1、慢性丙肝抗病毒治疗慢性丙肝抗病毒治疗现状和进展现状和进展中国丙肝防治指南l 联合治疗优于单药治疗联合治疗优于单药治疗l PEG-IFN优于普通优于普通IFN l 利巴韦林禁忌者，单用利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或或 IFN 治疗治疗 药物选择药物选择PEG-IFNPEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案最有效的方案中国丙肝防治指南1.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.2.Heathcote EJ et al.N Engl J Med.2000;343:1673-1680.IFN24 周周8%-12%PEG
2、 IFN48 周周39%-42%IFN48 周周15%-22%IFN/RBV48 周周 41%-44%PEG IFN/RBV888原则原则 72%PEG IFNRBV 61%-66%29%41%0204060SVR(%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn=101 118 250 271LD=利巴韦林 800 mg/天;SD=利巴韦林10001200 mg/天84%79%81%80%n=96 144 99 15324-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR(%)80100LD=利巴韦林 800 mg/天;SD=利巴韦林10001200 mg/天86%
3、(n=390)75%(n=184)SVR“完全剂量完全剂量”(n=245)65%(n=253)所有患者所有患者14%(n=63)3%(n=3)所有患者所有患者*(n=453)阴性预测值阴性预测值=97%*PCR 检测检测 HCV RNA 阴性或下降大等于阴性或下降大等于2 log早期病毒学应答早期病毒学应答*（EVR）Fried et al.NEJM,2002,347:975-982YesNo聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗24周HCV基因 2/3型治疗48周或RGT停药或对治疗重新评估HCV RNA转阴或下降2 log 下降2 log第12周定量HCV RNA检测聚乙二醇干扰素+
4、利巴韦林10001200 mg/天HCV 基因1型定量HCV RNA检测HCV 基因型56%29%患者比例(%)0102030405060708090100 n=224 453 224 453 132 313SVR复发派罗欣 180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣 180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCV RNA为阴性Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007 起始足量起始足量 争取保量争取保量 全程使用全程使用 小幅度减量小幅度减量 Ferenci P.Semin Liver Dis
5、.2004;24:25-31.NIH Consensus Development Conference Statement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：病毒因素：基因型基因型病毒载量病毒载量 治疗因素：治疗因素：药物类型药物类型患者依从性患者依从性不良反应处理不良反应处理*RVR=快速病毒学应答快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答早期病毒学应答 时间(周)病毒载量4812RVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCV RNA阴性 (2 log10无应答24Shiffman et al,AASLD 20
6、084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者患者cEVR患者患者缓慢病毒缓慢病毒应答患者应答患者无无EVR应答患者应答患者复发复发SVRHCV-RNA转阴越慢转阴越慢,SVR率越低，复发率越高率越低，复发率越高个体差异直接影响治疗效果个体差异直接影响治疗效果HCVRNA病毒基因型病毒基因型治疗应答的病毒预测因素治疗应答的病毒预测因素基线基线治疗节点治疗节点快速病毒学应答快速病毒学应答RVR完全早期病毒学应答完全早期病毒学应答cEVR部分早期病毒学应答部分早期病毒学应答pEVR其它：其它：第第2周周第第4周周第第2
7、4周周Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR87901001212周内周内HCV RNAHCV RNA转阴转阴(RVRRVR和和cEVRcEVR)是是获得获得SVRSVR可靠的预测因子可靠的预测因子Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.(90/569)16%(24
8、0/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR87901001、选择、选择合适药物合适药物2、保证用药、保证用药剂量剂量3、维持足够、维持足够疗程疗程怎样使更多的患者获得怎样使更多的患者获得RVR/CEVRRVR/CEVR？RGTRGT个体化策略管理个体化策略管理:基因基因1 1型型(128/569)22%pEVR无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569
9、)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.复发率升高导致复发率升高导致SVRSVR率降低率降低应对策略应对策略延长疗程延长疗程 12 48 724 0Ferenci et al.基因1/4型利巴韦林1000/1200 mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR无应答周Berg et al.仅有基因1型利巴韦林800 mgTeraVic-4所有基因型利巴韦林800 mg随机分组1.Berg T,et al.Ga
10、stroenterology 2006;130:1086 2.Snchez-Tapias J,et al.Gastroenterology 2006;131:451 3.Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 3903125pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL25164646SVR(%)16%44%0102030405060708090100TeraVic-4利巴韦林800 mg/天33%46%Berg et al利巴韦林800 mg/天52%69%Ferenci et al利巴
11、韦林1000/1200 mg/天48周72周1.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:1086.2.Snchez-Tapias J,et al.Gastroenterology 2006;131:451.3.Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 390结结 果果*包括少量基因4型患者(10%)48 周周32%18%Ferenci et al.*RBV 1000/1200 mg/天天复发率复发率(%)010203040506070809010072 周周 n=170 154 101 99 85 62 29%21%
12、Berg et al.RBV 800 mg/天天48%26%TeraVic-4 RBV 800 mg/天天1.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:1086.2.Snchez-Tapias J,et al.Gastroenterology 2006;131:451.3.Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 3901.MacellinP,et al.EASL.April 11-15,2007,Spain,Poster 613.2.Roche data on file.(90/569)16%(240/569)42%
13、(128/569)22%(111/569)20%RVR4周时HCV RNA()12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+)cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()SVR率(%)501020304050607012周下降800 000 IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCV RNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL90100105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.6576244ITT；派罗欣+利
14、巴韦林1000/1200mg/天SVR复发24周周48周周RVR=治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mLWillems B,et al.42nd EASL 2007;Abstract 8020406080100患者(%)n=34372927延长疗程至延长疗程至72周周RVR、cEVRHCV RNA()HCV基因型检测基因型检测HCV-基因基因1型型HCV-基因基因2/3型型聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+利巴韦林利巴韦林800 mg/天天治疗治疗聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+利巴韦林利巴韦林800/10001200 mg/天天治疗治疗非非EVR下降下降2 logpEVR下降下降2 log
15、，HCV RNA(+)治疗治疗48周周基线时RVR 检测检测(4周周)EVR 检测检测(12周周)使用强化方案或使用强化方案或新的化合物新的化合物RVRHCV RNA()非非RVRHCV RNA(+)治疗治疗24周周延长疗程至延长疗程至48周周RVR 检测检测(4周周)G1/4G2/348周疗程周疗程24周疗程周疗程48周疗程周疗程48周疗程周疗程72周疗程周疗程48疗程疗程中止常中止常规治疗规治疗中止常中止常规治疗规治疗RVRcEVRpEVR非非EVR药物基因组研究药物基因组研究组学技术组学技术应答者应答者不良反应不良反应无应答者无应答者有依据的为患者选择不同的治疗方案有依据的为患者选择不同
16、的治疗方案基因组检测已得到应用基因组检测已得到应用病毒病毒TruGeneHIV1,CervistaHPV16/18乳腺癌乳腺癌预后预后Mammoprint*,OncotypeDx格列卫格列卫BCRAbl*赫赛汀赫赛汀HER2/neu*免疫抑制治疗免疫抑制治疗Allomap华法林华法林CYP299*&VCORC1*伊替立康伊替立康UGT1A1*药物代谢药物代谢AmplichipCYP2D6/2C19*FDA批准对比疗效的大规模丙肝临床试验对比疗效的大规模丙肝临床试验已完成并发表数据已完成并发表数据IL28BIL28B/C C 等位基因与等位基因与SVRSVR有关有关GeD,etal.Nature
17、.2009;461:399401.IL28B:IL28B:多个独立报道和数据确认多个独立报道和数据确认SuppiahV,etal.NatGenetics.2009;41:11001104.ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.TanakaY,etal.NatGenetics.2009;41:11051109.SNPrs12979860 C/TSNPrs12979860 C/T等位基因的全球流行情况等位基因的全球流行情况 或可解释或可解释SVRSVR的地区差异性的地区差异性ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.IL28BIL
18、28B 预测应答：与其它基线因素相比预测应答：与其它基线因素相比OR95%可信区间可信区间P值值CC基因型基因型vs.非非CC基因型基因型5.24.16.70.001病毒载量病毒载量600,000IU/mL3.12.34.10.001高加索人高加索人vs.亚洲人种亚洲人种2.82.04.00.001西班牙人种西班牙人种vs.亚洲人种亚洲人种2.11.33.60.004METAVIRF0122.61.84.00.001快速血糖快速血糖5.6mmol/L1.71.32.240),性别,BMI(30),病毒载量(600,000),ALT(ULN),快速血糖(5.6),肝脂肪变性(0%),肝纤维化(METAVIRF34),RBV(13mg/kg/d)ThompsonA,etal.AASLD2009未来潜在的抗病毒靶点和治疗途径干扰素多聚酶免疫调节剂治疗性疫苗宿主靶点抗病毒靶点酶进入抑制剂蛋白酶解旋酶解旋酶受体进入受体进入II/III期临床试验见www.clinicaltrials.gov,2007/12
