1、帕帕金金森森病病的的发发病病机机理理抑抑制制兴兴奋奋髓前角运动神经元髓前角运动神经元多巴胺多巴胺乙酰胆碱乙酰胆碱正常人与正常人与PDPD病人中脑的比较病人中脑的比较 正常人中脑有一条狭长的正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。数量的黑质神经元聚集的部位。帕金森病人中脑的相应帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。神经元减少的缘故。在在19961996年亚特兰大奥运年亚特兰大奥运会上，当患有帕金森症的拳会上，当患有帕金森症的拳坛传奇人物穆罕默德坛传奇人物穆罕默德 阿里阿里颤抖地接过火炬时
2、，全世界颤抖地接过火炬时，全世界人都能看到他因为病痛而止人都能看到他因为病痛而止不住抖动的双手。在圣火映不住抖动的双手。在圣火映照下，尽管阿里照下，尽管阿里行动迟缓、行动迟缓、双手颤抖双手颤抖，但他的面孔显得，但他的面孔显得无比坚毅，充满了感染力，无比坚毅，充满了感染力，那一刻成为奥运会史上最感那一刻成为奥运会史上最感人的镜头之一人的镜头之一 拳王阿里在老年时期所患拳王阿里在老年时期所患的就是的就是帕金森氏病帕金森氏病阿里与帕金森病阿里与帕金森病邓小平与帕金森病邓小平与帕金森病 一代伟人邓小平终一代伟人邓小平终因在患帕金森病晚期，因在患帕金森病晚期，并发肺部感染，呼吸循并发肺部感染，呼吸循环功
3、能衰竭，抢救无效环功能衰竭，抢救无效而离开人世。根据医生而离开人世。根据医生解释，他的心脏健康，解释，他的心脏健康，肝脾也好，没有老年人肝脾也好，没有老年人常见的糖尿病或者前列常见的糖尿病或者前列腺炎，致命的问题发生腺炎，致命的问题发生在神经系统，这在医学在神经系统，这在医学上叫做上叫做“帕金森综合帕金森综合症症”，是一种没有办法，是一种没有办法根治的疾病。根治的疾病。原发性：帕金森病原发性：帕金森病病因不明，可能与遗传因素有关病因不明，可能与遗传因素有关 继发性继发性：帕金森综合症帕金森综合症 脑动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒等脑动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒等病因所致，出现类似帕金
4、森病的症状。病因所致，出现类似帕金森病的症状。（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴【体内过程体内过程】1.1.口服吸收迅速，口服吸收迅速，0.5-20.5-2小时达峰值。小时达峰值。2.2.大部分大部分(95%(95%以上以上)在肝、血浆被多巴脱羧酶脱在肝、血浆被多巴脱羧酶脱羧生成多巴胺，多巴胺少量通过血脑屏障进入羧生成多巴胺，多巴胺少量通过血脑屏障进入中枢。中枢。1 1治疗帕金森病药治疗帕金森病药 脱羧酶脱羧酶 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺补充纹状体中的多巴胺递质补充纹状体中的多巴胺递质AchDA特点特点 起效慢，作用持久：起效慢，作用持久：用药用药23周后才起效，周后
5、才起效，16个月后才获得最大疗效个月后才获得最大疗效轻症好，重症差；年轻好，年老差轻症好，重症差；年轻好，年老差肌强直和运动困难效果好，肌震颤差肌强直和运动困难效果好，肌震颤差疗效与疗程有关，疗效与疗程有关，2治疗肝性脑病（肝昏迷）治疗肝性脑病（肝昏迷）肝功能衰竭肝功能衰竭 苯乙胺、酪胺在脑内转苯乙胺、酪胺在脑内转化为伪递质化为伪递质 取代去甲肾上腺素取代去甲肾上腺素 肝昏迷肝昏迷左旋多巴在脑内转变为左旋多巴在脑内转变为NA，取代伪递质，恢复正，取代伪递质，恢复正常神经功能，暂时使肝昏迷患者意识苏醒，但不常神经功能，暂时使肝昏迷患者意识苏醒，但不能改善肝功能，故不能根治。能改善肝功能，故不能根
6、治。肝昏迷肝昏迷的伪递质学说认为，正常机的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作羟化酶作用分别生成伪递质用分别生成伪递质-苯乙醇胺和羟苯乙苯乙醇胺和羟苯乙胺，取代正常的递质胺，取代正常的递质-NA-NA，妨碍神经系统，妨碍神经系统的正常功能的正常功能 左旋多巴左旋多巴进入脑内，可合成进入脑内，可合成NANA，恢复，恢复中枢神经系统功能，使肝昏迷患者的意识中枢神经系统功能，使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清醒，
7、但不能改善肝功能，从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治故不能根治胃肠道反应胃肠道反应80%患者出现厌食、恶心、呕吐，餐前用药可减患者出现厌食、恶心、呕吐，餐前用药可减轻，多潘立酮可消除，偶见溃疡、出血或穿孔。轻，多潘立酮可消除，偶见溃疡、出血或穿孔。心血管反应心血管反应约约30%患者初期体位性低血压，原因不明；此外患者初期体位性低血压，原因不明；此外可引起心动过速和心率失常。可引起心动过速和心率失常。3 3神经系统反应：神经系统反应：不自主异常运动：不自主异常运动：口口-舌舌-颊抽搐、皱眉、头颈颊抽搐、皱眉、头颈扭动，也可累及肢体或躯体肌群引起摇摆运动。扭动，也可累及肢体或躯体肌群引
8、起摇摆运动。“开开-关现象关现象”：患者突然多动不安（开），患者突然多动不安（开），而后又出现肌肉强直性运动不能（关而后又出现肌肉强直性运动不能（关)4 4精神障碍：精神障碍：妄想、躁狂、失眠、焦虑、抑郁等，需减量或妄想、躁狂、失眠、焦虑、抑郁等，需减量或停药，精神病患者慎用。停药，精神病患者慎用。卡比多巴、苄丝肼卡比多巴、苄丝肼 不易通过血脑屏障，仅能抑制外周多巴脱羧不易通过血脑屏障，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性。故本品与左旋多巴合用时，可减少酶的活性。故本品与左旋多巴合用时，可减少多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓度。既能提高左旋多巴的疗效，
9、又能减轻其浓度。既能提高左旋多巴的疗效，又能减轻其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要辅助药外周的副作用，所以是左旋多巴的重要辅助药 金刚烷胺金刚烷胺【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】1、抗病毒药、抗病毒药2、抗帕金森病、抗帕金森病l 促进多巴胺释放促进多巴胺释放l缓解肌肉强直、震颤、运动障碍缓解肌肉强直、震颤、运动障碍l起效快、维持时间短，与左旋多巴合用，起效快、维持时间短，与左旋多巴合用，疗效增强疗效增强金刚烷胺金刚烷胺【不良反应不良反应】1、长期服用下肢皮肤出现网状青斑、踝部、长期服用下肢皮肤出现网状青斑、踝部水肿水肿2、一日剂量超过、一日剂量超过0.3g，失眠、不安、运动，失眠、不
10、安、运动失调，偶致惊厥，癫痫、精神病患者禁用。失调，偶致惊厥，癫痫、精神病患者禁用。溴隐亭溴隐亭1、选择性激动黑质、选择性激动黑质-纹状体通路的纹状体通路的DA受体，受体，对外周多巴胺受体作用弱，用于治疗帕金对外周多巴胺受体作用弱，用于治疗帕金森病。森病。2、激动结节、激动结节-漏斗部位多巴胺受体，抑制催漏斗部位多巴胺受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于治疗产后回乳、乳素和生长激素释放，用于治疗产后回乳、催乳素分泌过高引起的闭经及溢乳。催乳素分泌过高引起的闭经及溢乳。二二 中枢胆碱受体阻断药中枢胆碱受体阻断药苯海索（安坦）苯海索（安坦）【机理机理】通过阻断胆碱受体而减弱黑质通过阻断胆碱受体而减
11、弱黑质-纹状纹状体通路中体通路中ACh的作用的作用 二、中枢胆碱受体阻断药二、中枢胆碱受体阻断药苯海索（安坦）苯海索（安坦）【药理作用和临床用途药理作用和临床用途】1.外周抗胆碱作用弱；外周抗胆碱作用弱；2.早期轻症患者、不耐受或禁用左旋多巴的患早期轻症患者、不耐受或禁用左旋多巴的患者、抗精神病药所致的帕金森综合症；者、抗精神病药所致的帕金森综合症；3.对轻症效果好，对肌颤疗效好，对流涎、多对轻症效果好，对肌颤疗效好，对流涎、多汗和情感抑郁也可使之好转，对肌肉强直、运汗和情感抑郁也可使之好转，对肌肉强直、运动困难效果差。动困难效果差。二二 中枢胆碱受体阻断药中枢胆碱受体阻断药苯海索（安坦）苯海
12、索（安坦）【不良反应不良反应】1.与阿托品相似，但较轻；与阿托品相似，但较轻；2.闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用；闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用；3.中枢神经系统副作用：精神错乱、谵妄、中枢神经系统副作用：精神错乱、谵妄、幻觉；幻觉；4.久用停药，病情恶化；久用停药，病情恶化；5.伴有明显痴呆症状的患者慎用。伴有明显痴呆症状的患者慎用。定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆、血管性痴呆和混合性痴呆，其中呆、血管性痴呆和混合性痴呆，其中AD最为常见，约占最为常见，约占70%。AD AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的为主的
13、CNSCNS退行性疾病。退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，AChACh能神经能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-RAch-R变性及神变性及神经元数目减少等。经元数目减少等。胆碱酯酶抑制药：胆碱酯酶抑制药：他克林、多奈哌齐、加他克林、多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲、美曲膦酯兰他敏、石杉碱甲、美曲膦酯M M受体激动药：受体激动药：占诺美林占诺美林脑代谢激活药：脑代谢激活药
14、：吡拉西坦、吡硫醇吡拉西坦、吡硫醇改善微循环药：改善微循环药：双氢麦角碱、都可喜双氢麦角碱、都可喜其他：其他：他克林他克林 tacrine 【体内过程体内过程】口服个体差异大，食物可明显影口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭后服，响其吸收。饭后服，t t1/21/2约约2 24h4h。【药理作用药理作用】临床使用始于临床使用始于19931993年。脂溶性高，年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常有抑制作用，是常用药物。用药物。机制：机制：抑制脑内抑制脑内AChE，增加脑内，增加脑内ACh含含量。增加大脑皮质和海马的量。增加大脑皮质和海马的N-R密度。密度
15、。促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。忆能力的降低。【临床应用临床应用】治疗阿尔茨海默痴呆治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱与磷脂酰胆碱合用合用)，可延缓病程，可延缓病程6 61212个月，提高个月，提高患者的认知能力和自理能力。患者的认知能力和自理能力。【不良反应不良反应】最常见的不良反应为肝毒性最常见的不良反应为肝毒性及消化及消化道反应。道反应。多奈哌齐多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。肝脏毒性较低，患者耐受较好。石杉碱甲石杉碱甲 【药理作用药理作用】为可逆性第三代抗为可逆性第三代抗AChE药，有很药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉
16、接头递质传递强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。功能有良好作用。【临床应用临床应用】可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。知能力。二、胆碱受体激动药二、胆碱受体激动药占诺美林占诺美林 占诺美林为占诺美林为M M1 1受体激动药，易透过血受体激动药，易透过血脑屏障。用药后，脑屏障。用药后，ADAD患者的认知和动患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心作行为可明显
17、改善，但有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压血管方面（心动过缓、低血压 ）的不）的不良反应。良反应。第三节第三节其他治疗药其他治疗药 一、脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈一、脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈非西坦、非西坦、V-BV-B类等。类等。能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑性和大脑ATP/ADPATP/ADP的比值，改善脑血流量和增加的比值，改善脑血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显增加小鼠海马部位的突触数目，对多
18、种化学药品增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用。造成的记忆障碍有显著改善作用。二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药 关键在于阻止关键在于阻止淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（-AP-AP）产生）产生和促进和促进-AP-AP代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。三、抗氧化治疗药三、抗氧化治疗药 药物干预可提高药物干预可提高ADAD患者体内抗氧化系统患者体内抗氧化系统水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑素、维生素素、维生素E E被认为是内源性抗氧化物质。近被认为是内源性抗氧化物质。近年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。化效果。
