1、治疗中枢神经系统退行性治疗中枢神经系统退行性疾病药疾病药 中枢神经退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组中枢神经退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括：织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括：（1 1）帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PDParkinsons disease,PD）（2 2）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease,ADAlzheimers disease,AD）（3 3）亨廷顿病（亨廷顿病（Huntington disease,HDHuntington disease,HD）（4
2、4）肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateralamyotrophic lateral sclerosis,ALS sclerosis,ALS）本组疾病的病因和病变部位各不相同，但病理上可见脑本组疾病的病因和病变部位各不相同，但病理上可见脑或（和）脊髓发生神经元退行性变、脱失或（和）脊髓发生神经元退行性变、脱失1 1 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病又称震颤麻痹帕金森病又称震颤麻痹 是一种慢性进行性疾病，临床主要症状为震颤，即累及是一种慢性进行性疾病，临床主要症状为震颤，即累及肢体自主运动时肌肉震颤不止，运动终止时恢复，并表现肢体自主运动时肌肉震颤不止，运动终止
3、时恢复，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍肌肉强直或僵硬以及运动障碍主要病变部位：主要病变部位：黑质纹状体多巴胺神经通路黑质纹状体多巴胺神经通路 黑质发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾黑质发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用元起抑制作用 尾核中也有胆碱能神经元，与尾尾核中也有胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以壳核神经元所形成的突触以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用 多巴胺能神经元多巴胺能神经
4、元 -抑制性神经元抑制性神经元 胆碱能神经元胆碱能神经元 -兴奋性神经元兴奋性神经元 正常时平衡，正常时平衡，共共同调节运动机能同调节运动机能 帕金森病：帕金森病：-多巴胺神经元病变多巴胺神经元病变 -多巴胺合成减少多巴胺合成减少 -黑质黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱纹状体通路多巴胺能神经功能减弱 -胆碱能神经相对占优势胆碱能神经相对占优势 -产生兴奋症状（震颤麻痹、肌张力增高）产生兴奋症状（震颤麻痹、肌张力增高）治疗方案治疗方案 1、增加脑内多巴胺含量，以恢复多巴胺能神经元的抑制增加脑内多巴胺含量，以恢复多巴胺能神经元的抑制 效应效应 2、降低胆碱能神经元的兴奋性降低胆碱能神经元的兴奋
5、性 -恢复平衡，达到缓解症状的目的恢复平衡，达到缓解症状的目的治疗药物分类治疗药物分类 1、拟多巴胺药、拟多巴胺药-左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺 2、抗胆碱药、抗胆碱药 -苯海索苯海索 拟多巴胺类药拟多巴胺类药本类药物按作用机制可分为：本类药物按作用机制可分为：一、多巴胺一、多巴胺前体药前体药(补充脑内多巴胺含量补充脑内多巴胺含量)-)-左旋多巴左旋多巴二、左旋多巴增效药：外周多巴脱羧酶抑制剂二、左旋多巴增效药：外周多巴脱羧酶抑制剂-卡比多巴卡比多巴 三、多巴胺受体激动药三、多巴胺受体激动药-溴隐亭、利修来得、培高利特溴隐亭、利修来得、培高利特四、促多巴胺释放药四、
6、促多巴胺释放药-金刚烷胺金刚烷胺 多巴胺的合成及代谢过程及药物作用的环节多巴胺的合成及代谢过程及药物作用的环节酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴胺（多巴胺（DA）多巴脱羧酶多巴脱羧酶代谢产物代谢产物1代谢产物代谢产物2MAO-BCOMT1、抑制外周多巴脱羧酶：卡比多巴、抑制外周多巴脱羧酶：卡比多巴2、抑制脑内、抑制脑内MAO-B：司来吉兰司来吉兰3、抑制脑内、抑制脑内COMT：托卡朋托卡朋3-3-O-O-甲基多巴甲基多巴一、多巴胺前体药一、多巴胺前体药-左旋多巴左旋多巴 左旋多巴左旋多巴(1(1evodopaevodopa，L-dopa)L-dopa)（19881988年）是
7、儿茶酚胺类神年）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，是经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，是DADA递质合成的前递质合成的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成作为药用，我国目前由豆科植物常绿油麻藤（作为药用，我国目前由豆科植物常绿油麻藤（Mucuna Mucuna sempervirens Hemsl.sempervirens Hemsl.）的种子的种子-藜豆中提取制得，也可人藜豆中提取制得，也可人工合成工合成【体内过程】【体内过程】口服口服 主要在小肠迅速吸收主要在小肠迅速吸收 但仅约但仅约1%1%的药物进入中枢而发挥抗帕金森作用的
8、药物进入中枢而发挥抗帕金森作用 （吸收后有（吸收后有95%95%以上的药物在外周被多巴脱羧酶脱羧转化为以上的药物在外周被多巴脱羧酶脱羧转化为DADA，加上肝脏的首过消除）加上肝脏的首过消除）用药后用药后0.50.52 2小时达血高峰浓度，小时达血高峰浓度，T T1 12 2为为1 13 3h h 降低生物利用度的因素降低生物利用度的因素 *胃排空延缓和胃内酸度高胃排空延缓和胃内酸度高 *高蛋白饮食高蛋白饮食 代谢和排泄代谢和排泄 L-多巴多巴多巴胺（多巴胺（DA）多巴脱羧酶多巴脱羧酶代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物MAO-BCOMT3-3-O-O-甲基多巴甲基多巴 左旋多巴在体内大部分转变为多
9、巴胺，并经肝脏代谢，左旋多巴在体内大部分转变为多巴胺，并经肝脏代谢，主要代谢物为主要代谢物为3 3，4-4-二羟基苯乙酸二羟基苯乙酸(DOPAC)DOPAC)和高香草酸和高香草酸 (HVA)HVA)，由肾排泄由肾排泄肝脏肝脏【作用及作用机制】【作用及作用机制】-抗震颤麻痹抗震颤麻痹 PDPD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少，患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为使脑内酪氨酸转化为L-DOPAL-DOPA极度减少，但将极度减少，但将L-DOPAL-DOPA转化为多巴转化为多巴胺的能力仍存在胺的能力仍存在 左旋多巴（左旋多巴（L-DOPAL-DOPA）
10、在脑内脱羧酶的作用下可转变成在脑内脱羧酶的作用下可转变成DADA，补补充纹状体中充纹状体中DADA的不足，从而抑制胆碱能神经元的功能，产生抗的不足，从而抑制胆碱能神经元的功能，产生抗震颤麻痹的作用震颤麻痹的作用【应用】【应用】1.1.帕金森病（帕金森病（PDPD）-广泛治疗各种类型广泛治疗各种类型PDPD病人病人 *对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效 （因吩噻嗪类药物阻断中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用）（因吩噻嗪类药物阻断中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用）*运动障碍症状不明显者一般不用运动障碍症状不明显者一般不用 左旋多巴一般奏效慢，
11、用药左旋多巴一般奏效慢，用药2 23 3周后才出现体征的改善，周后才出现体征的改善，1 16 6个月后才获得最大疗效个月后才获得最大疗效 服药后大多数患者服药后大多数患者 *首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤；首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤；*对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者 精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家 庭乐趣；庭乐趣；*思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善 *用药时间延长，本品的疗效会下降，用药用药时间延长，
12、本品的疗效会下降，用药3-53-5年后疗效年后疗效 已不显著已不显著 可能原因：病程进展、受体下调可能原因：病程进展、受体下调2.2.肝昏迷肝昏迷 左旋多巴还可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷，能使肝昏迷患者左旋多巴还可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷，能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治，仅为辅的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治，仅为辅助治疗助治疗 肝昏迷的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺肝昏迷的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神都在肝内被氧化解毒。肝功能
13、障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经经细胞内经-羟化酶作用分别生成羟化酶作用分别生成“伪递质伪递质”-”-苯乙醇胺和羟苯乙醇苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（胺（鱆胺），取代正常的递质鱆胺），取代正常的递质NANA，阻碍神经系统的正常功能。服用左阻碍神经系统的正常功能。服用左旋多巴后，在体内（特别在脑内）转变成旋多巴后，在体内（特别在脑内）转变成DADA，并进一步转化成并进一步转化成NANA，恢恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者苏醒复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者苏醒【不良反应】【不良反应】大多是由于左旋多巴在外周生成大多是由于左旋多巴在外周生成DADA大量堆积所引起大量堆积所引起 一、早期反
14、应一、早期反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应 治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由 于于DADA刺激延髓催吐化学感受区（刺激延髓催吐化学感受区（CTZCTZ）所致。继续使用可所致。继续使用可 产生耐受性而逐渐消失。偶见消化性溃疡、出血和穿孔产生耐受性而逐渐消失。偶见消化性溃疡、出血和穿孔 若与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少若与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少 2.2.心血管反应心血管反应 （1 1）体位性低血压（轻度）体位性低血压（轻度）部分病人（约部分病人（约1/31/3）早期可出现，通常无症状，但有）早期可出现
15、，通常无症状，但有 些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐 受性，低血压症状减轻受性，低血压症状减轻 可能原因：可能原因：外周形成的外周形成的DADA 1 1）作用于交感）作用于交感N N末梢，反馈性抑制交感末梢，反馈性抑制交感N N末梢释放末梢释放NENE 2 2）作用于血管壁的作用于血管壁的DADA受体，舒张血管受体，舒张血管体体位位性性低低血血压压（2 2）心律失常）心律失常 新生的新生的DADA可兴奋可兴奋受体受体 -受体阻断药可对抗受体阻断药可对抗 若与若与MAOMAO抑制药、拟交感胺合用或剂量过大抑制药、拟交感胺合用或剂量过大 可使
16、血压升高可使血压升高二、长期反应二、长期反应1 1、运动过多症（、运动过多症（hyperkinesiahyperkinesia）-是异常动作舞症的总称，也称运动障碍是异常动作舞症的总称，也称运动障碍 -出现手足、躯体和舌的不自主运动出现手足、躯体和舌的不自主运动 *表现：表现：面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各 种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规 则喘气或换气过度则喘气或换气过度 *原因：原因：服用大量服用大量L-DOPAL-DOPA后，多巴胺受体过度兴奋所致后，多巴胺受体过度兴奋所致 *服用二
17、年以上的发生率达服用二年以上的发生率达90%90%，用多巴胺受体拮抗药左，用多巴胺受体拮抗药左 旋千金藤啶碱可减轻不自主运动旋千金藤啶碱可减轻不自主运动2 2、症状波动、症状波动 服药服药3-53-5年后，有年后，有40%-80%40%-80%的病人出现症状快速波动，重则出的病人出现症状快速波动，重则出现现“开关现象开关现象”(”(on-off phenomenon)on-off phenomenon)，“开开”时活动正常或几近正常时活动正常或几近正常“关关”时突然出现严重的时突然出现严重的PDPD症状症状 症状波动的发生与症状波动的发生与PDPD的发展导致多巴胺的贮存能力下降有的发展导致多巴
18、胺的贮存能力下降有关，此时病人更依赖于关，此时病人更依赖于L-DOPAL-DOPA转运入脑的速率以满足多巴胺的转运入脑的速率以满足多巴胺的生成生成 为减轻症状的波动，可使用为减轻症状的波动，可使用L-DOPA/AADCL-DOPA/AADC（氨基酸脱羧酶）抑制药缓释氨基酸脱羧酶）抑制药缓释剂或用多巴胺受体激动药或加用剂或用多巴胺受体激动药或加用MAOMAO抑制药如司来吉兰等抑制药如司来吉兰等3 3、精神障碍、精神障碍 部分患者（部分患者（10-15%10-15%）可出现幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦）可出现幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦 虑、恶梦和情感抑郁等虑、恶梦和情感抑郁等 用非经典安定剂如氯氮平
19、治疗用非经典安定剂如氯氮平治疗 （它不引起或加重（它不引起或加重PDPD病人锥体外系运动功能失调或迟发性运动失调）病人锥体外系运动功能失调或迟发性运动失调）【注意事项】【注意事项】消化性溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常、闭角消化性溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常、闭角 型青光眼、急性心肌梗死及对该药过敏者应禁用型青光眼、急性心肌梗死及对该药过敏者应禁用【药物相互作用】【药物相互作用】1.1.维生素维生素B B6 6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的 活性，使活性，使DADA生成增多，降低左旋多巴的疗效，又能增加外生成增多，降低左旋多
20、巴的疗效，又能增加外 周周DADA引起的不良反应引起的不良反应-不能同服不能同服VBVB6 62.2.非选择性单胺氧化酶抑制药如苯乙肼和异羧肼，由于可阻非选择性单胺氧化酶抑制药如苯乙肼和异羧肼，由于可阻 碍碍DADA和和NANA的代谢，可导致高血压危象、心律失常等严重不的代谢，可导致高血压危象、心律失常等严重不 良反应良反应-禁止与左旋多巴合用禁止与左旋多巴合用3.3.抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者 阻断阻断DADA受体，后者耗竭中枢受体，后者耗竭中枢DADA，它们都能使左旋多巴失效它们都能使左旋多巴失效 ，因此不宜与之合用
21、，因此不宜与之合用 二、左旋多巴增效药二、左旋多巴增效药（一）氨基酸脱羧酶（一）氨基酸脱羧酶（AADCAADC）抑制药抑制药 卡比多巴卡比多巴 *为为L-L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障 *单独应用无药理作用单独应用无药理作用 *将本品与左旋多巴按将本品与左旋多巴按1 1：1010的剂量合用，可使左旋多巴的的剂量合用，可使左旋多巴的 有效剂量减少有效剂量减少7575，从而提高疗效，减轻外周副作用，从而提高疗效，减轻外周副作用 复方制剂复方制剂-心美宁（心美宁（1 1：4 4或或1 1：1010）现有心美宁控释剂现有心美宁控释剂 苄丝肼苄丝
22、肼 苄丝肼与卡比多巴有相同作用，与左旋多巴按苄丝肼与卡比多巴有相同作用，与左旋多巴按1 1：4 4制成复方制剂称美多巴用于临床制成复方制剂称美多巴用于临床（二）多巴胺降解酶抑制药（二）多巴胺降解酶抑制药 司来吉兰司来吉兰（19821982年）年）【体内过程】【体内过程】*口服吸收迅速，并立即通过血脑屏障，在脑中形成高浓度口服吸收迅速，并立即通过血脑屏障，在脑中形成高浓度 *体内迅速代谢，但其生理作用时间长体内迅速代谢，但其生理作用时间长 （是由于不可逆的抑制（是由于不可逆的抑制MAO-BMAO-B，因而其作用时间大大长于其在体内从吸收到代因而其作用时间大大长于其在体内从吸收到代 谢以及排出体外
23、为止的时间）谢以及排出体外为止的时间）*口服口服5 5mg,tmg,tmaxmax1.51.52h2h，疗效持续疗效持续2424h h以上以上 *亦可通过胎盘屏障，可从乳汁分泌，代谢物随尿排出亦可通过胎盘屏障，可从乳汁分泌，代谢物随尿排出【作用与机制】【作用与机制】选择性抑制中枢神经系统的选择性抑制中枢神经系统的MAO-BMAO-B-阻碍突触前膜对多巴胺的再摄取，增加多巴胺的储存阻碍突触前膜对多巴胺的再摄取，增加多巴胺的储存 与左旋多巴合用时可提高纹状体神经细胞中多巴胺的浓度，增强左与左旋多巴合用时可提高纹状体神经细胞中多巴胺的浓度，增强左 旋多巴的作用，在治疗帕金森病时还可减少开旋多巴的作用
24、，在治疗帕金森病时还可减少开-关反应。与其它关反应。与其它MAOMAO 抑制剂不同，本品不加强酪胺类物质的增压作用，因而特别适合于抑制剂不同，本品不加强酪胺类物质的增压作用，因而特别适合于 和左旋多巴同用和左旋多巴同用多巴胺多巴胺 MAO-B代谢产物代谢产物（-）司来吉兰司来吉兰【应用】【应用】任何阶段的帕金森病及其综合征的治疗任何阶段的帕金森病及其综合征的治疗 *可单独用于早期病人可单独用于早期病人 *亦可作为左旋多巴治疗帕金森病的辅助用药亦可作为左旋多巴治疗帕金森病的辅助用药 *特别适用于高剂量左旋多巴治疗产生的开特别适用于高剂量左旋多巴治疗产生的开-关反应及关反应及 其它运动障碍者其它运
25、动障碍者 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋【作用与机制】【作用与机制】-可逆性抑制外周可逆性抑制外周COMTCOMT *在外周能阻断左旋多巴转换成在外周能阻断左旋多巴转换成3-3-O-O-甲基多巴，增加左旋甲基多巴，增加左旋 多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴进入脑组织多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴进入脑组织 *托卡朋也能抑制中枢托卡朋也能抑制中枢COMTCOMT，便尾状核和壳核中多巴胺的便尾状核和壳核中多巴胺的 降解减少降解减少【应用】【应用】与左旋多巴及多巴脱羧酶抑制药联用，治疗两药单用不能与左旋多巴及多巴脱羧酶抑制药联用，治疗两药单用不能 有效控制的有效控制的PD
26、PD患者患者 三、多巴胺受体激动药三、多巴胺受体激动药（一）（一）溴隐亭溴隐亭 特点特点 小剂量：小剂量：选择性激动垂体选择性激动垂体D D2 2受体受体,抑制催乳素和生长激素释放抑制催乳素和生长激素释放 大剂量：大剂量：激动黑质激动黑质-纹状体通路纹状体通路D D2 2受体受体,疗效与左旋多巴相似疗效与左旋多巴相似 应用应用1.1.帕金森病帕金森病 显效快，持续时间长，对僵直、少动和重症患者效果好显效快，持续时间长，对僵直、少动和重症患者效果好 常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受患者及症状波动者常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受患者及症状波动者2.2.HuntingtonHuntington舞蹈
27、病舞蹈病 利用小剂量溴隐亭激动利用小剂量溴隐亭激动D D3 3受体使多巴胺释放减少之故受体使多巴胺释放减少之故3.3.泌乳闭经综合征泌乳闭经综合征4.4.肢端肥大症肢端肥大症5.5.女性不育症女性不育症（二）（二）利修来得利修来得 D D2 2受体激动药受体激动药-激动作用比溴隐亭强激动作用比溴隐亭强10001000倍倍 D D1 1受体弱拮抗药受体弱拮抗药 优点：优点：改善运动功能障碍改善运动功能障碍 减少严重的减少严重的“开开-关反应关反应”L-DOPA L-DOPA引起的异常运动亢进（即舞蹈症）引起的异常运动亢进（即舞蹈症）（三）三）培高利特培高利特 作用及作用机制作用及作用机制 1 1
28、抗震颤麻痹抗震颤麻痹 兴奋大脑黑质和纹状体的兴奋大脑黑质和纹状体的D D1 1和和D D2 2受体受体 （兴奋（兴奋D D2 2受体强于利修来得，兴奋受体强于利修来得，兴奋D D1 1受体弱）受体弱）2 2降低血压降低血压 明显降低高血压动物的血压，对心率无明显影响明显降低高血压动物的血压，对心率无明显影响 3 3减少催乳素的分泌减少催乳素的分泌 明显降低大鼠和猴血清催乳素水平，多次给药明显降低大鼠和猴血清催乳素水平，多次给药(7(7天天 以上以上)，血浆催乳素水平降低，血浆催乳素水平降低8080，停药后逐渐恢复，停药后逐渐恢复 应用应用 1 1震颤麻痹震颤麻痹 对轻症疗效较好对轻症疗效较好，
29、用药，用药14142020周后，能改善病人的周后，能改善病人的 步态、震颤、僵直和运动障碍步态、震颤、僵直和运动障碍 与左旋多巴联合用药，增加疗效，减轻或延缓左旋与左旋多巴联合用药，增加疗效，减轻或延缓左旋 多巴的不良反应多巴的不良反应 2 2溢乳和高催乳素血症溢乳和高催乳素血症（四）四）罗匹尼罗罗匹尼罗 1996 1996年开始用于震颤麻痹年开始用于震颤麻痹 作用及作用机制作用及作用机制 -抗震颤麻痹抗震颤麻痹 选择性激动多巴胺选择性激动多巴胺D D2 2 受体受体 有与天然多巴胺极相似的简单的化学结构，作用于纹状有与天然多巴胺极相似的简单的化学结构，作用于纹状 体内突触后受体，补偿多巴胺的
30、不足，补偿提高交感神体内突触后受体，补偿多巴胺的不足，补偿提高交感神 经紧张性经紧张性 应用应用 1 1、早期特发性震颤麻痹、早期特发性震颤麻痹 2 2、治疗记忆或性功能不良症（也可激动、治疗记忆或性功能不良症（也可激动D D3 3受体）受体）（五）五）普拉克索普拉克索 1996 1996年用于震颤麻痹年用于震颤麻痹 作用及作用机制作用及作用机制 -抗震颤麻痹抗震颤麻痹 新的新的D D2 2受体激动剂，对边缘系统的作用比对受体激动剂，对边缘系统的作用比对 纹状体更明显纹状体更明显 应用应用 主要用于震颤麻痹主要用于震颤麻痹 四、促多巴胺释放药四、促多巴胺释放药 金刚烷胺金刚烷胺（原为抗病毒药）
31、（原为抗病毒药）特点特点 1.1.起效快（起效快（4848小时达高峰）小时达高峰）用药数天即获最大疗效，但持效短用药数天即获最大疗效，但持效短 -连用连用6 68 8周疗效渐弱周疗效渐弱 2.2.疗效不及左旋多巴，但优于抗胆碱药疗效不及左旋多巴，但优于抗胆碱药 与左旋多巴合用有协同作用与左旋多巴合用有协同作用 3.3.机理：机理：（1 1）促进）促进DADA释放释放 （2 2）阻断）阻断DADA再摄取再摄取 （3 3）直接激动）直接激动DADA受体受体 （4 4）抗胆碱（作用较弱）抗胆碱（作用较弱）（5 5）拮抗兴奋性氨基酸受体（）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDANMDA）（）（近年认为）近年认
32、为）4.4.长期用药常见皮肤出现网状青斑，偶致惊厥（癫痫禁用）长期用药常见皮肤出现网状青斑，偶致惊厥（癫痫禁用）剂量大（剂量大（300300mgmg）可致失眠可致失眠,精神不安及运动失调等精神不安及运动失调等 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 本类药曾是沿用已久的抗帕金森病药，但由于外周抗胆碱本类药曾是沿用已久的抗帕金森病药，但由于外周抗胆碱作用强，不良反应多，故后来又合成了具有选择性中枢作用作用强，不良反应多，故后来又合成了具有选择性中枢作用的抗胆碱药如苯海索（安坦），但现也已退居次要地位的抗胆碱药如苯海索（安坦），但现也已退居次要地位,其疗其疗效不及左旋多巴效不及左旋多巴 一、苯海索（安坦）一
33、、苯海索（安坦）特点特点 1.1.适用于轻症适用于轻症 2.2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 3.3.与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使50%50%患者症状得到进一步改善患者症状得到进一步改善 4.4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合症有效治疗抗精神病药引起的帕金森综合症有效二、苯扎托品（苄托品）二、苯扎托品（苄托品）*作用近似于阿托品作用近似于阿托品 抗胆碱作用抗胆碱作用 抗组胺作用抗组胺作用 局部麻醉作用局部麻醉作用 大脑皮层抑制作用大脑皮层抑制作用 *临床应用及不良反应同苯海索临床应用及不良反应同苯海索老年性痴呆症：老年性痴呆症：（1 1）
34、原发性痴呆症）原发性痴呆症 -阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzhemers disease,ADAlzhemers disease,AD）（2 2）血管性痴呆症）血管性痴呆症 ADAD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病损害为主的中枢神经系统退行性疾病 症状：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失症状：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失 视力、运动能力视力、运动能力-无影响无影响老年性痴呆一般是指老年性痴呆一般是指6565岁以上老年人患有的痴呆岁以上老年人患有的痴呆*9 9月月2121日是国际
35、老年痴呆宣传日日是国际老年痴呆宣传日*老年性痴呆病例：全球老年性痴呆病例：全球 2000 2000万（美国前总统里根）万（美国前总统里根）中国中国 500 500万万 每年我国新增病例每年我国新增病例3030万万ADAD占老年性痴呆症患者总数的占老年性痴呆症患者总数的70%70%左右，其发病率左右，其发病率 在在6565岁人群：岁人群：5%5%在在9595岁人群则高达岁人群则高达90%90%以上以上 我国我国6565岁以上老人患病率为岁以上老人患病率为4%4%该病总病程为该病总病程为3-203-20年，确诊后平均存活时间为年，确诊后平均存活时间为1010年左右年左右本病要经历两种死亡：本病要经
36、历两种死亡：1 1、精神死亡（先）、精神死亡（先）2 2、肉体死亡（后）、肉体死亡（后）一般一般ADAD发病隐匿，发展缓慢发病隐匿，发展缓慢 有研究显示，痴呆的病理改变往往在中青年就已存在，有研究显示，痴呆的病理改变往往在中青年就已存在，只是没有症状或症状轻微而无法觉察只是没有症状或症状轻微而无法觉察 ADAD与老化有关，但与正常老化又有本质区别与老化有关，但与正常老化又有本质区别 其发病机制尚未完全明了，但出现：其发病机制尚未完全明了，但出现：脑组织萎缩，特别在海马和前脑基底部神经元脱失脑组织萎缩，特别在海马和前脑基底部神经元脱失 两大病理学改变：两大病理学改变：1 1、细胞外淀粉样蛋白沉积
37、细胞外淀粉样蛋白沉积 2 2、神经元内纤维缠结神经元内纤维缠结 ADAD的发病机制是各种病因相互作用的结果的发病机制是各种病因相互作用的结果 对该病的发生、发展有多种假说：对该病的发生、发展有多种假说：遗传、中枢神经递质代谢障碍、神经元凋亡、自由基、遗传、中枢神经递质代谢障碍、神经元凋亡、自由基、脑内自身免疫反应、细胞骨架改变、微量元素、褪黑素脑内自身免疫反应、细胞骨架改变、微量元素、褪黑素 缺乏、雌激素缺乏、病毒感染等缺乏、雌激素缺乏、病毒感染等 (一一)基因学说基因学说 近年来对近年来对ADAD的遗传学和分子生物学研究取得明显进展的遗传学和分子生物学研究取得明显进展 已经发现：已经发现：1
38、414号染色体上的号染色体上的S S182182或或ADAD3 3基因突变基因突变 -是是8080家族性家族性ADAD的病因的病因 21 21号染色体上号染色体上淀粉样蛋白前体淀粉样蛋白前体(APP)APP)基因突变基因突变 -是是2 23 3早发家族早发家族ADAD的病因的病因 1 1号染色体上号染色体上STMSTM基因与基因与S S182182基因有高度同源性，它的基因有高度同源性，它的 突变与祖先来自德国黑森州突变与祖先来自德国黑森州VGVG家族性家族性ADAD有关有关 ApoEApoE4 4等位基因是晚发等位基因是晚发ADAD的重要危险因子，有近的重要危险因子，有近2/32/3的的 A
39、DAD患者与患者与ADAD有关，有关，PS-2PS-2基因可引起细胞凋亡基因可引起细胞凋亡 基因突变或等位基因多态性变化基因突变或等位基因多态性变化 -造成脑内大量造成脑内大量淀粉样蛋白淀粉样蛋白(-AP)-AP)沉积的神经元变性沉积的神经元变性(二二)胆碱能学说胆碱能学说 自自2020世纪世纪7070年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关后，年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关后，经过随后大量的研究证实经过随后大量的研究证实ADAD患者：患者：胆碱乙酰转移酶胆碱乙酰转移酶(ChAT)ChAT)、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AchE)AchE)和和AchAch的合成、的合成、释放、摄取等功能均
40、有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失释放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性和变性 -目前认为是造成目前认为是造成ADAD的重要病理机制的重要病理机制（三）传染学说（三）传染学说 AD AD可能类似于可能类似于KurmKurm及及Creutzfeldt-JakobCreutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒病，是由朊病毒(prion)prion)引起的引起的 该病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒。由于某种原该病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒。由于某种原因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正常的蛋因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正常的蛋白形式白形式 在在AD
41、AD中，可出现严重的病理改变中，可出现严重的病理改变-嗜银、嗜刚果红的淀嗜银、嗜刚果红的淀粉着斑，这种斑被命名为粉着斑，这种斑被命名为KurmKurm斑斑 病理改变相似性是病理改变相似性是ADAD中朊病毒感染证据，但至今尚未从中朊病毒感染证据，但至今尚未从ADAD患者脑中真正分离出病毒患者脑中真正分离出病毒(四四)铝中毒学说铝中毒学说 铝是一种低毒且为人体非必需的微量元素，是引起多种铝是一种低毒且为人体非必需的微量元素，是引起多种脑疾病的重要因素。它是多种酶的抑制剂，其毒性能影响脑疾病的重要因素。它是多种酶的抑制剂，其毒性能影响蛋白质合成和神经介质。铝可使脑内酶的活性受到抑制，蛋白质合成和神经
42、介质。铝可使脑内酶的活性受到抑制，从而使精神状态日趋恶化从而使精神状态日趋恶化 流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，ADAD的患病的患病率明显提高率明显提高 AD AD患者死后脑组织检查证实，其脑内铝含量明显超过正患者死后脑组织检查证实，其脑内铝含量明显超过正常人，是正常对照组的常人，是正常对照组的4 4倍。铝在脑内以硅酸盐形式存在，倍。铝在脑内以硅酸盐形式存在，能够促进能够促进-AP-AP的沉积和神经纤维缠结，阻抑蛋白质的合的沉积和神经纤维缠结，阻抑蛋白质的合成成(五五)自由基学说自由基学说 脑含高度不饱和脂肪酸和儿茶酚胺，进行着较高水平的氧脑含高
43、度不饱和脂肪酸和儿茶酚胺，进行着较高水平的氧化代谢化代谢 *故脑是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内自由基清除形故脑是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内自由基清除形 成保护剂的水平相当低，脑老化过程中，神经元细胞膜成保护剂的水平相当低，脑老化过程中，神经元细胞膜 上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜 、细胞器，以线粒体的损伤最为严重、细胞器，以线粒体的损伤最为严重(六六)炎症学说炎症学说 研究表明，遗传、年龄、环境等因素可使炎性蛋白质和小胶研究表明，遗传、年龄、环境等因素可使炎性蛋白质和小胶质细胞活化质细胞活化 在在ADAD患者，神经元的损害
44、大多因机体对病原体的炎症反应所患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应所致致 炎症反应既对病变区的病原体碎片造成损害，也对病变区周炎症反应既对病变区的病原体碎片造成损害，也对病变区周围旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成不断加强的自身围旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成不断加强的自身毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持 胶质细胞吞噬外源性胶质细胞吞噬外源性-AP-AP，但不产生分解反应，它们在吞但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活，产生各种炎性介质，如炎性补体噬后被激活，产生各种炎性介质，如炎性补体C C11、C C3 3、C C4 4，
45、细胞因子如细胞因子如IL-1IL-1、IL-6IL-6、TFN-TFN-等。造成等。造成ADAD的慢性炎症并能促的慢性炎症并能促进进APPAPP合成，导致合成，导致-AP-AP大量产生而在脑细胞中沉积大量产生而在脑细胞中沉积(七七)钙超载学说钙超载学说 该学说认为，正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能该学说认为，正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能所必需的，如葡萄糖代谢降低则会引起所必需的，如葡萄糖代谢降低则会引起CaCa2+2+内流增加内流增加-AP-AP过度产生则会引发细胞内过度产生则会引发细胞内CaCa2+2+浓度升高，导致神经细浓度升高，导致神经细胞功能紊乱胞功能紊乱 过高的过高的
46、CaCa2+2+水平使水平使CalpainCalpain激活引起细胞结构区的破坏，促激活引起细胞结构区的破坏，促进进TauTau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为ADAD神经变性神经变性病变提供最后共同通路病变提供最后共同通路(八八)代谢紊乱代谢紊乱 人体衰老、机体能量下降，导致脑功能不足，通常在正常人体衰老、机体能量下降，导致脑功能不足，通常在正常情况下所有组织均可合成情况下所有组织均可合成APPAPP 在在ADAD患者则易发生患者则易发生-AP-AP沉积，进而形成老年斑和沉积，进而形成老年斑和NFTNFT。另另外谷氨酸是脑内兴奋性氨基酸，在学习记忆
47、、突触可塑性等外谷氨酸是脑内兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若脑内谷氨酸升高使其受体过度激活，方面有重要作用。若脑内谷氨酸升高使其受体过度激活，CaCa2+2+内流增加，细胞内钙超载致神经元死亡，并可使内流增加，细胞内钙超载致神经元死亡，并可使TauTau蛋白蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物产生类神经纤维缠结的聚合物一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药 胆碱酯酶抑制剂是胆碱酯酶抑制剂是ADAD治疗过程中使用最多、历史最久的一治疗过程中使用最多、历史最久的一类药物类药物 该类药物通过抑制该类药物通过抑制AchEAchE，减少乙酰胆碱的降解来提高突触减少乙酰胆碱的降解来提高突触
48、裂隙中乙酰胆碱的浓度，改善裂隙中乙酰胆碱的浓度，改善ADAD症状症状 其不良反应也主要与其其不良反应也主要与其AchEAchE抑制作用有关抑制作用有关（一）他克林（一）他克林 特点：特点：1 1、脂溶性高，极易透过血脑屏障、脂溶性高，极易透过血脑屏障 2 2、机制、机制 可逆性抑制中枢胆碱酯酶（第一代）可逆性抑制中枢胆碱酯酶（第一代）-与乙酰胆碱酯酶的催化部位相结合，延缓乙酰与乙酰胆碱酯酶的催化部位相结合，延缓乙酰 胆碱的降解，提高大脑皮质内乙酰胆碱水平胆碱的降解，提高大脑皮质内乙酰胆碱水平ACh ACh HAC HAC Ch Ch AChEAChE+(-)他克林他克林3 3、应用、应用 阿尔
49、茨海默病，对轻、中度病人有良好的治疗作用阿尔茨海默病，对轻、中度病人有良好的治疗作用 -常与卵磷脂合用常与卵磷脂合用4 4、不良反应：较大、不良反应：较大 肝毒性肝毒性（是患者中止治疗的主要原因）（是患者中止治疗的主要原因）胃肠道反应胃肠道反应（二）多奈哌齐（二）多奈哌齐 -第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂 作用及作用机制作用及作用机制 可逆性抑制中枢和外周神经系统的胆碱酯酶，提高中枢神可逆性抑制中枢和外周神经系统的胆碱酯酶，提高中枢神经系统突触间隙乙酰胆碱含量，而增强胆碱作用，从而改善经系统突触间隙乙酰胆碱含量，而增强胆碱作用，从而改善阿尔茨海默病人痴呆症状阿尔茨海默病人
50、痴呆症状 与他克林的主要区别在于对中枢胆碱酯酶较外周胆碱酯酶与他克林的主要区别在于对中枢胆碱酯酶较外周胆碱酯酶有更高的特异性，这种对中枢胆碱酯酶的高选择性可能是此有更高的特异性，这种对中枢胆碱酯酶的高选择性可能是此药在毒性方面比他克林低的原因之一药在毒性方面比他克林低的原因之一 多奈哌齐对肝脏毒性低，不需要监测肝功能多奈哌齐对肝脏毒性低，不需要监测肝功能（三）加兰他敏（三）加兰他敏 最初是由石蒜科植物沃氏雪花莲和水仙属植物最初是由石蒜科植物沃氏雪花莲和水仙属植物Narcissus Narcissus sppspp中提取的生物碱中提取的生物碱 -为第二代抗胆碱酯酶药为第二代抗胆碱酯酶药特点：特点
