1、乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展主要内容1.感染肝移植患者的抗病毒治疗概述及复发危险因素2.感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐3.感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展 乙肝相关肝移植抗病毒治疗发展历史 ,.B .2004;10(8):96874.费用2：高 低无预防措施核苷类似物(LAM)低剂量 HBIG大剂量HBIG，IV1987-1991 1992-1996 1997-20025年存活率69%5年存活率76%5年存活率53%5年存活率88%1强效核苷类似物(ETV/TDF)20051.J,.B B.J.2013;108:942948.2.A.,B.2014单用抗病毒药物预防的数据汇
2、总1.B,.2013;17(3):451-473.2.,.B .J.2010;16(20):2468-2475.3.说明书n治疗时 阳性治疗时阳性移植前治疗时间移植时 阳性移植患者，n复发患者，n（%）随访时间（月）复发导致的死亡，n ,1996,200017842（1.2-5.6）0125（50%）32（16-51）2 ,20013111181.6（0.03-20.4）6317（22.6%）16（6-47）0 ,20017726242.1（0.03-20.9）64717（36.1%）38（2.7-48.5）1 ,200651510515121（41.1%）29.8（6.5-60）3 ,200
3、588 30（16.6-59.9）2.9（0-9）782（25%）11.5（4.4-26）0 ,20072323（）5（）233（13%）9（）0 ,2011805（0-44）47经治患者（、）598018（22.5%）26（5-40）0由于同时存在免疫抑制用于移植后患者的抗病毒治疗，52w 变异型发生率(36-64)3需常规监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量2不同治疗策略下乙肝复发机制探讨 B,.2013;17(3):451-473.大剂量核苷（酸）类似物抗病毒治疗核苷（酸）类似物()+早期复发与剂量不足有关，多发生于移植前病毒复制水平高的患者；后期复发主要与变异有关依从性好的患者，复发主
4、要与变异有关复发主要与变异有关；术后复发的主要影响因素是术前载量(如 104105)乙肝复发独立危险因素分析韩国一项单中心研究，纳入1996年-2010年共553例符合标准的患者，平均随访51个月。2007年前单用大剂量，之后联合63例复发（11.4%），乙肝复发的中位时间是肝移植后22个月，乙肝复发患者10年生存率54.2%,未复发患者10年生存率为95.1%S,.B .2013;27(5)597-604.复发（复发（%）单因素分析单因素分析多因素分析多因素分析95p值95p值术前 105 105 36/176(20.5)8/159(5.0)4.4362.066-9.5260.0003.05
5、71.355-6.8980.007预防性治疗单药联合55/346(15.9)8/207(3.9)6.7142.843-15.8510.0004.8421.785-13.1310.002移植前是否40/287(14.0)23/266(8.6)1.8111.057-3.1030.0312.6871.341-5.3840.005多变量分析证实，术前 105、单用、是乙肝复发的独立危险因素主要内容1.感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素2.感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐3.感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展 慢乙肝临床实践指南的发展1.J .2000;15(8):825-41;2.&
6、.2001;34:1225-41;3.,.2005;25:472-89;4.J.2003;393-25;5.&.2004;39:857-61;6.慢性乙型肝炎防治指南 ,2005,10(4)：348357.7.,.2005;25:472-89;8.&.2007;45:507-39;9.,.2008;2(3):263-83.10.:B.J.50(2009),227-242.11.,.2008.:10.1016.2008.08.021.12.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16.13.，;2012.5.17.14.J 2012;.指南1指南32003
7、425指南78指南911中国指南1210指南13 2008200220012000200420052006200719981991200920102012中国指南614指南2015治疗期间 不可测比率（+）患者（-）患者第1,2,3年第1,2,3年第1,2,3,4,5年第1,2,3年第1,3年第1,2,3年第1,2,3,4,5年第1,2,3年第1,2,3年第1,3年，.,2012,6:531561非头对头比较治疗期间基因型耐药发生率LAMETVLdTADVTDF第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年100 维持1年B1强效类药物或B12012指
8、南肝移植后乙肝复发的预防和治疗 可测的待肝移植患者均需要使用（s）治疗()。肝移植后，低剂量（400-800肌注/天*7天，后400-800月）可有效预防复发（），或单药治疗的方案也可考虑（）肝移植后（至少大于12个月）可改为（），低风险患者可改为单药治疗（）低风险患者：移植前不可测，或拉米夫定治疗+乙肝疫苗使用后有持续有效浓度，.B:a 2012，,2012,6:5315612012 指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗l 对于阳性的相关终末期肝病或患者，行肝移植治疗前，建议用强效、高耐药屏障的药物治疗，使其移植前尽可能使 达到最低水平(A1)l 拉米夫定和/或阿德福韦联合可将移植肝感染风险降低
9、至10%以下l 最近数据显示，单用预防复发安全有效l 对肝移植患者来说，由于钙调神经磷酸酶抑制剂联合应用，肾毒性必须考虑，肾功能必须密切监测（C1）:B 2009指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗l 移植前 低载量或不可测的患者，若无复发的高风险因素，可停用，采用抗病毒药物（单药或联合）长期预防性治疗（2B）l 复发患者需终生抗病毒治疗。低基因屏障的药物联合治疗的疗效优于单药治疗。复发低风险的患者可停用（1B）S.F.1 J.2，B:2009，,20092010中国指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗l 可测，则在肝移植前1-3月口服治疗；术中无肝期应用；术后长期使用小剂量（）l 第1周每日800，
10、以后每周800至每月800应用，并根据水平调整用量和间隔l 低复发风险患者，可考虑停用，采用联合治疗（）l 低复发风险者：肝移植前阴性，且移植两年内未复发者中华医学会肝病分会，中华医学会感染病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2010年版），中华肝脏病杂志，2011,1-192014中国肝癌肝移植临床实践指南中华医学会器官移植学分会中华医学会外科学分会移植学组中 国医师协会器官移植医师分会,中国肝癌肝移植临床实践指南（2014版）,中华消化外科杂志,2014,13-7预防方案的改变低基因耐药屏障LAM/LAM+ADV大剂量 HBIG，IV费用高昂、胃肠外给药、供应有限、血液制品、频繁实验室监测移植前
11、高载量疗效有限、有变异发生风险高基因耐药屏障ETV/TDF小剂量 HBIG，新方式肌注、皮下注射短期应用后停药或仅用NA（s）做预防性治疗等或单用或联合小剂量的预防方案越来越受到重视主要内容1.感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素2.感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐3.感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展 联合不同剂量的安全与疗效分析评估联合不同剂量用于乙肝相关性肝移植患者的安全性与疗效一项3b期、单组、开放性研究，共纳入65例乙肝相关性肝肝移植患者 R,.B B.2013;19(8):887-95.研究目的研究设计 1.0,每天一次72周联合 (不同剂量)*72 周*98%(6
12、4/65)的患者接受治疗，其中，44%的患者接受大剂量（10,000 ）1.0 .患者基线特征 R,.B B.2013;19(8):887-95.治疗的患者特征(65)n（%）移植前抗病毒治疗+无26(40)22(34)12(15)1(2)4(6)既往肝脏肿瘤是*无数据26(40.0)24(37)7(10.8)尸肝移植活体肝移植54(83.1)11(16.9)供体平均年龄()45.3(2.42)冷缺血时间 20 小时4-12 12-24 24-36 36-48 48-60 60-72 72-84 61 61 60 57 57 57 54 13 0 1 1 1 0.9833 0.9833 0.9
13、833 0.9655 0.9655 0.9655处于风险的患者数 未复发患者比例 72周疗效（%）95病毒学复发（50）0/61(0)0.0-5.9阳性患者中消失7/7(100)59.0-100.0血清学转换0/7(0)0.0-41.0血清学消失59/61(96.7)88.7-99.649/61(80.3)68.2-89.4复发2/61(3.3)0.4-11.3安全性分析：不良事件频率和性质与预期一致95.4%的患者发生治疗相关的不良事件，严重不良事件为55.4%(感染、胃肠道紊乱、急性肾功能衰竭等）。所有严重不良事件的性质与频率与预期一致所有治疗的患者中，共有5例死亡，但均与研究药物无关 R
14、,.B B.2013;19(8):887-95.肝移植接受平均5年(s)治疗的疗效分析一项来自香港玛丽皇家医院，单中心回顾性队列研究，2003年1月至2011年5月共纳入362例乙肝相关性肝移植患者，随访时间53个月，评估乙肝肝移植患者(s)单用预防乙肝复发的长期疗效（100，）(n=176)（0.5，）(n=142)以为主的联合治疗(n=44)所有患者均不予治疗结果：第 1,5,8 年的累积生存率分别为95,88,83%第8年的转阴率及 不可测率分别为88%及98%J,.B B.J.2013;108:942948.无乙肝（236）乙肝（362）0.734患者基线特征 J,.B B.J.201
15、3;108:942948.（176）（142）联合治疗（44）P值年龄51（24-67）52（23-67）55（30-66）0.141性别，男性84%85%84%0.972评分26（6-40）25（6-40）17（6-36）0.002移植类型尸肝34%44%45%0.117活体肝66%56%55%移植前抗病毒治疗30%58%98%0.001阳性29%25%57%0.001（）3.6（0.9-9.1）2.7（0.9-8.1）3.0（0.9-8.0）0.011供肝阳性63%67%74%0.413疗效优于和第1,3,5,8年的病毒学突破率分别5,10,13,16%治疗组3年病毒学突破率为0，显著优于单药和组（p0.001）J,.B B.J.2013;108:942948.00NoImage联合组p3 4.17（1.81-9.62）0.001小 结HBV感染的肝移植患者，术后乙肝的再感染和复发是决定手术成败和影响长期存活的重要因素之一目前指南推荐肝移植术后的预防手段主要是HIBG联合NA（s）治疗因强效低耐药的NA（s）单用或联合小剂量HBIG的预防方案，术后复发率低，长期生存率高，故写进最新指南
