1、神经可塑性医学知识神经可塑性医学知识lBach Y(1930)提出脑的可塑性理论，提出脑的可塑性理论，脑通过学习和训练，以完成它因病损而脑通过学习和训练，以完成它因病损而丧失的功能，但脑必须具有重新获得的丧失的功能，但脑必须具有重新获得的形态学基础。形态学基础。lKennard MA.Luria AR(1938)脑功能脑功能重组论，由此担任成人在脑损伤后在结重组论，由此担任成人在脑损伤后在结构上或功能上已失去的功能。构上或功能上已失去的功能。神经可塑性医学知识2l单个神经细胞是不能起作用的，它必须有连接;特别是在损伤后。新的，也是改变了的神经连接在临床实践中的作用，即神经可塑性。l许多这样的改
2、变是恰当的，使我们足以应付环境中异常变化，而某些不适合的就发生了临床上的问题。l神经可塑性上世纪“脑的10年”令人兴奋的是与康复再训练相结合，“使用依赖性”神经再组织在脑损伤后已成恢复、康复的重要理论。神经可塑性医学知识3l神经的连接性神经的连接性l可塑性中的细胞改变可塑性中的细胞改变l成人成人PNS损伤后的可塑性损伤后的可塑性l成人成人CNS损伤后的可塑性损伤后的可塑性 病变同侧的皮质变化病变同侧的皮质变化 病变对侧的皮质变化病变对侧的皮质变化神经可塑性医学知识4l神经细胞必须相互接触，包括长出新的神经突起，由此形成轴束和树突。轴突的远端扩大称为生长圆锥体，受一些引导信号的吸引，生长圆锥体到
3、达目标，然后分化成为成熟的突触。l目标细胞再从不适当的连接中去识别适当的连接，保留适当的，排斥不适当的。l一旦解剖上连接完成，细胞就选择性地成为生理性的,解剖上连接有效的部分。生理上处于不活动的则称为“静止性突触”，它解剖上连接，但突触前抑制着,是潜在性的。脑中有1014个连按。神经可塑性医学知识5神经可塑性医学知识6l一旦NS完成了所需要的连接性，更多的连接就造成异常的不适应，扰乱了精密通路的作用，癫痫发作，肌张力增高等。l成熟的NS有防止不恰当新连接形成功能，这种抑制性机制同样也可防止损伤后的恢复，要寻找克服这些抑制的办法，使NS能够自己修复。l一般说，成年的抑制机制主要适用于白质，以致当
4、今在长束损伤后的再生长如不干预是很困难的，灰质与这种抑制不相关，具有更多可塑性可能是终生的，甚至在老年时。神经可塑性医学知识7l生长圆锥体在神经发育或损伤后在连接上都是一个重要的结构。l细胞外的信号蛋白，神经营养因子导致圆锥体的生长，如NGF和BDNF。l携带神经营养的因子的基因细胞移植插入于损伤处，使损伤的神经得到修复，业已在几条路径中成功地引出轴束的形成。l然而，问题是再生的轴束趋于进入移植而不是通过它。l避免的方法是对神经营养因子携带DNA的基因上附着一种分子开关，当遇上抗菌素如四环素时能够开和关，当轴束接近移植时，基因能关闭，允许轴束生长通过，与损伤那边的细胞连接。神经可塑性医学知识8
5、l成熟的NS试图认定生长的轴束到达径路，以防止异常连接进入，这仅见于哺乳类的CNS中，由少突胶质细胞所形成的髓鞘完成。l成年CNS髓鞘中含有不同的抑制因子（与在儿童和非哺乳类在周围N中见到的髓鞘不同），髓鞘相关糖蛋白（myelineassociated glycoprotein），Nogo A到C、IN35与IN250，当生长圆锥体与这些抑制因子接触时即崩解，不再向所需要的方向生长。神经可塑性医学知识9神经可塑性医学知识10l实验上应用对抑制蛋白的抗体，使生长圆锥体在运动径路上越过损伤处是可能的。l成功再生长与运动技巧的获得和恢复有关。l瘢疤组织中发现的大分子硫酸软骨素蛋白多醣（chondro
6、tin suphate proteoglycans）也可抑制生长圆锥体，在损伤时设法减少神经瘢疤数量是有价值的。神经可塑性医学知识11l还有许多在细胞外基质或在邻近细胞膜中的其他信号分子控制着圆锥体生长，长度改变，分枝型式，崩解，继续生长。l信号分子与受体结合，并作用在生长锥体中的酶Rho GTPases上后，它是控制肌动蛋白的聚合与去聚合作用的，由此决定棘和生长圆锥体的形状。l一旦生长圆锥体到达适合的靶点，即停止生长而分化成突触小结，许多在开始生长时的细胞机制就变成用于调节成熟突触的生长和形状。神经可塑性医学知识12l为功能再组织 在人类用麻醉剂暂时封闭PNS或使缺血，可有下列改变：l在封闭
7、的近端，在肌肉中由TMS所诱发的动作电位增加；l皮质区由此能够诱发出电位在扩伸着；l需要诱发反应的刺激强度减少。神经可塑性医学知识13l在人当上肢截肢后，与上肢邻近脸部皮质代表区扩伸到原该上肢区；在如面神经麻痹后，手的皮质代表区扩伸了，手区可以代替脸区，反之，亦然。l早期眼瞎的人，在学习Braille盲文时，用于在书页活动的食指的第一指间肌运动区扩大，使手在书页上抬起的小拇外展肌代表区缩小。感觉上，在听皮质区有较大的听诱发电位，对Braille手指使用代表区扩伸，还有较好的声音定位。神经可塑性医学知识14神经可塑性医学知识15l上述变化不是由失去视觉输入的附带现象；不是由任何功能性适应引起，也
8、不可能是视皮质的改变，因为在诵读Braille时，枕叶缺少任何视输入以对躯体感觉输入的反应。l在枕叶TMS可中断诵读Braille的能力。l提示诵读Braille像有视力的读者一样用着同一的皮质。l这是唯一的对这个皮质在枕叶输入形式改变作用时取得的。神经可塑性医学知识16神经可塑性医学知识17神经可塑性医学知识18l周围神经损伤，使损伤部位无障碍的神经元改变了行为，丧失了它们通常的作用，接受了邻近地区未失去的功能。l在CNS损伤时，未丧失功能的神经元承担了不复存在神经元的作用，其周围靶物装置仍然存在。l例如：内囊后肢损伤，去上肢的下降通路中断，如果去脸部的下降通路仍然良好，脸部的代表皮质被活化
9、了，手的活动恢复中，这提示脸部的下降通路是被包括在手的活动恢复中，但其他的不是如此。神经可塑性医学知识19lfMRI研究证实，正常人，右利手，由右手完成的运动任务是伴有对侧相应部位的脑活化，同侧脑活化则比较少，反之，左侧活动有一个较大的同侧活化。l在卒中瘫痪侧恢复后，原瘫痪侧的活动是伴有两侧运动皮质的较大程度活化，瘫痪手的同侧脑整个网络是被招募了！脑的第二活动区也被招募，沿着皮质梗死区周边也被招募。lfMRI两侧活化区的招募，即活化区的增多与同侧活化区的增多，说明脑功能在恢复过程的重组，脑皮质的可塑表现。神经可塑性医学知识20l在使用依赖性下，在损伤后立即对受障肢体进行强有力的运动疗法（对未受
10、障肢体约束）后，病损区扩大，它对幸存的神经组织和随后的功能恢复都是有害的。加重是因增加梗死周围的兴奋性所致的脑中毒引起的。l在第二周使用强制性过多运动疗法与开始时循序渐进的小量运动疗法，则未见有受损皮质病变灶的扩大。神经可塑性医学知识21lNudo和和Millikan(1996)松鼠猴人工偏瘫松鼠猴人工偏瘫,完好完好手给予约束，障碍手每日接受技巧康复训练后手给予约束，障碍手每日接受技巧康复训练后皮质病损手区的剩余区得以恢复。因而认为技皮质病损手区的剩余区得以恢复。因而认为技巧性康复在缺血性损伤后防止巧性康复在缺血性损伤后防止diaschisis是需是需要的。要的。l在梗死的周围，周边地带原与梗
11、死区有联系地在梗死的周围，周边地带原与梗死区有联系地带有神经元活动的抑制带有神经元活动的抑制;和血流与葡萄糖代谢和血流与葡萄糖代谢的抑制这种皮质扩张的抑制称的抑制这种皮质扩张的抑制称diaschisis。l其他远处的改变还有长时持和续的神经元高度其他远处的改变还有长时持和续的神经元高度兴奋性和兴奋性和GABA受体活动的下调。受体活动的下调。神经可塑性医学知识22l早期动物实验认为丧失功能的恢复局限于单一的丘脑皮质投射区所支配的区所，或且约2000um，晚近认为参与的区域可远离至14000um处都能接受受损细胞的功能。l在远离运动皮质区的岛叶，顶叶下皮质和补充运动区皮质在纹状体内囊梗死后，可由手
12、指活动而被活化。神经可塑性医学知识23l在皮质病损后，对侧半球皮质失去了从病损半球经联合来的传入与自身联合纤维的活动目标，而不能真正完好。因而，对侧半球的改变可以反映它本身的损伤和对对侧损伤的反应，对梗死半球的反应。l实 验 大 鼠 M C A o 数 周 后，对 侧 同 类 皮 质（homotopic）第五层有树突分枝化，树突棘密度增加，出现突触，电镜在无损感觉运动皮质区可见多样轴束树突突触（突触性小结）的明显增加，结构重塑显示了突触传递增加，功能重组。它依赖于钙离子和NMDA受体。神经可塑性医学知识24l半球损伤时对侧改变常有镜像活动；如在活动瘫痪侧时，在非瘫痪侧可见活动，这预告着对侧半球
13、的可塑性，恢复差。良好的恢复不伴有镜像活动，且在损伤半球扩展成大的代表区。l已恢复的卒中病人，但当以往无损伤半球为第二次卒中破坏时就丧失恢复。l脑损伤在没有镜像活动时可有一个良好恢复。神经可塑性医学知识25lNudo（2001）松鼠猴抓取食物试验并以ICMS绘制运动皮质图，证明由手指钳取食物与用手和腕摄取食物，前者的皮质手指区图较后者为大。证明皮质图可由运动活动的不同输入而得到不同的塑造。l弦乐器演奏者，左手指的皮质图大于右手者。神经可塑性医学知识27lMerzenich（1993）发现切去一个或多个手指时，所剩手指的代表区就扩大，如将两个手指缝在一起，皮质代表区则成为一个。人出生后以蹼相连手
14、指，其代表区是合在一起的，以手术分开则代表区就分开。lBraille盲字诵读者，以手指触摸诵读，其皮质代表区增大，皮质区可由操纵的感觉输入而改变。神经可塑性医学知识28神经可塑性医学知识29l皮质活动的减少或增加是人类皮质功能再组和神经元活动的重要因素，运动上的或感觉上的均可得到同样的功能再组，是所谓“使用依赖性”作用。lNudo等（2002）在对松鼠猴用抓取作业试验中，一组由最小的洞穴中取出小球，一组从大的洞穴中取物，前者手指、前臂活动增多，且不断协调、调整，速度也不断加快，后者操作极为简单，虽然手指屈曲总数在两者中配对，但在皮质图上未见变化。l这个实验支持运动皮质功能可塑是一种“技巧依赖性
15、”而不单是“使用依赖性”。神经可塑性医学知识30l最近研究在大鼠积极训练并不引起运动皮质改变和重组，不是以往学习的重复，而是新的运动技巧的获得才是驱使运动皮质可塑性的最重要者。l现已确认树突的分枝复杂性是由脑完成的任务和性质决定的。在脑中躯体和手指来的感觉相比，手的代表区因信息较多结构要负责得多。但与顶叶缘上回相比，后者代表区的结构又要比手指区复杂，后者承担较多的认知功能。神经可塑性医学知识31神经可塑性医学知识32l研究证实作为运动功能的经验，在运动皮质可引起形态上的改变。l在一个水平高、技巧性强和灵活的职业性打字员，脑中的手指与躯体代表区的神经元有很大区别。l在一个售货员的手指与躯体皮质代
16、表区，其神经结构上无多大差别，因为职业上不需手的大量特殊活动，对手指皮质代表区神经元无特殊要求。神经可塑性医学知识33lKleim（2002）对大鼠先做技巧性训练达到能改变皮质运动区时，从脑的腕、手指皮质活动区取一块脑组织行电镜观察，发现在训练有素的大鼠涉及到腕、手指的皮质运动区，其每个神经元突触数较未训练者为多。l我国黄如训教授研究生张艳博士论文（1998）中指出，在大鼠脑梗塞后期主要为突触增多，脑内神经元功能增强，全脑各部分联系增加，有利于代偿功能形成。电刺激有利于突触形成，突触素（synaptophysin）在功能恢复中起重要作用。l经验依赖性可塑在动物中是普遍存在的。神经可塑性医学知识
17、34l大鼠在实验性脑梗死后关闭在一个可以做各种活动，且与群鼠同居环境中运动功能恢复上远比单居的实验笼中为快为好。优良环境可能产生NTF。lNudo等对实验猴脑梗死5天后使居住于一个优良环境中，不进行特殊训练，与对照组相比显著地改进了运动功能。但如在病损后24h进行较多训练，损伤区增大，半暗带扩大，认为是一种兴奋中毒作用。l老年实验大鼠脑中突触密度的减少能由饲养在优良环境中预防。神经可塑性医学知识35神经可塑性医学知识36lD苯丙胺 实验与临床均已证实在与运动疗法或言语治疗结合时可分别促进运动功能和言语功能的恢复。lD苯丙胺 能使大鼠横核（accumbens核）和前额皮质与对照组相比有更多的神经
18、元树突分枝与棘密度的增加。（见图）神经可塑性医学知识37D苯丙胺的作用 图示经苯丙胺和生理盐水处理过的鼠横核的神经元，鼠对苯丙胺经验敏感呈现有突触增生和棘密度增加。精神运动性刺激剂因而能刺激脑中突触改变。神经可塑性医学知识38l氟西汀（fluoxetine）可以促进运动功能 恢复，使海马结构中的神经元增生。l精神运动活化剂，一般情况能诱发脑中突触生成，刺激突触改变而完成功能恢复。lScheidtmann等（2003）对47名卒中病人，有发病6个月后的给予L-dopa300mg与周围脱羧酶抑制剂nacom，双盲，安慰剂对照，发现停药3周后运动功能仍有进步，无不良反应，作用是增加了NE水平。神经可
19、塑性医学知识39l研究表明脑损伤后积极再训练可以使脑研究表明脑损伤后积极再训练可以使脑组织功能重组织进一步恢复，即可塑性。组织功能重组织进一步恢复，即可塑性。躯体和肢体脑皮质代表区决定于该部位躯体和肢体脑皮质代表区决定于该部位的活动，使用程度。的活动，使用程度。l活动、使用、技巧性使用，结构上可使活动、使用、技巧性使用，结构上可使损伤和未损伤半球树突、轴束发芽，新损伤和未损伤半球树突、轴束发芽，新突触形成；功能上在缺血半球呈现代谢突触形成；功能上在缺血半球呈现代谢与脑血流的改变，生理上就建立新的反与脑血流的改变，生理上就建立新的反应模式。即功能上的再组织，促进恢复，应模式。即功能上的再组织，促
20、进恢复，这在生物学上的意义是重大的。这在生物学上的意义是重大的。神经可塑性医学知识40l近10多年来出现的减重平板车步行运动，强制性运动疗法都是应用这个原理来解释其作用的，它在脑中引起的变化，且都得到了现代仪器设备的证实。l例如在CI运动疗法，Taub就曾说过，要使残障肢体在积极始终如一的“限制要求”规则下运动，要大量实践（练习），即积极反复技巧训练，使技巧变为生活内容，造型（塑造shaping）是重要的。这是符合“使用依赖性”和“技巧依赖性”的，只有这样才能使已失去的功能有所恢复，而且持久存在。l神经系统疾病，因神经细胞不能再生，不可治的“宿命论”，我想因神经可塑性，功能再组织理论的提出，使我们有了有力的武器，今后在神经疾病的治疗上会起到积极的有效的作用，有所改观的。神经可塑性医学知识41
