1、消化道肿瘤化疗常见消化道肿瘤chemotherapy1概 况消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的50%以上 除手术以外,化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段 之一 化疗仅起中等作用(结直肠癌,胃癌)或起很小作用 (肝癌,胰腺癌)常见消化道肿瘤chemotherapy2消化道肿瘤化疗 恶性肿瘤化疗的细胞动力学 抗肿瘤药物分类 消化道肿瘤的化疗方式 化疗的实施 实体瘤的疗效标准 化疗毒性作用及处理 化疗的禁忌症 化疗方案简介常见消化道肿瘤chemotherapy3恶性肿瘤细胞增殖动力学死亡暂不分裂的细胞(肿瘤复发根源)增殖周期中细胞(使肿瘤增大)无增殖能力细胞常见消化道肿瘤chemotherapy4
2、抗肿瘤药物的分类 传统分类法 从细胞动力学角度分类常见消化道肿瘤chemotherapy5传统分类法传统分类法烷化剂:-马利兰 甲基化剂 -丙卡巴肼、达卡巴嗪 酰化剂-乙亚胺、丙亚胺 抗代谢药物:为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖.常见消化道肿瘤chemotherapy6传统分类法传统分类法抗生素类:放线菌素类-放线菌素D、C 光神霉素类-普卡霉素、色霉素A3 蒽环类抗生素-阿霉素、柔红霉素、吡柔比星 丝裂霉素类-丝裂霉素 博莱霉素类-博莱霉素、平阳霉素 其它-链脲菌素，链黑霉素常见消化道肿瘤chemotherapy7传统分类法 植物类：可抑制RNA合成，与细胞微管
3、蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡.长春碱类-长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺 三尖杉脂碱类-三尖杉碱、高三尖杉脂碱 喜树碱类-喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康 紫杉醇类-紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素类-鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木内脂类-雅胆子素 多糖类-芸芝多糖、香菇多糖 其它-美登素、榄香烯乳、康莱特 常见消化道肿瘤chemotherapy8传统分类法 激素类：雌激素-已烯雌酚、炔雌醇 孕激素-甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雌激素-他莫昔酚、羟三苯氧胺 肾上腺皮质激素 其它:铂类化合物-顺铂、卡铂及草酸铂 去甲斑螯素 常见消化道肿瘤c
4、hemotherapy9从细胞动力学角度分类 细胞周期非特异性药物(CCNSA)细胞周期特异性药物(CCSA)常见消化道肿瘤chemotherapy10细胞周期非特异性药物 能杀死各时相的细胞,包括G0期 烷化剂、抗癌抗生素和激素类 也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响 作用特点是呈剂量依赖性 大剂量间隙给药 常见消化道肿瘤chemotherapy11细胞周期特异性药物 杀伤处于增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感 在增殖期细胞中，S期和M期细胞对其更为敏感 包括抗代谢药（S期）和植物碱类药（M期）作用特点是呈给药时机依赖性 小剂量持续给药 常见消化道肿瘤chemotherapy12 化
5、疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级动力学的原理,即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞常见消化道肿瘤chemotherapy13消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式 全身化疗晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息性化疗 辅助化疗:指在采取有效的局部治疗(手术或放疗)后,主要针对可能的微小转移，防止复发转移所进行的化疗;通常在手术后4周开始 新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段者，在术前或放疗前先期使用化疗 常见消化道肿瘤chemotherapy14消化道肿瘤化疗方式 局部化疗 腔内化疗 动脉内安置植入式皮下给药装置/导管介入的区域性灌注化疗 经肝门静脉植管化疗 肝动脉化疗(TAI)及肝
6、动脉栓塞(TAE)瘤体内注射化疗常见消化道肿瘤chemotherapy15化疗的实施 单剂化疗小剂量持续给药:细胞周期特异性药物作用特点呈给药时机依赖性;杀伤肿瘤细胞的效果也与剂量呈正比,但达到一定剂量往往不再提高疗效.此种治疗方式的疗效较低,很少见到完全缓解,易产生耐药性,已被联合化疗所替代.注意点:有效常见消化道肿瘤chemotherapy16化疗的实施联合化疗 是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用,旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用,减少或延缓耐药性的出现,分散毒性出现的时间及靶器官,而使毒性不增加或减低.常见消化道肿瘤chemotherapy17联合化疗-原理 药物作用的相
7、加或互补 同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶,而阻断生物合成的多种不同的部位,称序贯阻断 用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物合成,称同时阻断.多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性,而另外的药物破坏大分子的结构,称互补抑制.如:阿糖胞苷-大分子酶的活性 烷化剂-大分子的结构 第一种药物进入机体后,可使细胞摄入第二种药物的量增加.如长春新碱可使甲氨碟呤进入细胞的量增加常见消化道肿瘤chemotherapy18联合化疗-原理 减低毒性作用 是提高化疗疗效重要的关键问题之一.途径:几种药物毒性作用的靶器官不同.即使几种药物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的时间不同,而不
8、增加靶器官的毒性作用的强度.毒性作用的相互消除或减弱.四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除 巯基化合物可降低烷化物的毒性 常见消化道肿瘤chemotherapy19联合化疗-原理 细胞动力学与联合用药 肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项密切相关.细胞周期特异性药物的时相特异性各异;细胞周期性非特异性药物在杀伤所有时相的瘤细胞的同时,其中一些药物又对某一时相的细胞具有更强的敏感性.联合用药-具杀伤作用的细胞周期的时相和强度 常见消化道肿瘤chemotherapy20联合化疗联合化疗-原理原理 肿瘤细胞的异质性与联合用药 异质性:即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成,各个不同细胞亚
9、群的药物敏感性不同.-“天然抗药性”单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群,联合化疗可增加敏感的细胞亚群数.常见消化道肿瘤chemotherapy21联合化疗-原则 选用的药物,一般须在单一用药时有效.只在已知有增效作用的 情况下,方可选用单用时无效或低效的药物 各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异 各种药物之间有可能互相增效 毒性的靶器官不同,或虽作用于同一靶器官,但作用的时间不同 各种药物之间无交叉抗药性 常见消化道肿瘤chemotherapy22联合化疗-序贯给药 二种或多种不同药物有时并不是同时给药,而是间隔一定的时间,序贯或交替投给.先以细胞周期非特异性药物大量杀灭
10、特异时相的瘤细胞,显著减少瘤细胞的总数,使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性药物.序贯给药可明显提高疗效 常见消化道肿瘤chemotherapy23疗效评定 肿瘤客观有效率:WHO vs RECIST 生活质量(Quality of life,QOL)评估:PS评级,QOL综合评级及治疗相关症状的缓解 有效缓解期(Progression free survival,PFS):判定有效者(PR或CR)之日至病灶进展的时间 疾病进展时间(Time to progression,TTP):从患者开始治疗日至病灶出现进展的时间 生存期(Overall survival,OS):从患者入组治疗日至死
11、亡或失访时间 常见消化道肿瘤chemotherapy24实体瘤的疗效标准:WHO vs RECIST疗效 WHO RECISTCR 肿瘤完全消失,4周以上 同左PR 面积总和缩小50%以上,4周以上 长径和缩小30%以上,4周以上SD 缩小PR以下,增大PD以下 同左PD 面积总和增大25%以上,新发病灶 长径和增大20%以上,新发病灶 CR,PR,SD均不得出现新发病灶 以CR+PR判为有效 RECIST:Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(NCI,2000)常见消化道肿瘤chemotherapy25患者体力状况(Performance
12、status,PS)评分标准 Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)100 正常,无症状及体症 0 正常活动101 90 能进行正常活动,有轻微症状及体症 1 有症状,但几乎完全可自由活动102 80 勉强可进行正常活动,有一些症状或体症103 70 生活可自理,但不能维持正常生活或工作 2 有时卧床,但白天卧床时间不超过104 60 有时需人扶助,但大多数时间可自理 50%105 50 常需人照料或药物治疗 3 需要卧床,卧床时间白天超过50%106 40 生活不能自理,需特别照顾与治疗107 30 生活严重不能自理 4 卧床不起108 20 病重,需住院积极支
13、持治疗109 10 病重,临近死亡 110 0 死亡 5 死亡常见消化道肿瘤chemotherapy26化疗毒性作用及处理常见消化道肿瘤chemotherapy27抗癌药物的不良反应分类即刻反应 早期反应 中期反应 后期反应过敏性休克 恶心,呕吐 骨髓抑制 皮肤色素沉着心律不齐 发热 口炎 重要脏器损伤注射部位疼痛 过敏反应 腹泻 重要系统损伤 流感样综合症 脱发 生殖系统毒性 膀胱炎 周围神经炎 内分泌改变 致畸胎作用 反射消失 肠麻痹 免疫抑制 常见消化道肿瘤chemotherapy28急性急性,亚急性亚急性,慢性毒性慢性毒性 急性毒性:用药后12周内的毒副作用 亚急性毒性:2周3月的毒副
14、作用 慢性毒性:3月的毒副作用 新药研究时须行本项分类的实验 WHO:3月常见消化道肿瘤chemotherapy29毒性反应分级-Karnofsky 分级 内容 (+)轻度反应,不需要治疗 (+)中度反应,需要治疗 (+)严重反应,威胁生命,但可恢复 (+)严重反应,直接致死或促进死亡 WHO分级:0IV级常见消化道肿瘤chemotherapy30消化道毒性 恶心,呕吐:是化疗最常见的不良反应之一,呕吐是患者最恐惧的毒性,其次是恶心.分类 急性呕吐:应用抗癌药物后24小时发生的呕吐,多在细胞毒药 物用后12小时内出现-最常见 迟发性呕吐:24小时发生,有时可持续数日 预期性呕吐:应用抗癌药之前
15、发生的呕吐 全身用药局部用药;动脉静脉肌注腹腔胸腔外用 常见消化道肿瘤chemotherapy31消化道毒性 治疗策略 传统抗呕吐药(非5-羟色胺受体拮抗剂):胃复安,多潘立酮,激素,镇静药 5-羟色胺受体拮抗剂:恩胆西酮(8mg),格拉司琼(3mg)用法:化疗前1020 min 迟发性呕吐:5-羟色胺受体拮抗剂(有效率5次或血性腹泻时-停止化疗 应用止泻剂:易梦停等 抗感染 补足营养,维持水,电解质平衡常见消化道肿瘤chemotherapy33造血系统毒性-WBC下降常用抗癌药所致WBC减少及恢复状况药物 WBC达最低值时间(天)恢复至正常时间(天)5-FU 714 710泰素帝 714 7
16、10紫杉醇 1014 710DDP 1014 1014CBP 1014 1014VP-16 1014 1014CPT-11 1014 710ADM 1014 710MMC 2128 714 常见消化道肿瘤chemotherapy34造血系统毒性-WBC下降 治疗策略 G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的应用常见消化道肿瘤chemotherapy35G-CSF/GM-CSF的靶细胞及其主要作用 前驱细胞的作用 G-CSF可缩短多能干细胞的休止期(G0期),诱导其进入细胞周期,促进造血干细胞向中性粒细胞分化,增殖,成熟的所有过程.GM-CSF是以较未成熟
17、的前驱细胞为靶细胞的造血因子,较之G-CSF更具广泛的生物学作用,但对中性粒细胞系的作用,仍以G-CSF特异而且迅速.成熟中性粒细胞的作用 G-CSF作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命,促进其活性酶产生能力 GM-CSF作用与G-CSF相仿 动员作用 G-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环.GM-CSF也可增加中性粒细胞数,但与G-CSF相比,其动员作用不显著常见消化道肿瘤chemotherapy36G-CSF/GM-CSF的用法 一般而言,在化疗结束后2472小时开始给予,持续到中性粒细胞超过10 x109/L.剂量:510g/kg/d.G-CSF:吉粒芬,
18、惠尔血 75 g/支 GM-CSF:吉赛欣,特尔粒 75 g/支,150 g/支 停药后至少48小时才可进行下一疗程的化疗 不宜与化疗及放疗同时进行 主要副作用是骨痛,其它如发热,头痛,肌肉酸痛,多能耐受 常见消化道肿瘤chemotherapy37造血系统毒性 贫血:输血及促红细胞生成素(EPO)BPC下降:导致WBC下降的药大多同时引起BPC下降,一般下降程度较WBC下降轻(健择除外),很少成为剂量限制性毒性.BPC减少为剂量限制性毒性的药物:卡铂,健择等.MMC反复应用时常可导致慢性BPC减少症.预防策略:输注BPC及应用造血生长因子 常见消化道肿瘤chemotherapy38心脏毒性 具
19、心脏毒性的抗癌药物很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见 最大累积剂量:阿霉素 550 mg/m2 表阿霉素 1000 mg/m2 非蒽环类抗癌的心脏毒性发生率低,后果轻 包括:CTX,MMC,氟尿嘧啶,紫杉醇 常见消化道肿瘤chemotherapy39肝脏毒性 肝脏损害的形式:肝细胞损伤坏死-抗代谢药物为常见(MTX,巯基嘌呤)肝纤维化病-长期接受化疗者多见(小剂量MTX)静脉闭塞-Ara-C,CBP,6-MP,AZP 相关药物:MTX,6-MP,AZP,5-FU,亚硝脲类,阿霉素,MMC,紫杉醇,泰素帝,DDP,CBP 常见消化道肿瘤chemotherapy40肾脏毒性 相关药物:DDP,MTX
20、,MMC,CTX,亚硝脲类及VCR DDP肾毒性的预防对策 HD DDP:50mg 应水化.DDP应用前后6小时,尿量150200ml/h 常见消化道肿瘤chemotherapy41神经系统毒性 常见药物:异环磷酰胺,卡铂,DDP,草酸铂,MTX,紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷,VCR,氟尿嘧啶等.草酸铂主要引起外周感觉神经病变-肢端感觉减退/感觉异常,伴或不伴有痉挛,常为寒冷所触发,发生率达85%95%.停药后缓解.常见消化道肿瘤chemotherapy42化疗的禁忌症 全身营养状态差，有恶液质或生存时间估计少于2个月的患者 外周血白细胞低于4000/mm3，血小板低于10万/mm3，或既望的多疗
21、程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者 有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者 严重肝肾功能障碍者常见消化道肿瘤chemotherapy43胃癌化疗方案 常见消化道肿瘤chemotherapy44AGC全身化疗方案构成 -Fu为化疗主体老药新用（LV/5F-u,5-Fu CIV),衍化新药(CAPE,S-1)-FuPts(铂类)是AGC联合化疗的基础 含蒽环类三联方案常见消化道肿瘤chemotherapy45-Fu治疗四十年演进-Fu主导AGC治疗四十年年代5Fu应用5Fu I.V.Drip5Fu b.LV/5Fu CIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%4
22、0%50%衍化新药FT-207UFT,5-DFURS-1,CAPE口服新药联合化疗FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuous intravenous infusion)常见消化道肿瘤chemotherapy465-Fu类是AGC化疗主药统计自统计自 ASCO 20002002ESMO2001IGCC200112含5-Fu类占76%LV/5-Fu I.V.或CIV占81%I.V.占1%常见消化道肿瘤chemotherapy475-Fu应用新进展之一-LV生化调节增效 外源输入LV使5-Fu抑制TS增强LV(CF,FA)5,10-CH FH5-Fu FdUMP24TS
23、(胸苷合成酶)dUMP dTMP DNA Cell+常见消化道肿瘤chemotherapy485-Fu应用新进展之一-LV生化调节增效 LV/5-Fu合理给药方法 LV I.V.2h达峰值，维持2h 5-Fu I.V.后510min即达峰值，至60120min下降 合理用法:LV先入,5-Fu后入 LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)标准方法(Mayo Clinic)LV 20mg/m2 b.5-Fu 425 mg/m2 b.LV 200mg/m2 I.V.2h,5-Fu 370 mg/m2 b.常见消化道肿瘤chemotherapy495-FU治疗新进展之二-CIV CIV增强5
24、-FU细胞毒性作用 5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅1020min,I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FU CIV持续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强,5-FU日剂量提高23倍（6001000mg/m2 CIV24h;-Fu I.V.370425mg/(m2.d),而每小时最大血浓度CIVI.V.,不良反应CIV轻 5-FU CIV常用剂量：6001500mg/m2 CIV 24h x 2d,q2w 300800mg/m2 CIV 24h x 5d,q3w RR%:47%67%常见消化道肿瘤chemotherapy50-F
25、u治疗新进展之二-CIV2170例5-Fu CIV vs bolus不良反应（WHO III-IV)不良反应分类CIV vs bolus(%)CIV+LV vs bolus+LV(%)血液学3%26%2%13%非血液学11%11%26%27%手-足综合症 33%11%8%1%CIV vs bolus:血液学CIV少，非血液学相同，H-SF CIV多，CIVLV不良反应未加重常见消化道肿瘤chemotherapy51-Fu治疗新进展之三-口服氟化嘧啶新药口服化疗药的优点:方便患者,可免除I.V.或CIV深静脉置管,携带输注泵带来的不便 安全性好,出现不良反应可随时调整剂量或停药 不需住院可在家治
26、疗,减少患者间互相干扰与影响常见消化道肿瘤chemotherapy52卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达)CAPE的抗肿瘤作用机制CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU羟酸酯酶小肠胞苷脱氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶 胃肠道肿瘤/正常组织 6:1其疗效高于5-Fu及 UFT约518倍对5-Fu已耐药者CAPE仍可有效瘤5-DFCR:脱氧氟胞苷5-DFUR:脱氧氟尿苷胸苷磷酸化酶常见消化道肿瘤chemotherapy53卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达)CAPE的标准用法 推荐间隙给药:CAPE PO 2500mg/m2.d
27、,分两次,连服2周,至少用两个周期(6周)CAPE+LV PO未见增效,不良反应多常见消化道肿瘤chemotherapy54CAPE vs 5-FU/LV IIIIV度不良反应不良反应 CAPE(n=596)5-FU/LV(n=593)III度(%)IV度(%)合计(%)III度(%)IV度(%)合计(%)腹泻 11.6 1.5 13.3 10.3 1.9 12.2H-FS 17.1 -17.1 1.0 -1.0中性粒细胞减少 0.6 1.7 2.3 9.3 13.5 22.8胆红素升高 18.3 4.5 22.8 3.4 2.5 5.9贫血 1.8 0.2 2.0 1.4 0.3 1.7合计
28、 38.1 3.0 41.1 34.01 5.1 39.2 常见消化道肿瘤chemotherapy55S-1(TS-1)S-1的发展历史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 :0.4 :1 (1957)(1967)(1979)(1996)CDHP:gimeracial Oxo:oteracil乳清酸甲 常见消化道肿瘤chemotherapy56S-1(TS-1)S-1的作用机制 FT5-FUF-丙氨酸丙氨酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸CDHP二氢嘧啶脱氢酸二氢嘧啶脱氢酸肝内肝内乳清酸甲乳清酸甲胃肠毒性胃肠毒性P-450(肝
29、内)尿尿常见消化道肿瘤chemotherapy57S-1(TS-1)S-1的用法的用法 相当于分子量比:FT1:CDHP 0.4:Oxo 1,口服剂量以FT-207每胶囊含量计，CDHP及Oxo量不计在内.推荐用量:体表面积1.25m2:40mg/次 1.50m2 60 mg/次 最大量:60 mg/次 常用80150 mg/d,bid x 28d,休14d S-1的不良反应的不良反应 S-1与UFT共同点是抗癌药均含FT-207,分别用uracil和CDHP抑制5-FU分解代谢,不同点是S-1含有胃肠黏膜保护剂Oxo,所以S-1不良反应轻 常见消化道肿瘤chemotherapy585-Fu+
30、Pts(铂类)联合化疗 CDDPCDDP在在AGCAGC治疗中的地位与作用治疗中的地位与作用 基础理论基础理论 Pts类主要有:CDDP,CBP及第三代铂类新药OXA,其共同点是均含有Pt原子,与DNA结合,类似烷化剂起到烷化作用,Pt的复合物与DNA形成链间与链内交联,破坏DNA的结构与功能,使其不能复制与转录.分类中有列为金属化合物,更多以其作用原理,列入烷化剂,属于细胞周期非特异性药物.临床应用 在AGC联合化疗中含Pts方案占71%,仅次于5-Fu.含CDDP占主导地位,而CBP由于单药疗效差,血液学毒性大,几乎没有地位,DCT 在I.V.10min后出现呼吸困难,底血压,血管神经性
31、水肿,荨麻疹.发生率39%(重度2%),应用预防用药 后DCT 心脏毒性-PCT30%DCT 液体储留-DCT常见 血液毒性:DCTPCT 34级者WBC下降-20%60%,ANC下降5085%于用药后810日出现,第1521日恢复 BPC下降-2%5%贫血-8%14%常见消化道肿瘤chemotherapy71喜树碱类(CPTs)治疗AGC CPTs抗癌作用机制:细胞内存在一种DNA拓扑异构酶,其生理功能主要参与DNA的双链解旋,切开,复制与链接修复过程.此酶分为TOPO I与II 喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPO I药物,CPTs与TOPO I-DNA形成稳定的复合物CPTs-TOPO
32、 I-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引起细胞死亡 CPTs的抑制剂有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广常见消化道肿瘤chemotherapy72喜树碱类(CPTs)治疗AGC Iri治疗AGC 1974年:喜树碱治疗胃癌 RR 40%国内 1977年:10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌 RR 46.9%国内 1987年:国外研制人工合成产物-伊立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)用于临床 1997年:半合成药拓扑特肯(topotecan,TPT)对胃癌无效 2002年:Rubitecan治疗胃癌 RR仅 1
33、5%常见消化道肿瘤chemotherapy73Iri单药治疗AGC Iri(开普拓)单药治疗AGC:RR 14%23%联合用药:Iri+CDDP 192 18%60%Iri+5-Fu 105 22%36%Iri+S-1 33 53%56%Iri+MMC 35 20%65%Iri+PCT 14 29%Iri+DCT 42 31%Iri+LF+CDDP 16 63%方案方案 例数例数 RR%Iri用量80200mg/m2.q13w常见消化道肿瘤chemotherapy74Iri不良反应,NCI 34级项目 单药 联合%乏力 10 6.2 恶心呕吐 10 10 迟发性腹泻 22 1323 急性胆碱能
34、综合症 9 1.4 ANC下降 1431 4554 药物相关性死亡 1 0 不良反应与Iri用量相关,联合方案中Iri多用中等剂量常见消化道肿瘤chemotherapy75结直肠化疗方案及其最新进展常见消化道肿瘤chemotherapy76大肠癌的治疗进展（TTP 和OS）最佳支持最佳支持开普托开普托5FU/LV希罗达希罗达持续滴注持续滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+AvastinMon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25Meta-analysis JCO
35、1998Van Custem/Hoff JCO 2000Saltz NEJM 2000Doulliard Lancet 2000Goldberg ASCO 2002/2003Tournegand ASCO 2002Hurwitz ASCO 2003FOLFOX+C225Cunningham studyCunningham studyTTP(months)OS (months)Meta-analysis25 month常见消化道肿瘤chemotherapy77常用结直肠癌化疗方案Mayo clinic方案方案:5-FU 425mg/(m2.d),bolus x5d +CF 20 mg/(m2.d
36、)x 5d Machover:5-FU 370400mg/(m2.d)x 5d +CF 200 mg/(m2.d)x 5d AIO:5-FU 2.63g/m2,CIV +CF 500mg/m2 De Gramont:5-FU 400mg/m2,bolus+600mg/m2,CIV 22h +CF 200mg/(m2.d),I.V.2h.d124w一疗程一疗程4w一疗程一疗程1w一疗程一疗程2w一疗程一疗程主要毒性作用是腹泻和中性粒细胞减少,血液毒性则是接受5-FU推注的主要不良反应,并不见于持续滴注方案中;而腹泻和黏膜炎出现在多数方案中常见消化道肿瘤chemotherapy78结直肠癌化疗新药
37、 依立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)草酸铂 卡培他滨 常见消化道肿瘤chemotherapy79依立替康(CPT-11)1996年美国FDA批准CPT-11用于经5-FU为基础的化疗后复发或进展的结肠癌-从而确立了CPT-11用于结肠癌的二线化疗的价值 无论是用于一线治疗,还是在5-FU治疗失败后用于二线治疗,CPT-11都显示了对于转移性结直肠癌卓越的抗肿瘤活性 2000年,CPT-11是美国FDA继5-FU之后第一个批准用于转移性结直肠癌的一线新药 在美国,CPT-11是60%的转移性结直肠癌的一线用药常见消化道肿瘤chemotherapy80含依立替康(CPT-11)
38、的方案与剂量 CPT-11与5-FU/CF联合(FOLFIRI)CPT-11:180 mg/m2,d1 CF:200 mg/m2,d12 5-FU:400 mg/m2,bolus;600mg/m2,I.V.22h,d12 单药 CPT-11:350 mg/m2,3周一次 单药:100125 mg/m2.w x 4周,6周重复 联合用药:同一线一线用药一线用药二线用药二线用药常见消化道肿瘤chemotherapy81伊立替康/5-FU/FA 一线治疗p0.05 20.1 16.9 8.5*6.454*315-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA(AIO)EORTC-ASCO 2003 p0.0
39、5 14.8*12.8 12.0 7.0*4.3 4.239*21185-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA(Mayo)开普托开普托Saltz NEJM 2000p0.05 17.4*14.1 6.7*4.441*235-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA (AIO)Douillard Lancet 2000P中位生存中位生存月月TTP/PFS月月RR%方案方案常见消化道肿瘤chemotherapy82FOLFIRI方案 CPTLV5-FU推注5-FU静滴用药周期FOLFIRI(FOLFIRI 1)CPT 180mg/m2第1天LV200mg/m2第1天5-F U 400mg/m2第1
40、天5-FU 2.4-3.0 g/m2静滴46小时 第1天2周一个疗程FOLFIRI 2#CPT 180mg/m2第1天LV400mg/m2第1天 5-FU 2.0 g/m2 静滴46小时第1天2周一个疗程FOLFIRI 3CPT 100mg/m2第1,3天LV400mg/m2第1天 5-FU 2.0 g/m2 静滴46小时第1天2周一个疗程Douillard/AIOCPT 80mg/m2第1，8，15，22，29，36天LV500mg/m2第1,8,15,22,29,36天 5-FU 2.3 g/m2 静滴24小时第1,8,15,22,29,36天7周一个疗程常见消化道肿瘤chemothera
41、py83含草酸铂的方案 OXA+CF/5-FU(FOLFOX 16)OXA剂量:85 mg/m2 130 mg/m2 FOLFOX 13:5-FU 静滴为主 FOLFOX 46:5-FU 先静推,后静滴 CF:200500 mg常见消化道肿瘤chemotherapy84 分析了七个分析了七个III期临床试验期临床试验 5-FU/LV +CPT-11？Oxaliplatin？J Clin Oncol 22:1209-1214 2004结论：结论：5-FU/LV+CPT-11=5-FU/LV+Oxaliplatin谁更有优势，谁更有优势，伊立替康伊立替康还是草酸铂？还是草酸铂？常见消化道肿瘤che
42、motherapy85一线一线FOLFOX 方案方案,二线二线FOLFIRI方案或单用方案或单用依立替康依立替康晚期结、直肠癌化疗二线用药晚期结、直肠癌化疗二线用药 一线一线FOLFIRI方案方案,二线二线 FOLFOX方案方案一线用推注一线用推注5-FU方案方案,二线可用依立替康二线可用依立替康+滴注滴注5-FU方案方案.常见消化道肿瘤chemotherapy86卡培他滨 对5-FU敏感和耐药均具活性 单药推荐剂量 2500 mg/m2,x 14d,休7d,为一疗程 主要副反应 手-足综合症,腹泻,黏膜炎,偶发骨髓抑制常见消化道肿瘤chemotherapy87希罗达治疗转移性大肠癌希罗达治疗
43、转移性大肠癌 III 期临床期临床一线治疗一线治疗希罗达希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)Van Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004Twelves C.Eur J Cancer 2002;38(Suppl.2):S15S20常见消化道肿瘤chemotherapy88希罗达希罗达:5-FU/LVVan Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004 05101520254.64.71.00.80.60.40.20.0概率概率希罗达希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)时间（月）时间（月）疾病进展时间疾病进展时间常见消化道
44、肿瘤chemotherapy8912.8 12.9希罗达希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)Van Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004 051015202530354045时间（月）时间（月）1.00.80.60.40.20.0概率概率希罗达希罗达:5-FU/LV相同的总体生存率相同的总体生存率希罗达希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)常见消化道肿瘤chemotherapy90胰腺癌的化疗常见消化道肿瘤chemotherapy91单药治疗 对化疗敏感性低,多数药物有效率10%相对较为有效:5-FU,MMC,E-ADM,STZ及GEM (健
45、择)GEM:阿糖胞苷类似物,属抗代谢类抗癌药.主要作用于DNA合成期及晚G1期,并可阻止细胞从G1期进入S期.GEM毒性反应轻,具有中度抗胰腺癌的作用.已经取代5-FU成为一线治疗标准抗胰腺癌药物 推荐用法:1000 mg/m2,x 7周,休1周;以后 x 3周,休1周 常见消化道肿瘤chemotherapy92联 合 化 疗 早先联合化疗是以5-FU为主 FAM方案:5-FU 300 mg/m2 I.V.d3,5,10,12 MMC 46 mg/m2.bolus,d1,8 ADM 3040 mg/m2,I.V.d1 SMF方案:STZ 1.0 g/m2,bolus,d1,8,29,36 MM
46、C 10 mg/m2,bouls,d1 5-FU 600 mg/m2,bolus,d1,8,29,36 37%10%3周43%10%8周常见消化道肿瘤chemotherapy93联 合 化 疗 现多以GEM为基础,GEM+5-FU最常用 GEM:1000 mg/m2,d1 5-FU:400 mg/m2,d13 CF:100 mg/m2,d13 GEM+TAX,GEM+OXA(GEMOX),GEM+卡培他滨 均有较高的有效率 CR:2/42 PR:11/42 RR:31%Br J Cancer 2003.Correale et al 2周常见消化道肿瘤chemotherapy94谢 谢！常见消化道肿瘤chemotherapy95
