1、 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢血糖代谢 受损受损 正常糖代谢正常糖代谢 2型糖尿病的发生（经瑞典型糖尿病的发生（经瑞典S.Karger AG和和Basel的同意，引自的同意，引自Groop L.C的文章：非胰的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于等，于1997年编著的糖尿病发病的年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第分子机制一书的第22章，章，13115
2、6页。）页。）Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)诊断后年数诊断后年数UKPDSv磺酰脲类药物磺酰脲类药物v双胍类药物双胍类药物va a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物)v促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂(格列奈类药物格列奈类药物)v胰岛素胰岛素v联合用药联合用药注意注意v所有磺酰脲类药物都能引起低血糖所有磺酰脲类药物都能引起低血糖v对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物v轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合轻、中
3、度肾功不全者，格列喹酮更适合1、非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物糖尿、非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物糖尿 病患者的联合用药病患者的联合用药2、降糖幅度、降糖幅度HbA1c 1.5-2%t降糖机制：类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈降糖机制：类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙诺和龙)t特点：促进胰岛素第一时相的分泌特点：促进胰岛素第一时相的分泌t临床应用：可与双胍类、临床应用：可与双胍类、噻唑烷二酮类药物及噻唑烷二酮类药物及糖苷酶抑制剂等糖苷酶抑制剂等联合使用联合使用电压依赖的电压依赖的Ca2+通道开放通道开放Ca2+磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药直接阻磺脲类降糖药直接阻断断
4、KATP通道通道-40 mV胰岛素释放胰岛素释放胰腺胰腺 细胞细胞SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.O
5、Rourke B.Circ Res.2000;87:845-855.存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌血管平滑肌细胞细胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.1.减少心肌耗能减少心肌耗能2.2.潜在心律失常潜在心律失常缺血预适应缺血预适应血管扩张血管扩张K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放u IP IP 是一种强力的内源性机制，心脏保护自身是一种强力的内源性机制，心脏保护自身 免于致死性的缺血。免于致死性的缺血
6、。u 当发生轻度心肌缺血，心脏当发生轻度心肌缺血，心脏K KATPATP 通道自动开通道自动开 放时，出现放时，出现IP IP u 抑制心脏抑制心脏 K KATPATP 通道开放的药物对缺血的心肌通道开放的药物对缺血的心肌 可能有害，因为可能有害，因为 K KATP ATP 通道开放是产生通道开放是产生IPIP反应反应 的基础的基础Brady et al.J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.心外膜心外膜上一根动脉的长时间上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞
7、之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）灶（缺血预适应现象）1.缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放的激活，通道开放2.磺脲类降糖药的药理作用为关闭磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的细胞膜上的 KATP,对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别此种作用有差别3.3.总的说来，磺脲类药物应用总的说来，磺脲类药物应用5050年，降糖效果和年，降糖效果和安全性已得到充分肯定安全性已得到充分肯定1.1.新诊断的新诊断的2 2型糖尿病患者
8、型糖尿病患者:UKPDSUKPDS结果结果,磺脲类药物未增磺脲类药物未增加心血管事件发生率加心血管事件发生率,而且血糖得到良好控制可降低而且血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率心血管事件发生率2.2.糖尿病患者伴缺血性心脏病者糖尿病患者伴缺血性心脏病者:应选择对应选择对细胞选择细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种3.3.糖尿病患者伴如急性心肌梗死后急性期糖尿病患者伴如急性心肌梗死后急性期/血管成形术血管成形术者者:宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲脲(优降糖优降糖)1:肥胖或超重糖尿病患者的一线药
9、物肥胖或超重糖尿病患者的一线药物 糖尿病患者的联合用药糖尿病患者的联合用药2:降糖幅度降糖幅度 HbA1c 1.5-2%v肾功能不全肾功能不全v败血性休克或大手术过程中禁用败血性休克或大手术过程中禁用v血肌酐水平升高，应停药血肌酐水平升高，应停药v饭中或饭后服用以避免胃肠道不适饭中或饭后服用以避免胃肠道不适注意事项注意事项:高血糖高血糖肝肝肌肉肌肉-+二甲双胍二甲双胍葡萄糖生成葡萄糖生成增加增加葡萄糖摄取葡萄糖摄取降低降低减少内脏减少内脏对葡萄糖的更新对葡萄糖的更新促进脂肪分解和促进脂肪分解和游离脂肪酸的氧化游离脂肪酸的氧化+-二甲双胍二甲双胍010203050基础基础 HGP的减少（）的减少
10、（）Hother-Nielson,1989Riccio,1991Fery,1997Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Cusi,1996Christiansen,1997Jackson,1987DeFronzo,1991Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvoll,199510%30%15%20%胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖二甲双胍二甲双胍(格华止格华止)改变血浆膜表面电荷改变血浆膜表面电荷葡萄糖转运子葡萄糖转运子转位和激
11、活转位和激活葡萄糖的葡萄糖的代谢与储存代谢与储存血浆膜流动性血浆膜流动性,受体和受体和葡萄糖转运子的可塑性葡萄糖转运子的可塑性胰岛素刺激的受体磷酸化胰岛素刺激的受体磷酸化和激酶活性和激酶活性 酶对代谢途径的影响酶对代谢途径的影响10/11/202217二甲双胍剂量二甲双胍剂量-效应研究效应研究2500mg(n=72)二甲双胍每日剂量二甲双胍每日剂量(11周周)安慰剂安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg (n=73)1500mg (n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)500mg(n=73)1500mg (n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=72
12、)二甲双胍每日剂量二甲双胍每日剂量(11周周)*心梗发作心梗发作05101520发生率发生率/1000 病人年病人年冠心病死亡冠心病死亡0246810传统治疗传统治疗 胰岛素胰岛素 或或磺脲类药物磺脲类药物 二甲双胍二甲双胍(格华止格华止)p=0.0250%减少减少 p=0.0139%减少减少NS 传统治疗传统治疗二甲双胍二甲双胍(格华止格华止)发生率发生率/1000 病人年病人年UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-412流行病学分析流行病学分析(n=5102)HbA1c 每减少每减少1%，以下危险性减少，以下危险性减少:糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡 心肌梗死心肌梗死 中风中风
13、 微血管病变微血管病变21%14%12%37 治疗治疗10年，年，HbA1C 减少减少0.6%临床终点临床终点心血管死亡心血管死亡心肌梗死心肌梗死中风中风预期预期 1(流行病学流行病学)13%8%7%实际实际2(试验试验)42%39%41%升高升高x 4x 5x 61 UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-122 UKPDS 34.Lancet 1998;352:854-652 2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况(格华止剂量为格华止剂量为 1700 1800 mg/1700 1800 mg/天天 )Ca
14、lmpbell IW,Menzies DG,Chalmers J,et al.Diabetes Metab 1994;21(4):394-400p 8 mmol(144 mg)3次，次，+4单位单位 FPG 6 mmol(108 mg)3次，次，+2单位单位 B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍 格列、双胍格列、双胍 晨晨InsHbA1c(%)-1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重体重(kg)3.9 0.7 0.9 1.2 3.6 0.8 4.6 1.0低血糖平均低血糖平均次数次数/例年例年 3.4 1.0 1.8 0.4 3.3 1.6 3.
15、9 1.6Ins年终年终 剂量剂量/晚晚*24 3 36 9 20 3 24 3Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000病人教育病人教育饮食控制饮食控制锻炼锻炼二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素80 120 160 200空腹血糖空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均时平均胰岛素水平胰岛素水平(mU/l)肥胖的诊断标准肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲亚洲正常：正常：BMI18.5-23kg
16、/m2超重：超重：BMI2325kg/m2肥胖：肥胖：BMI25或或腰围腰围90cm(男性男性)80cm(女性女性)其他地区其他地区*正常：正常：BMI18.5-25kg/m2超重：超重：BMI2530kg/m2肥胖：肥胖：BMI30或或腰围腰围102cm(男性男性)88cm(女性女性)*National Heart,Lung and Blood Institute(NHLB)of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in a
17、dults,1998饮食饮食运动运动体重控制体重控制加双胍类、格列酮类或加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗行药物治疗非肥胖非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重体重控制控制加磺脲类、双胍类、加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物(磺脲类磺脲类/苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物)(双胍类双胍类/糖苷酶
18、抑制剂糖苷酶抑制剂/加用格列酮类加用格列酮类)加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败对于有代谢综对于有代谢综合征的患者应合征的患者应该尽早使用双该尽早使用双胍类胍类/格列酮类格列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗进行药物治疗治疗程序治疗程序 良好良好 一般一般 不良不良血浆葡萄糖血浆葡萄糖mmol/L 空腹：空腹：4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹：4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白糖化血红蛋白 7.5 血压血压 mmHg 130/80-140/90 140/90体重指数体重指数
19、Kg/m2 M25 M27 M 27 F24 F26 F 26 总胆固醇总胆固醇mmol/L 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯甘油三酯mmol/L 1.5 2.2 2.2 LDL-c 计算计算 4.0 这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内l血糖目标控制进一步改进血糖目标控制进一步改进个体化达标个体化达标.老年人的特殊性老年人的特殊性lHbA1c 6.5%,7.5%l联合用药的必要性联合用药的必要性l多重危险因素控制的意义多重危险因素控制的意义l强调强调2型糖尿病是冠心病的等危征型糖尿病是冠心病的等危征
