瘤、消周内经胃镜检查排除胃肠道肿瘤、消化性溃疡；化性溃疡；B型超声检查排除肝胆道系统疾型超声检查排除肝胆道系统疾病；试验前病；试验前48小时内停用影响本试验的抗胆小时内停用影响
3、本试验的抗胆碱药物、解痉药和其他胃动力药物；患者及碱药物、解痉药和其他胃动力药物；患者及其家属知情并同意接受本试验。其家属知情并同意接受本试验。5临床试验实例 排除标准为：妊娠或哺乳期妇女；伴排除标准为：妊娠或哺乳期妇女；伴有其他严重疾病患者；合并精神疾病或严重有其他严重疾病患者；合并精神疾病或严重神经官能症患者；不能表达主观不适症状者；神经官能症患者；不能表达主观不适症状者；合并某些疾病不能停用抗胆碱药、解痉药物合并某些疾病不能停用抗胆碱药、解痉药物者。用药过程中出现其他严重疾病或出现严重者。用药过程中出现其他严重疾病或出现严重不良反应者按剔除处理。不良反应者按剔除处理。6临床试验实例3.随
4、机化分组及干预：采用区组随机化方法，随机化分组及干预：采用区组随机化方法，以每以每4例患者为一区组，通过计算机获取随机例患者为一区组，通过计算机获取随机数字。患者按进入先后获得编号，接受相应数字。患者按进入先后获得编号，接受相应的药物。试验组：枸橼酸莫沙必利片，的药物。试验组：枸橼酸莫沙必利片，5/片，由连云港豪森制药有限公司提供；对照片，由连云港豪森制药有限公司提供；对照组：多潘立酮片，组：多潘立酮片，10/片，西安杨森制药有片，西安杨森制药有限公司生产。该药方法：试验组和对照组相限公司生产。该药方法：试验组和对照组相同，每天同，每天3次，每次次，每次1片，餐前口服，疗程片，餐前口服，疗程4
5、周。周。7临床试验实例 为达到双盲目的，将莫沙必利片做成多为达到双盲目的，将莫沙必利片做成多潘立酮相同外观，外包装上仅提供编号，由潘立酮相同外观，外包装上仅提供编号，由一名统计师制定随机区组表，将随机区组表一名统计师制定随机区组表，将随机区组表交给药品管理者，在地区卫生机构监督下，交给药品管理者，在地区卫生机构监督下，将莫沙必利和对照组多潘立酮根据随机表上将莫沙必利和对照组多潘立酮根据随机表上的分组分别贴上编号。患者和临床医师都不的分组分别贴上编号。患者和临床医师都不知道所给药物的分组情况。全部病例完成随知道所给药物的分组情况。全部病例完成随访后，将原始资料输入计算机并核对无误后访后，将原始资
6、料输入计算机并核对无误后破盲。破盲。8临床试验实例4.样本量的估计：样本量的估计：根据根据类新药类新药期临床试验的要求，病例期临床试验的要求，病例数不少于数不少于200例。考虑到失访和中途可能退出例。考虑到失访和中途可能退出试验的人数（控制在试验的人数（控制在10%范围内），估计需要范围内），估计需要入选病例数入选病例数216例，其中试验组例，其中试验组108例，对照组例，对照组108例，由参加本项研究的例，由参加本项研究的6家医院完成。家医院完成。9临床试验实例5.资料收集：资料收集：（1）登记病例的一般资料。试验前记录病例的）登记病例的一般资料。试验前记录病例的消化不良症状，按消化不良症状
7、，按03级标准记录。级标准记录。0级为无级为无症状，记症状，记0分；分；1级为有轻度感觉但不明显，记级为有轻度感觉但不明显，记1分；分；2级为症状稍重，但不影响工作，记级为症状稍重，但不影响工作，记2分；分；3级为症状严重，难以坚持工作，记级为症状严重，难以坚持工作，记3分。分别分。分别在治疗后第在治疗后第1、2、3、4周按同样标准记录上述周按同样标准记录上述症状的变化。症状的变化。10临床试验实例（2）病例在入选和治疗结束时进行血尿常规、）病例在入选和治疗结束时进行血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂检查并记录。肝肾功能、血糖、血脂检查并记录。11临床试验实例（3）病例在入选时进行胃排空检查。病例
8、在入选时进行胃排空检查。胃排空障碍定义为标准餐后胃排空障碍定义为标准餐后4残留率残留率50%，对存在胃排空障碍患者，治疗后复查。采用标准对存在胃排空障碍患者，治疗后复查。采用标准试餐加钡条线摄片方法确定患者胃排空情况。试餐加钡条线摄片方法确定患者胃排空情况。标准餐成分：水标准餐成分：水400ml，熟泡碗面，熟泡碗面80g，花生仁，花生仁20 g。内含液体。内含液体400 ml，热量，热量490卡，蛋白质卡，蛋白质20 g，脂肪，脂肪14 g，碳水化合物，碳水化合物65.8 g。标志物：含。标志物：含有有10条小钡条的胶囊（北京二龙路医院生产）。条小钡条的胶囊（北京二龙路医院生产）。12临床试验
9、实例 检查步骤：食用标准试餐前至少禁食检查步骤：食用标准试餐前至少禁食10。检查当天清晨在医院内用标准试餐并在检查当天清晨在医院内用标准试餐并在15min内内吃完，随后马上服用含有吃完，随后马上服用含有10条小钡条的胶囊一粒。条小钡条的胶囊一粒。在在2和和4后电透下摄片并记录小钡条在胃内的后电透下摄片并记录小钡条在胃内的数量。如果难以肯定某小钡条在胃内或在近端十数量。如果难以肯定某小钡条在胃内或在近端十二指肠，则记为仍在胃内。如果二指肠，则记为仍在胃内。如果4摄片仍有摄片仍有50%以上小钡条在胃内残留，则加摄以上小钡条在胃内残留，则加摄6胃片。胃片。13临床试验实例（4）治疗过程中任何新出现的
10、其他症状均需以治疗过程中任何新出现的其他症状均需以不良事件记录，需详细描述出现时间、严重度、不良事件记录，需详细描述出现时间、严重度、是否影响工作以及是否停药。严重不良反应需是否影响工作以及是否停药。严重不良反应需及时与研究负责人员联系并得到相关的处理意及时与研究负责人员联系并得到相关的处理意见。见。14临床试验实例6.疗效评价：疗效评价：（1）症状评价：以早饱和上腹胀为主要评价指标，）症状评价：以早饱和上腹胀为主要评价指标，同时结合上腹痛、恶心、呕吐、嗳气、反酸、烧同时结合上腹痛、恶心、呕吐、嗳气、反酸、烧心等。痊愈为治疗后症状完全消失；显效为治疗心等。痊愈为治疗后症状完全消失；显效为治疗后
11、症状改善后症状改善2个等级但未完全消失；有效为治疗个等级但未完全消失；有效为治疗后症状改善后症状改善1个等级但未完全消失；无效为症状个等级但未完全消失；无效为症状加重或无变化。症状积分评价按全部症状积分之加重或无变化。症状积分评价按全部症状积分之和评价，比较两组治疗前后积分下降幅度。和评价，比较两组治疗前后积分下降幅度。15临床试验实例（2）胃排空评价：以标准餐后胃排空评价：以标准餐后4残留率为评价残留率为评价 指标。指标。16临床试验实例7.病例的依从性：入选病例均需知情同意，包括病例的依从性：入选病例均需知情同意，包括对本试验的意义、目的和方法的了解，以及药对本试验的意义、目的和方法的了解
12、，以及药物的性能、药效和可能出现的不良反应，并签物的性能、药效和可能出现的不良反应，并签署知情同意书。研究者尽可能在各方面为病例署知情同意书。研究者尽可能在各方面为病例提供方便并做详细解释，以增加依从性。因故提供方便并做详细解释，以增加依从性。因故未完成治疗、中断治疗者需详细记录。根据药未完成治疗、中断治疗者需详细记录。根据药片返还数确定病例服药依从性（病例实际服药片返还数确定病例服药依从性（病例实际服药数占规定服药数的百分比）。数占规定服药数的百分比）。17临床试验实例8.统计学分析：统计学分析：将全部数据输入计算机，应用将全部数据输入计算机，应用SPSS统计统计程序处理资料。计数资料采用程
13、序处理资料。计数资料采用2检验，计量资检验，计量资料采用料采用t检验，症状疗效（等级资料）比较采用检验，症状疗效（等级资料）比较采用秩和检验（中心效应校正）。残留率资料通过秩和检验（中心效应校正）。残留率资料通过平方根反正弦转换使资料正态，两组比较采用平方根反正弦转换使资料正态，两组比较采用t检验。检验。18临床试验实例结结 果果19临床试验实例1.两组病例入选资料：两组病例入选资料：自自19991999年年8 8月月1515日至日至1010月月2222日共有日共有231231例符合入选和排除标准的功能性消化不良患者例符合入选和排除标准的功能性消化不良患者纳入研究，其中中山医院纳入研究，其中中
14、山医院4343例，江苏省人民医例，江苏省人民医院院3535例，瑞金医院例，瑞金医院3636例，安徽医科大学一附院例，安徽医科大学一附院3939例，山东省立医院例，山东省立医院4242例，青岛市立医院例，青岛市立医院3636例。例。入选病例中，男性入选病例中，男性108108例（例（46.8%46.8%），女性），女性123123例（例（53.2%53.2%），破盲后明确莫沙必利试验组），破盲后明确莫沙必利试验组118118例（例（51.1%51.1%），多潘立酮对照组），多潘立酮对照组113113例例（48.9%）。20临床试验实例表1 莫沙必利治疗功能性消化不良试验组和对照组一般资料比较莫沙
15、必利治疗功能性消化不良试验组和对照组一般资料比较项目项目 试验组试验组 对照组对照组 值值 （=115）（=107）性别（男性别（男/女）女）54/61 50/57 0.973年龄（年龄（s，岁），岁）4412 4313 0.700吸烟比例（吸烟比例（%）22/115（19.1）22/107（20.6）0.789饮酒比例（饮酒比例（%）28/115（24.3）25/107（23.4）0.864复诊比例（复诊比例（%）63/115（54.8）57/107（53.3）0.712曾用胃动力药比例（曾用胃动力药比例（%）63/115（54.8）57/107（53.3）0.95822临床试验实例2.症状
16、疗效评价：治疗后症状疗效评价：治疗后2 2周两组症状疗效评价周两组症状疗效评价结果显示，试验组对早饱、上腹胀症状的总有结果显示，试验组对早饱、上腹胀症状的总有效率分别达到效率分别达到84.5%84.5%和和90.1%90.1%，与对照组（，与对照组（75.9%75.9%，82.2%82.2%）相似；对嗳气和烧心感的痊愈比例分别）相似；对嗳气和烧心感的痊愈比例分别达到达到37.1%37.1%和和63.8%63.8%，均高于对照组（，均高于对照组（23.1%23.1%，42.9%42.9%；P P0.050.05）。治疗）。治疗4 4周结果显示：在上腹周结果显示：在上腹胀、嗳气两种症状上试验组明显
17、优于对照组，胀、嗳气两种症状上试验组明显优于对照组，其他症状的疗效相似（表其他症状的疗效相似（表2 2）。）。23临床试验实例表2 莫沙必利治疗4周后试验组和对照组症状疗效比较症状疗效 试验组 对照组 值 值值早饱 痊愈 70/103（68.0）53/87（60.9）显效 7/103（6.80）9/87（10.3）-1.02 0.307 有效 23/103（22.3）19/87（21.8）无效 3/103（2.9）6/87（6.9）上腹胀 痊愈 68/111（61.3）47/101（46.5）显效 16/111（14.4）18/101（17.8）-2.16 有效 22/111（19.8）29/
18、101（28.7）无效 5/111（4.5）7/101（6.9）上腹痛 痊愈 67/81（82.7）50/69（72.5）显效 1/81（1.2）2/69（2.9）-1.40 0.163有效 6/81（7.4）10/69（14.5）无效 7/81（8.6）7/69（10.1）0.03124临床试验实例嗳气 痊愈 69/97（71.1）41/91（45.1）显效 5/97（5.2）9/91（9.9）-3.47 0.005 有效 16/97（16.5）29/91（31.9）无效 7/97（7.2）12/91（13.2）反酸 痊愈 63/69（91.3）39/44（88.6）显效 0/69（0.0）
19、0/44（0.0）-0.45 0.651有效 2/69（2.9）2/44（4.5）无效 4/69（5.8）3/44（6.8）烧心感 痊愈 57/68（83.8）41/49（83.7）显效 0/68（0.0）0/49（0.0）-0.06 0.949有效 4/68（5.9）2/49（4.1）无效 7/68（10.3）6/49（12.2）注：括号外数据为病例数，其中分母为服药例数；括号内数据为百分比；秩和检验25临床试验实例 按照全部症状积分综合评价疗效结果显示，按照全部症状积分综合评价疗效结果显示，无论试验组或者对照组，治疗后症状积分总和无论试验组或者对照组，治疗后症状积分总和较治疗前均有明显下降
20、，在较治疗前均有明显下降，在2 2周和周和4 4周时试验组周时试验组下降幅度（下降幅度（6.16.13.63.6，8.08.03.93.9）均明显大于）均明显大于对照组（对照组（4.84.82.72.7，=0.003=0.003；6.66.63.43.4，=0.005=0.005）。）。26临床试验实例3.胃排空疗效评价：胃排空疗效评价：207例（例（93.2%）患者在入选后进行）患者在入选后进行了胃排空检查，了胃排空检查，57例（例（27.5%，其中试验组，其中试验组31例，例，29.0%；对照组；对照组26例，例，26.0%）4残留率残留率50%，其，其中中14例（试验组例（试验组6例，例
21、，4.7%；对照组；对照组8例，例，8%）2残残留率留率50%。150例（例（72.5%，其中试验组，其中试验组77例，例，71.3%；对照组；对照组73例，例，73.7%，=0.695）患者在治疗）患者在治疗前存在胃排空障碍（前存在胃排空障碍（4胃内钡条残留率胃内钡条残留率50%），其中），其中133例（例（88.7%）患者进行了复查，试验组）患者进行了复查，试验组65例，对照例，对照组组58例。结果显示：胃排空障碍改善的比例在试验组明例。结果显示：胃排空障碍改善的比例在试验组明显高于对照组（显高于对照组（46.2%.25.9%，=0.020）。）。27临床试验实例表表3 试验组和对照组有胃
22、排空障碍者试验组和对照组有胃排空障碍者4残留率（残留率（%）比较）比较 试验组（试验组（=65）对照组（对照组（=58）t值值 p 值值治疗前治疗前 95.410.0 91.016.7 1.772 0.660治疗后治疗后 49.241.5 67.139.1 -2.446 0.016差值差值 46.242.2 24.039.1 3.013 0.003 p值值 0.000 0.00028临床试验实例 表表3显示有胃排空障碍患者的残留率比较显示有胃排空障碍患者的残留率比较情况，两组在治疗前残留率无明显差异，治疗情况，两组在治疗前残留率无明显差异，治疗后无论试验组或者对照组，残留率均明显下降，后无论试
23、验组或者对照组，残留率均明显下降，但试验组下降幅度高于对照组，差异有统计学但试验组下降幅度高于对照组，差异有统计学意义。意义。29临床试验实例4.安全性评价：安全性评价：生化检查显示男性患者，莫沙必利治生化检查显示男性患者，莫沙必利治疗后胆固醇及甘油三酯均有轻度升高，但均在疗后胆固醇及甘油三酯均有轻度升高，但均在正常值范围内，无临床意义。而对其他生化指正常值范围内，无临床意义。而对其他生化指标影响不明显。莫沙必利对女性患者包括胆固标影响不明显。莫沙必利对女性患者包括胆固醇及甘油三酯在内的指标均无明显影响。两种醇及甘油三酯在内的指标均无明显影响。两种药物对血尿常规、转氨酶均无明显影响。药物对血尿
24、常规、转氨酶均无明显影响。30临床试验实例 试验组和对照组不良反应主要为腹泻（试试验组和对照组不良反应主要为腹泻（试验组和对照组各验组和对照组各6例），其他少见的不良反应例），其他少见的不良反应包括便秘、头痛、眩晕、失眠、皮疹等。试验包括便秘、头痛、眩晕、失眠、皮疹等。试验组组1例女性例女性60岁患者，治疗岁患者，治疗7天后出现头痛症状，天后出现头痛症状，开始较轻，用药到开始较轻，用药到14天时症状加重（中等程天时症状加重（中等程度），患者自行改用其他药物，度），患者自行改用其他药物，1周后头痛消周后头痛消失，当时未测血压，停药后失，当时未测血压，停药后2周血压周血压20/12kPa，临床判断
25、头痛与莫沙必利治疗可能无关。两组临床判断头痛与莫沙必利治疗可能无关。两组总的不良反应发生率为总的不良反应发生率为11.7%（试验组（试验组9.6%；对照组对照组14.0%），两组患者不良反应程度均较），两组患者不良反应程度均较轻，在继续治疗过程中消失。轻，在继续治疗过程中消失。31临床试验实例讨讨 论论32临床试验实例 功能性消化不良为临床常见病，主要表功能性消化不良为临床常见病，主要表现为餐后上腹胀、早饱、恶心、呕吐、嗳气、现为餐后上腹胀、早饱、恶心、呕吐、嗳气、反酸等症状。目前临床上已使用的促胃动力药反酸等症状。目前临床上已使用的促胃动力药物包括胃复安、多潘立酮和西沙必利。枸橼酸物包括胃复
26、安、多潘立酮和西沙必利。枸橼酸莫沙必利是新开发的消化道促动力药物，实验莫沙必利是新开发的消化道促动力药物，实验动物研究结果显示，莫沙必利的药理作用具有动物研究结果显示，莫沙必利的药理作用具有以下三个特点：选择性以下三个特点：选择性5-5-羟色胺羟色胺5-HT45-HT4受体受体激动剂；作用部位在上消化道，刺激上消化激动剂；作用部位在上消化道，刺激上消化道运动；无多巴胺道运动；无多巴胺D2D2受体拮抗作用，具有更受体拮抗作用，具有更好的作用选择性。好的作用选择性。33临床试验实例 本项研究显示，无论治疗本项研究显示，无论治疗2周或周或4周后症状周后症状积分总和的下降幅度在枸橼酸莫沙必利组明显积分
27、总和的下降幅度在枸橼酸莫沙必利组明显高于对照组（高于对照组（0.05）。枸橼酸莫沙必利组）。枸橼酸莫沙必利组在治疗在治疗2周后对于改善早饱、上腹胀等消化不周后对于改善早饱、上腹胀等消化不良症状的总有效率分别为良症状的总有效率分别为84.5%和和90.1%，与，与对照组多潘立酮（分别为对照组多潘立酮（分别为75.9%、82.2%）相）相似，在统计学上差异无显著性。但在改善嗳气似，在统计学上差异无显著性。但在改善嗳气和烧心感上痊愈的比例明显高于多潘立酮组和烧心感上痊愈的比例明显高于多潘立酮组（0.05）。治疗）。治疗4周时莫沙必利组对于上腹周时莫沙必利组对于上腹胀和嗳气症状的治疗作用明显优于多潘立
28、酮组胀和嗳气症状的治疗作用明显优于多潘立酮组（0.05），其他症状两组治疗作用相似，），其他症状两组治疗作用相似，均得到不同程度的改善。均得到不同程度的改善。34临床试验实例 胃促动力药物通过增加胃排空改善功能性胃促动力药物通过增加胃排空改善功能性消化不良患者的症状，国内外类似的研究均肯定消化不良患者的症状，国内外类似的研究均肯定多潘立酮能明显改善胃排空作用。本研究采用胃多潘立酮能明显改善胃排空作用。本研究采用胃排空检查客观地比较两种药物的疗效，显示在改排空检查客观地比较两种药物的疗效，显示在改善胃排空障碍上，两种药物均明显改善患者的胃善胃排空障碍上，两种药物均明显改善患者的胃排空。对治疗前存
29、在胃排空障碍的患者，治疗排空。对治疗前存在胃排空障碍的患者，治疗4 4周后，无论胃排空恢复正常的比例（周后，无论胃排空恢复正常的比例（46.2%46.2%.25.9%.25.9%，=0.020=0.020）或者残留率下降幅度）或者残留率下降幅度（46.2%46.2%.24.0%.24.0%=0.003=0.003），莫沙必利治疗），莫沙必利治疗组均明显大于多潘立酮对照组，与近年来文献报组均明显大于多潘立酮对照组，与近年来文献报告结果相似。告结果相似。35临床试验实例 应用莫沙必利治疗，患者的耐受性良好，应用莫沙必利治疗，患者的耐受性良好，血尿常规及生化检查无异常改变。不良反应发血尿常规及生化检
30、查无异常改变。不良反应发生率在生率在10%范围内，主要包括腹泻、头痛、眩范围内，主要包括腹泻、头痛、眩晕、失眠等，程度均较轻，无需停药或特殊处晕、失眠等，程度均较轻，无需停药或特殊处理。理。36临床试验实例 应用促动力药物治疗功能性消化不良，本应用促动力药物治疗功能性消化不良，本组仍有部分患者疗效不佳，可考虑为：功能组仍有部分患者疗效不佳，可考虑为：功能性消化不良并不完全表现为动力障碍，部分患性消化不良并不完全表现为动力障碍，部分患者为溃疡型，临床上常有不同的主要症状，促者为溃疡型，临床上常有不同的主要症状，促动力药物的疗效也就不同，我们在进行治疗前动力药物的疗效也就不同，我们在进行治疗前胃排
31、空检查结果也证实了这一点；合并幽门胃排空检查结果也证实了这一点；合并幽门螺杆菌（螺杆菌（HpHp）感染。目前）感染。目前HpHp感染与功能性消化感染与功能性消化不良关系尚不完全确立，本组部分治疗效果不不良关系尚不完全确立，本组部分治疗效果不佳的患者在试验结束后应用抗佳的患者在试验结束后应用抗HpHp（HpHp检查阳性检查阳性者）治疗确实有效。者）治疗确实有效。37临床试验实例问题 1.根据我国药品临床试验管理规定根据我国药品临床试验管理规定,本研究属于几期临本研究属于几期临床试验床试验?为什么为什么?2.2.本课题研究者为什么采用本课题研究者为什么采用6 6所医院联合进行所医院联合进行?其组织
32、实其组织实施中应当注意哪些问题施中应当注意哪些问题?3.3.研究对象是否有严格的入选标准和排除标准研究对象是否有严格的入选标准和排除标准?4.4.研究对象是否真正做到了随机分组研究对象是否真正做到了随机分组?对照组的性质是对照组的性质是什么什么?试验是否真正做到了双盲试验是否真正做到了双盲?5.5.研究过程中研究者是如何如何质量控制的研究过程中研究者是如何如何质量控制的?6.6.作者如何确定疗效评价指标作者如何确定疗效评价指标?为什么为什么?7.7.研究者如何选择统计方法并对统计结果进行专业解释研究者如何选择统计方法并对统计结果进行专业解释?8.8.研究者是否报告了全部对象的研究结局研究者是否报告了全部对象的研究结局?38临床试验实例
