1、 王玲，女，医学硕士，教授，主任医师，硕士生导师。现任新疆维吾尔自治区中医院药物临床试验机构办公室主任及呼吸三科副主任。中国医师协会呼吸医师分会中青年工作委员会常务委员。多年来坚持在临床、科研、教学第一线，致力于对间质性肺病、哮喘及慢性阻塞性肺疾病的中西医结合临床及基础研究需要讨论的问题 间质性肺病的概念双肺弥漫性病变 肺纤维化 间质性肺病的分类有间质性改变 特发性肺纤维化 诊断思路 IIP的治疗进展 IPF的新进展一、间质性肺疾病的定义间质性肺疾病（intersticial lung disease ILD)是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的弥漫性肺部疾病,以慢性炎症和间质纤维化为
2、主要病理特征,最终可导致呼吸衰竭而死亡。有200多种不同疾患，大多数病因不明，发病机制不清，发病隐袭，呈慢性过程，偶可见急性发病。基本概念 肺实质（Lung parenchyma）：指肺内各级支气管及其终端的肺泡结构，即与肺内空气接触的腔隙和管壁。由气管、主支气管、段支气管、小支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等23级组成。肺间质（Lung interstitium):指肺泡间隔、空气腔隙周围及支气管血管周围的间质，由结缔组织及其中的血管、淋巴管、神经组成。基本概念 Diffuse parenchymal lung disease(DPLD)Interstit
3、ial lung disease(ILD)Idiopathic interstitial pneumonitis(IIP)Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)Usual interstitial pneumonitis(UIP)ILD的原因-已知原因 环境职业相关的ILD 无机粉尘(矽肺、石棉肺等)有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎)气体烟雾(二氧化硫等)药物治疗相关的ILD 抗生素及化学药物(呋喃妥因等)非甾体类抗炎制剂 心血管药物(胺碘酮等)抗肿瘤药物(博莱霉素等)违禁药物(海格因等)肺感染相关的ILD 血型播散性肺结核 病毒性肺炎 肺孢子菌感染 慢性心脏疾病相关
4、的ILD 左心室衰竭 左至右分流 ARDS恢复期 癌性淋巴管炎 慢性肾功能不全相关的ILD 移植物排宿主反应相关的ILDDPLD/ILDDPLD/ILD肉芽肿疾病结节病、LCH胶原血管疾病肺肾综合征吸入因素职业（有机无机）环境（包括家居）气体蒸汽气溶胶爱好鸟宠物遗传因素家族性IPF结节性硬化神经纤维瘤病代谢储存病某些特异性疾病PAP癌性淋巴管炎LAM/IPH肺静脉阻塞性疾病医源性（药物放射）特发性间质性肺炎（IIP）感染病毒非典型病原体PCP继发于其他系统疾病：消化、肾脏、血液等已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病特发性间质性肺炎（IIP）肉芽肿所致DPLD，如结节病其他类型的DPLD
5、，如淋巴管平滑肌肌瘤病、组织细胞增生症特发性肺纤维化（IPF/UIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）隐原性机化性肺炎（COP）脱屑型间质性肺炎（DIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴细胞间质性肺炎（LIP）弥漫性肺实质疾病（DPLD）间质性肺病的分类ATS/ERS statement:AJRCCM 2002;165:277 特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIP）急性急性/亚急性亚急性IIPl COPl AIP吸烟相关性吸烟相关性IIPl DIPl RBILD特发性间质性肺炎的分类(2012年)主要的IIP少见的IIP不能分类的IIP慢性致纤维化性慢
6、性致纤维化性IIPl IPFl NSIPl特发性淋巴细胞间质性肺炎l特发性胸膜肺纤维弹性组织增生症由于证据不够下列二个病理类型未被列入疾病分类:l急性纤维素性机化性肺炎l气道中心性间质性肺炎l 成年人（中位年龄成年人（中位年龄57岁），岁），无性别偏向。无性别偏向。l 约约 50%出现反复感染。出现反复感染。l 有家族有家族ILD和非特异性自身和非特异性自身抗抗 体。体。l 60%患者疾病进行性进展，患者疾病进行性进展，40%患者死亡。患者死亡。HRCT：胸膜胸膜增厚增厚合并牵合并牵拉拉性性支气管扩张，结构扭曲和上支气管扩张，结构扭曲和上肺肺叶叶容积缩小。容积缩小。病理：病理：胸膜胸膜和胸膜下
7、肺实质纤和胸膜下肺实质纤维化维化。病理：肺泡腔内球形纤维素沉积同时伴有机化性肺炎，代表DAD和OP。HRCT：双肺基底部斑片磨玻璃和实变影。临床：可以特发性，也可以继发于CVD、HP、药物性反应。病理：病变以小气道周围为主。HRCT：双肺中心性间质性改变（网格影及索条影）。临床：无性别和年龄差异特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIP）急性急性/亚急性亚急性IIPl COPl AIP吸烟相关性吸烟相关性IIPl DIPl RBILD特发性间质性肺炎的分类(2012年)主要的IIP少见的IIP不能分类的IIP慢性致纤维化性慢性致纤维化性IIPl IPFl NSIPl特发性淋巴细胞间质性肺炎l特
8、发性胸膜肺纤维弹性组织增生症由于证据不够下列二个病理类型未被列入疾病分类:l急性纤维素性机化性肺炎l气道中心性间质性肺炎不能分类IIP的原因 1.临床、放射或病理学资料不充分；2.临床、放射或病理学发现存在显著不一致：u 先前的治疗导致放射或病理学表现出现重要改变,(如，病理证实的 DIP 随着激素治疗后表现为残留NSIP表现)u 出现不认识的表现或已认识的表现出现了不寻常的变异，而不能放在目前ATS/ERS分类中,(如.OP表现同时伴有显著的纤维化)u 同一个患者出现多种 HRCT和/或病理学类型.“Unclassifiable disease”10%of IIPs间质性肺疾病的共同特点 临
9、床症状、胸部影像学、肺功能和肺部病理生理改变非常类似：运动性呼吸困难；吸气末velcro罗音 胸相呈双侧弥漫性间质性浸润；限制性通气功能障碍和弥散功能下降，休息或运动时PaO2异常；组织病理特征为肺间质炎症和纤维化改变。DPLD的主要症状 隐匿性、进行性呼吸困难：最具特征性（一般无端坐呼吸）干咳 咯血：主要见于弥漫性肺泡出血综合征和LAM 胸痛：不常见DPLD的体征 吸气末velcro罗音 杵状指 紫绀 肺动脉高压 右心衰竭的体征DPLD的肺功能 限制性通气功能障碍：VC、TLC、RV、FRC均降低，FEV1/FVC升高 弥散功能降低：DLco降低 血气：PaO2降低伴气道阻塞表现的间质性肺病
10、：结节病 LCH朗格罕氏细胞组织细胞增多症 LAM淋巴管平滑肌瘤病DPLD的影像学胸片：肺容积降低（LAM、PLCH、3期结节病肺容积增加）磨玻璃样改变 细网状阴影 弥漫性结节影（1-5mm）蜂窝肺 纵膈肺门淋巴结增大DPLD的影像学HRCT 胸膜下弧线状影 小结节影 不规则线状影 囊状影 不规则线网状影 蜂窝肺 磨玻璃样改变 支气管扩张 实变影诊 断 思 路诊断思路 病史：包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药史、家族史及基础疾病情况。症状：进行性呼吸困难 干咳 咯血 胸痛 肺外表现：肌痛、疲乏、发热、关节疼痛或肿胀、光过敏、雷诺氏现象、眼干、口干等 体格检查：爆裂音（Velcro音，
11、似尼龙带拉开）：表浅、细小、高调的吸气相罗音。杵状指：在IPF时发生率尤为频，4080有杵状指。紫绀：2353 ILD病人有紫绀，表明疾病已进入晚期。肺动脉高压征象：晚期有明显的肺动脉高压，肺动脉听诊区，第二心音亢进。诊断思路实验室检查嗜酸细胞增多症：嗜酸细胞增多症：见于嗜酸性肺炎；见于嗜酸性肺炎；血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（sACE)sACE)增加：增加：结节病结节病特异性自身抗体特异性自身抗体(RF,ANA,ENA)(RF,ANA,ENA)：结缔组织疾病结缔组织疾病抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体:系统性血管炎系统性血管炎特发性肺纤维化可有免疫系统检查异常：特发性肺纤维化可
12、有免疫系统检查异常：血沉增快：血沉增快：80809494；球蛋白水平升高球蛋白水平升高 见于见于171744%44%；低度低度ANAANA阳性阳性诊断思路 肺功能检查ILD 肺功能特征：限制型通气障碍 气体交换(弥散)功能障碍肺功能正常或阻塞性通气功能障碍不能作为排除间质性肺疾病的依据，如结节病、朗格罕组织细胞增多症及淋巴管肌瘤病。疾病早期，肺功能可无异常；吸烟者，肺容积可保持正常，这是由于同时合并肺气肿所致。诊断思路 支气管肺泡灌洗液检查(BALF)1.细胞分类：各种间质性肺病中，支气管肺泡灌洗液细胞的计数有如下改变：IPF和胶原血管性疾病伴肺间质纤维化中性粒细胞增多。外源性过敏性肺泡炎、结
13、节病：淋巴细胞增多。嗜酸粒细胞性肺炎：嗜酸粒细胞增加。2.CD4/CD8比值：外源性过敏性肺泡炎：TLC，CD4/CD8 结节病：TLC，CD4/CD8 诊断思路支气管肺泡灌洗液检查(BALF)3.灌洗液颜色：铁锈色或血性：肺泡出血 米汤或牛奶状：肺泡蛋白沉着症诊断思路诊断思路支气管肺泡灌洗液检查(BALF)对IPF没有确诊作用 一些疾病如感染、肺出血、肺泡蛋白沉积症、朗罕细胞性组织细胞增多症及一些职业性肺病易诊断 BAL对结节病和外原性过敏性肺泡炎有提示诊断的作用 BALF中以淋巴细胞增多为主者对糖皮质激素反应较好，预后相应较好。嗜中性细胞和嗜酸细胞增多为主者，糖皮质激素效果不如细胞毒性药物
14、，这些病人预后较差。肺组织活检 经支气管肺活检（TBLB）外科开胸肺活检（OLB）经胸腔镜肺活检 小开胸肺活检 经皮肺穿刺诊断思路 TBLB的诊断价值 受取材部位和标本量的限制，仅对部分弥漫性肺疾病的诊断有价值。肉芽肿性疾病：结节病、BOOP、过敏性肺泡炎 肿瘤：肺泡癌、淋巴管炎样癌等 感染：结核、霉菌等 特殊：PAP、LAM、肺泡出血等 对IIP病例，因病变可能呈灶性分布，标本过小则根本不能反映病理学改变全貌，TBLB所取少量组织无论反映是炎症还是纤维化，均只能作为非特异性病变，不能据此诊断或排除IPF诊断思路 开胸肺活检的诊断价值 诊断IIP的最可靠标准 可使9095%病例确诊 肺活检标本
15、不仅要有足够的量，还应具有足够代表性，故对活检部位也有要求 取2块肺组织，一块紧邻明显病变部位，另一块则远离病变部位 没有明显病变或以终末期病变为主的标本均属非特异性，没有诊断价值诊断思路普通CT vs HRCT显示为间质性网结影，分布于中轴支气管血管束、小叶核心和周围间质，肺血管影模糊或不规则。结节病结节病PAP2022-10-1136Guanshan血管炎合并肺间质纤维化WGPCPCMVLAMIPFUIPDIPDIPNSIP细胞型细胞型混合型混合型纤维化型纤维化型COPCOPAIP 关于弥漫性间质性肺疾病的诊断，需依靠病史、体格检查、胸部 X 线检查（特别是HRCT）、支气管镜和肺功能检查
16、来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点：明确是否是弥漫性间质性肺病(ILDDPLD)？明确属于哪一类ILDDPLD?对特发性间质性肺炎(IIP)进行鉴别诊断？诊断思路病史、体格检查、胸部 X 线检查和肺功能测定不是 IIP如：可能与胶原血管疾病、环境、应用药物有关可能是IIPHRCT 能明确诊断 IPF，并且有典型的临床表现临床上无典型的 I P F 表 现 或HRCT不典型具有诊断另一种DPLD 的特征，如 PLCH怀疑其他TBLB或或BALF？如果无诊如果无诊断意义断意义TBLB,BALF或或其它相关检查其它相关检查外科肺活检外科肺活检不能明确诊断的不能明确诊断的IIPHRCTUIP NSI
17、P OP DAD DIP RB LIP IPF诊断与治疗 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）：IPF是一种原因不明的，局限于肺部的，慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型。其病因不明，主要发生于老年人，组织病理学和/或影像学表现具有UIP特征(usual interstitial pneumonia,UIP)。IPF高危因素 吸烟：每年超过20包危险性明显增加 环境暴露：包括金属粉尘，木屑、务农、养鸟、护发剂、石粉接触、牲畜接触、植物和矿物粉尘接触等 微生物因素：包括病毒感染，其中以EB病毒和肝炎病毒研究报道较多。其他还有巨细胞病毒，人类疱
18、疹病毒等 胃-食道返流：多数IPF患者缺乏胃-食道返流症状，因此容易被忽视54IPF临床表现关于诊断 UIP以往指IPF病理组织学的特征性变化 新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段 使新的诊断标准大大简化 许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90-100%新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检 废除了2000年ATS/ERS共识中提出的主要和次要诊断标准关于诊断 与2000年IPF共识提出的临床诊断标准不同的是，2011指南中IPF的诊断不再需要经支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗细胞分析。由于IPF患者肺功能检测也可能是正常，2011指南诊断标准并
19、没有列入肺功能，但建议在IPF诊断中进行结缔组织病的血清学检测。诊断条件 年轻患者，尤其女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病 即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。诊断标准 排除其他已知病因的ILD(如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害);未行外科肺活检的患者，HRCT呈现UIP型表现；接受外科肺活检的患者，HRCT和肺活检组织病理类型符合特定的组合。60IPF的诊断路径示意图61注意事项 年轻的患者，尤其
20、是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病。即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。62 注意事项 IPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查，少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。由于IPF 患者肺功能检测也可能是正常,2011 指南诊断标准并没有列入肺功能；值得注意的是,HRCT 和病理组织学的UIP 型对IPF 诊断的特异性并不是100%。对可疑IPF 患者的外科肺活
21、检应多叶、段的取材,提高组织病理诊断的准确性。63注意事项 2011 指南强调由富有ILD 诊断经验的肺病学专家、放射学专家、病理学专家之间多学科讨论（ltidisciplinarydiscussions,MDD)在IPF 诊断中的重要性,特别是在HRCT和病理组织学型不一致的病例,MDD 将进一步增加正确诊断IPF 的可能性。64治 疗 对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。新指南对IPF 的治疗做出强弱推荐或不推荐建议(下表)。对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者,建议最好从弱不推荐使用药物中选择。针对每一具体IPF患者应积极地选择合适的支持及姑息治疗,通过氧疗、肺康复治疗
22、等改善患者生活质量。需要关注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障碍、肺动脉高压、冠心病等常见并发症的评价和处理。药物治疗 目前尚无治疗IPF的有效药物，但一些临床药物试验的结果提示某些药物可能对IPF患者有益；对大部分治疗方案的推荐意见都是强反对，即缺乏足够证据支持应该常规使用这些药物治疗；弱反对的药物可能适用于一些特定的患者，对于充分知情并强烈要求药物治疗的患者，推荐选用这些弱反对的药物。662011指南 IPF循证治疗推荐间质性肺病的中医治疗 特发性肺纤维化相当于中医“肺痿、喘证”范畴。临床表现：气息短促，动则气喘加重，干咳少痰或咳吐浊唾涎沫。有多种慢性肺系疾病史，久病体虚。“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”。中医治疗 四诊合参、整体观、辨证施治为中医特点。临床辨证以八纲辨证为主：阴阳、表里、虚实、寒热。气、血辨证在临床应用中亦属重要。气虚血瘀证在肺痿中多见。中医治疗 喘息要查有无表证并查虚实。标本兼治 久咳不止无发热者，须用大剂四君子汤，即所谓“虚则补其母”法。临床要兼顾肺脾气虚、肺脾肾俱虚，肺肾阴虚等 四诊合参，制定个体化方案 临证时可见虫类药物，以搜风、活血、通络。结结 语语
