1、老年弥漫大老年弥漫大B B淋巴瘤的淋巴瘤的治疗治疗 内 容老年淋巴瘤特点R-CHOP标准方案的确立R-减量CHOP的探索2老年弥漫大B淋巴瘤的治疗老年弥漫大B淋巴瘤治疗老年淋巴瘤特点R-CHOP标准方案的确立R-减量CHOP的探索3老年弥漫大B淋巴瘤的治疗老年淋巴瘤特点人口老龄化淋巴瘤发病率增高多数淋巴瘤随年龄增大而发病率升高老年淋巴瘤患者越来越多4老年弥漫大B淋巴瘤的治疗Blood.2006;107:265-2765老年弥漫大B淋巴瘤的治疗年龄越大，nGCB比例越高Haematologica.2011;96(12):1888-90.6老年弥漫大B淋巴瘤的治疗老年DLBCL亚型的特点两少:间变
2、型大细胞淋巴瘤较少原发纵隔B细胞淋巴瘤较少两多:免疫母细胞型(预后差)EBV+的DLBCL较多(预后差)7老年弥漫大B淋巴瘤的治疗老年弥漫大B淋巴瘤治疗老年淋巴瘤特点R-CHOP标准方案的确立R-减量CHOP的探索8老年弥漫大B淋巴瘤的治疗初治DLBCL年龄 60岁II、III、IV期PS评分0-2分美罗华时代最具份量的临床研究GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究设计 患者入组时间：1998年7月至2000年3月 首次发表时间：2002年1月 新英格兰杂志 五年随访发表：2005年6月 JCO分层：中心和aaIPIRN=399N=197 主要终点参数：EFS；次要终点：OS、PFS
3、、DFS、RR和安全性R-CHOP:环磷酰胺 750 mg/m多柔比星 50 mg/m长春新碱 1.4 mg/m泼尼松 40 mg/m/天x 5天美罗华375 mg/m2 每个周期的第1天、21天为1个周期1.CoiffierB,et al.N Engl J Med,Vol.346,No.4;2.Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.8 x R-CHOPN=202治疗前后均无放疗8 x CHOP9老年弥漫大B淋巴瘤的治疗总生存率02468100.60.40.20.0时间(年)Coiffier B,et al.Blood 2010;116:204020
4、45.R-CHOP:中位8.4年P0.0001 延长中位总生存时间长达4.9年CHOP:中位3.5年GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果一线使用美罗华总生存期延长4.9年1.00.810老年弥漫大B淋巴瘤的治疗无进展生存率02468100.20.40.6CHOP:中位1.2年R-CHOP:中位4.8年0.0p 0.0001时间(年)Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.-延长中位无疾病进展时间长达3.6年GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果一线使用美罗华无进展生存期延长3.6年1.00.811老年弥漫大B淋巴瘤的治疗无
5、疾病生存率02468100.80.60.40.20.0p 0.0001时间(年)Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.R-CHOP:中位值尚未达到（NR）-延长中位无疾病生存超过6.6年CHOP:中位3.4年GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果对使用美罗华达到完全缓解者，无病生存期延长超过6.6年1.012老年弥漫大B淋巴瘤的治疗患者(%)010080604020R-CHOPCHOPGELA LNH 98-5 2年、5年及10年随访均提到：一线使用美罗华能显著改善完全缓解率Coiffier B,NEJM 2002;346:235-24
6、2.CR+CRu=76%(n=202)79776CR+CRu=63%(n=197)1022663P=0.005非进展导致的死亡+不可预估疾病进展疾病稳定部分缓解完全缓解+未确定的完全缓解13老年弥漫大B淋巴瘤的治疗Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析大部分疾病进展发生于随访前3年所有PD患者中：87%发生于随访前3年；6%发生于4-5年，7%发生于5年后。提示疾病进展（或复发）多集中发生于随访前三年。出现疾病进展的随访时间分布比例7%87%随访前3年随访4-5年随访5年后14老年弥漫大B淋巴瘤
7、的治疗GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华减少疾病进展，且使进展后的生存得到获益 使用美罗华组发生疾病进展比率较低；且该组三年后才发生疾病进展的患者，其生存相对CHOP组有额外获益。Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.随访4-5年期间PD患者亚组15老年弥漫大B淋巴瘤的治疗1.2.3.Coiffier B,et al.N Engl J Med,Vol.346,No.4;2.Coiffier B,et al.JCO,volume23,No 18;3.CoiffierB,et al.Blood 2010;116:204
8、02045.GELA LNH 98-5安全性总结：美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性常见不良反应为：呼吸系统疾病，畏寒，发热，高血压；无患者因此而死亡；所有的不良反应的症状，在感染得到控制后消失；2年随访：5年随访：10年随访：3/4级不良反应两组无差别，其中3/4级的感染最常见R并未增加CHOP方案的毒性。患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁；R-CHOP组相对CHOP组，并不增加总死亡率或第二种肿瘤发生率。16老年弥漫大B淋巴瘤的治疗GELA LNH 98-5提示：一线使用美罗华，带来更长生存、更多治愈延长中位总生存时间长达4.9年延长中位无疾病进展时间长达3.6年延长中位无疾病生存
9、超过6.6年一线使用美罗华能减少疾病进展一线使用美罗华使疾病进展的患者得到一定生存获益美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045.“10年随访时，超过40%的患者仍存活且处于疾病初次完全缓解状态(治愈)，这说明针对DLBCL老年患者的治疗目标与年轻患者一样，都是治愈。”17老年弥漫大B淋巴瘤的治疗6周期对比8周期CHOP双周方案加或不加8周期美罗华治疗随机对照研究：RICOVER-60一项来自德国的临床研究患者入组时间：2000年7月至2005年6月三年随访发表时间：2008年 Lancet Oncol亚组分析发表时间：2
10、013年ASCO分层因素：中心，LDH，晚期(III-IV期)，PS评分0-1vs 2-3，结外病变,超过70岁,大包块1：1：1：1N=12228xR/6xCHOP-14+36 Gy(bulk,E)N=3066xCHOP-14+36 Gy(bulk,E)N=3078xR/8xCHOP-14+36 Gy(bulk,E)N=304R:多柔比星 50 mg/mD1长春新碱 2 mg/mD1泼尼松 100 mg/天x 5天美罗华375 mg/m2 D114天为1个周期初治侵袭性B细胞NHL6180岁PS=0-2CHOP:环磷酰胺750 mg/mD1Pfreundschuh M,et al.Lance
11、t Oncol 2008;9:105116.8xCHOP-14+36 Gy(bulk,E)N=305 主要终点：3年EFS；次要终点：3年OS、PFS、RR和常见不良反应等18老年弥漫大B淋巴瘤的治疗患者比率,%6xCHOP-14(n=307)8xCHOP-14(n=305)8xR/6xCHOP-14(n=306)8xR/8xCHOP-14(n=304)完全缓解68727876部分缓解7443疾病稳定0.70.701疾病进展81076治疗相关性死亡8868未明8554额外治疗所致的完全缓解0.7122RICOVER-60研究结果:8xR/6xCHOP-14组完全缓解高，疾病进展及治疗相关死亡低
12、Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2008;9:105116.19老年弥漫大B淋巴瘤的治疗无事件生存率8 x R/6 x CHOP-14:66.5%(p 0.0001)8 x R/8 x CHOP-14:63.1%(p 0.0001)8 x CHOP-14:53.0%(p=0.037)6 x CHOP-14:47.2%3年无事件生存率0.80.60.40.20时间(月)P值 vs 6 x CHOP-14Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2008;9:105116.01020304050607080RICOVER-60研究结果:
13、3年无事件生存率 相对6xCHOP-14,其它三组均有获益1.020老年弥漫大B淋巴瘤的治疗总生存率8 x R/6 x CHOP-14:78.1%(p 0.018)8 x R/8 x CHOP-14:72.5%(p 0.260)8 x CHOP-14:66.0%(p=0.836)6 x CHOP-14:67.7%3年总生存率时间(月)0.80.60.40.20P值 vs 6 x CHOP-14Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2008;9:105116.01020304050607080RICOVER-60研究结果:3年总生存率 相对6xCHOP-14,仅8x
14、R/6xCHOP-14组有获益1.021老年弥漫大B淋巴瘤的治疗EFSPFSDeathRR95%ClpRR95%ClpRR95%Clp8xCHOP-140.760.60-0.950.0172*0.920.72-1.180.4906*0.980.74-1.300.8969*6xR-CHOP-140.510.40-0.650.0001*0.500.38-0.670.0001*0.630.46-0.850.0031*8xR-CHOP-140.540.43-0.690.0001*0.590.45-0.770.0001*0.780.58-1.050.1015*RICOVER-60研究结果分析：8周期美罗
15、华联合6周期CHOP-14为最佳选择1.2.3.4.相对6周期CHOP-14方案，只有两个含美罗华的方案显著提高了PFS，单纯CHOP延长周期并无PFS获益相对6周期CHOP-14方案，只有8周期美罗华联合6周期CHOP-14方案显著提高了OS相对6周期CHOP-14方案，8周期美罗华联合6周期CHOP-14方案治疗老年DLBCL患者能显著提高EFS、PFS及OS8周期R-CHOP-14方案治疗老年DLBCL患者相比8周期美罗华联合6周期CHOP-14方案，并不能增加3年EFS、PFS及OSPfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2008;9:105116.22老年
16、弥漫大B淋巴瘤的治疗级毒性反应6xCHOP-14(n=307)8xCHOP-14(n=305)6xR-CHOP-14+8xR(n=306)8xR-CHOP-14(n=304)p白细胞减少*93/193(48)93/195(48)103/197(52)108/218(50)0.8017血小板减少18/187(10)34/198(17)23/192(12)33/212(16)0.1242贫血46/284(16)66/287(23)45/283(16)77/283(27)0.0013心律失常13/280(5)8/281(3)11/281(4)18/287(6)0.2437新功能异常5/277(2)5
17、/281(2)7/279(3)8/284(3)0.7917神经炎20/279(7)30/284(11)20/284(7)24/290(8)0.3946黏膜炎8/281(3)18/283(6)15/282(5)25/288(9)0.0278感染83/284(29)88/286(31)79/287(28)101/291(35)0.2784输红细胞116/286(41)148/291(51)134/288(47)150/291(52)0.0312输血小板7/285(2)13/290(4)9/286(3)11/289(4)0.5840抗生素干预131/288(45)161/291(55)151/285
18、(53)180/289(62)0.0008RICOVER-60研究安全性：6个周期CHOP化疗加或不加美罗华，均更安全 两个6周期CHOP-14相比8周期CHOP-14更安全，贫血、粘膜炎、输血及抗生素干预更少见 联用8个周期美罗华和6周期CHOP-14化疗的安全性未产生影响Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2008;9:105116.23老年弥漫大B淋巴瘤的治疗3YEFS3YOSR-CHOPVD8ng/ml79%82%p=0.008p=0.04CHOPVD8ng/mlP=0.388P=0.025RICOVER-60研究亚组分析：Vit D缺乏影响患者疗效，尤
19、其是使用美罗华时鉴于Vit D缺乏的患者，在美罗华组EFS及OS均低于Vit D正常患者；在化疗组OS亦低于Vit D正常患者，认为Vit D缺乏可能影响R-CHOP治疗效果，故可能需要对Vit D缺乏患者进行补充Vit D处理。Joerg Thomas B,et al.2013 ASCO abstr 856924老年弥漫大B淋巴瘤的治疗R-CHOP-14 vs R-CHOP-21?CHOP-14 CHOP-21 R-CHOP-21CHOP-21 R-CHOP-14 CHOP-1426老年弥漫大B淋巴瘤的治疗R0369Wks12 15 18 21LNH 03-6BStudy DesignR-C
20、HOP-21:Prophylactic darbepoetin alfaSupportive care0 2 4 6 8 10 12 14 16WksR-CHOP-14Primary endpoint:EFSExpected improvement:10%at 3 yrs with R-CHOP-14(55%to 65%)600 patients required(over 4 yrs)ClinicalTrials.gov.NCT00144755.66-80 yrs of age,aaIPI=1,2,3Delarue R,et al.ASH 2009.Abstract 406.27老年弥漫大B
21、淋巴瘤的治疗2-yrEFS,%61480.112-yrPFS,%63490.122-yrDFS,%70570.402-yrOS,%70670.37MedianEFS,mosNotreached22-MedianPFS,mosNotreached23-OutcomeR-CHOP-21(n=99)R-CHOP-14(n=103)PValueEndoftreatmentresponseratesCR/CRu7567NSPR914NSORR8481NSLNH03-6B GELA:结果28老年弥漫大B淋巴瘤的治疗EFS/PFS/DFS/OS类似29老年弥漫大B淋巴瘤的治疗Patients(%)R-CHO
22、P-14的患者其发生中性粒细胞减少性发热、住院天数延长、毒性、死亡的比率更多Delarue R,et al.ASH 2009.Abstract 406.R-CHOP-14R-CHOP-21111522213650222669837383R-CHOP-14的血液学毒性更大9080706050403020100Grade 3/4LeukocytesGrade 3/4NeutrophilsGrade 3/4HemoglobinRBCTransfusionGrade 3/4PlateletsPlateletTransfusion30老年弥漫大B淋巴瘤的治疗R-CHOP-21仍然是老年的标准治疗方案但体
23、质差、有并发症患者？小 结R-CHOP作为老年晚期DLBCL治疗的类证据31老年弥漫大B淋巴瘤的治疗老年弥漫大B淋巴瘤治疗老年淋巴瘤特点R-CHOP标准方案的确立R-减量CHOP的探索32老年弥漫大B淋巴瘤的治疗2004.12009.1285名DLBCL患者；60岁以上韩国釜山国立大学医院RD RCHOP21：R：375 mg/m2ADR：30mg/m2CTX:600 mg/m2VCR:1 mg;Pred：40 mg，d15 6疗程,如果3疗程未达到CR，则共用8疗程；G-CSF：4 级粒缺或粒缺伴发热时给予；下一次化疗前,WBC 1.5X109/L、PLT 75X109/L,否则延迟化疗可达
24、2周；实际剂量完成率高达97%，78%完成 6-8个周期；减低剂量的R-CHOP33老年弥漫大B淋巴瘤的治疗IPI risk group0 or 1)234 or 5AAIPI0123Ann Arbor stageIIIIII253019112530201021391429.435.322.412.929.435.323.511.824.745.916.5IV1112.9BM受累Bulky disease444.74.7LDH 624 U/lALB3.18 mg/l38153044.717.635.3CRP1.31mg/dl3338.8Factor n%Total 85SexMen 45 52
25、.9Women 40 47.1Age(years)6069 44 51.869 41 48.2Performance status0 37 43.51 26 30.62 7 8.23 15 17.6Symptom stageA 72 84.7B13 15.3Number of extranodal sites0113545541.252.96.034老年弥漫大B淋巴瘤的治疗3周期后6周期后N(%)N(%)OS76(89.5)76(89.5)CR23(27.1)57(67.1)PR53(62.4)19(22.4)SD1(1.2)1(1.2)PD2(2.4)2(2.4)Not available6
26、(7.1)6(7.1)疗效35老年弥漫大B淋巴瘤的治疗EFS和OS获益3-year EFS 71.9%,OS 83.3%,LNH 03-6B GELA:2-yr OS 8R-CHOP-21 70%,8R-CHOP-14 67%RICOVER-60:3-yr OS 8R+6CHOP-14 78.1%GELA-LNH 98-5:3-yr OS 8R-CHOP 67%36老年弥漫大B淋巴瘤的治疗预后因素37老年弥漫大B淋巴瘤的治疗预后因素分析38老年弥漫大B淋巴瘤的治疗小 结对于一般状态较差的老年人，R加上减剂量的化疗是一个可行的办法39老年弥漫大B淋巴瘤的治疗Thank your attention40老年弥漫大B淋巴瘤的治疗
